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Depuis une dizaine d'années, certaines similitudes associent la
maladie d'Alzheimer et des surcharges glucidiques au travers de la glycation
des protéines, et particulièrement de la substance beta
amyloïde [1-4]. L'objectif de cette revue de la littérature
récente est de faire le point sur la réalité de la
contribution des glucides dans la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer.
Nous discuterons plus particulièrement les faits qui permettent
d'avoir une opinion sur le rôle de la fixation non enzymatique des
glucides sur les protéines dans la constitution des marqueurs histochimiques
de la maladie. Nous envisagerons successivement : les caractéristiques
biochimiques de la maladie d'Alzheimer, l'incidence du diabète,
la présence de marqueurs de la glycation et les mécanismes
possibles.
Les caractéristiques de la maladie
d'Alzheimer
Cette affection qui se manifeste par un déclin progressif des
fonctions mentales, de la mémoire et des aptitudes intellectuelles
acquises avant d'aboutir à différentes formes de démence
présente sur le plan anatomopathologique des lésions cérébrales
caractéristiques. L'examen microscopique montre à l'intérieur
du cytoplasme neuronal des enchevêtrements neurofibrillaires qui
consistent en des filaments hélicoïdaux anormaux. L'élément
le plus caractéristique est représenté par des plaques
extracellulaires, dites plaques séniles, qui contiennent des agrégats
de protéines filamenteuses beta amyloïdes.
Les polypeptides qui constituent la substance amyloïde résistent
à la protéolyse qui normalement devrait empêcher leur
accumulation et leur polymérisation [5]. Des travaux récents
[6] ont montré le rôle de cette substance amyloïde dans
la formation de canaux par lesquels se produirait une entrée excessive
de calcium dans les neurones. Un même mécanisme est évoqué
pour expliquer l'action des feuillets beta de la structure du prion. C'est
à cet influx excessif de calcium que serait due la mort neuronale,
aussi bien dans la maladie d'Alzheimer que dans les maladies à
prion. On peut noter au passage que le cholestérol qui diminue
la fluidité membranaire inhibe cette augmentation d'entrée
du calcium. C'est sur cette substance amyloïde et son origine que
reposent une grande partie des spéculations physiopathologiques.
L'hypothèse d'une
contribution des glucides
Cette hypothèse est fondée sur des études épidémiologiques
comparées entre maladie d'Alzheimer et diabète, et sur la
présence dans la substance amyloïde de composés dérivés
de la fixation non enzymatique de glucides.
Maladie d'Alzheimer et diabète
Plusieurs études convergent pour démontrer que le diabète
accroît le risque de développer une maladie d'Alzheimer.
La principale étude dite « Rotterdam » [7] a porté
sur plus de 6 000 personnes âgées de 55 à 99 ans,
parmi lesquelles furent diagnostiqués 724 cas de diabète
et 265 cas de démence. La corrélation s'est avérée
très positive, tout particulièrement entre démence
et diabète traité à l'insuline, ce qui peut signifier
un diabète sévère car, en 1996, le traitement insulinique
des diabétiques n'était pas encore systématique.
La corrélation la plus forte fut observée dans les cas de
démence d'origine vasculaire, mais indépendamment de manifestations
ou de risques d'athérosclérose (tabagisme, obésité,
hypertension). Ces mêmes sujets furent suivis pendant deux ans [8]
et l'étude prospective a montré que le diabète doublait
le risque de démence. Là encore, le traitement par l'insuline
est associé à un risque multiplié par 4,3, avec cependant
les mêmes réserves que nous avons formulées plus haut.
Le glucose améliore la mémoire, aussi bien dans des observations
chez l'homme que dans des expérimentations animales, et sa dérégulation
est considérée comme responsable de la mort neuronale dans
la maladie d'Alzheimer [9]. Dans les modèles animaux et dans le
diabète humain de type II, les effets pathogènes peuvent
être à la fois dus à une mauvaise utilisation du glucose
et à la potentialisation de la mort neuronale par les dépôts
de protéine amyloïde.
Cette relation entre glucose et démence sénile trouve
ses premières critiques dans l'observation d'épreuves d'hyperglycémies
provoquées abaissées chez des malades présentant
une maladie d'Alzheimer [10]. La glycémie à jeun ayant été
également observée basse dans un échantillon de malades
[11], une surconsommation du glucose a été évoquée
dans la maladie d'Alzheimer. La controverse s'aggrave par une étude
portant sur la présence ou l'absence d'une maladie d'Alzheimer
chez des patients présentant ou non un diabète primaire
[12]. En effet, s'il y a bien une corrélation entre diabète
et démence vasculaire, avec dans ce groupe le nombre le plus élevé
de diabétiques, le groupe des malades de type Alzheimer contient
le nombre le plus bas de diabétiques. Cette critique est complétée
par une étude histologique post-mortem qui a montré
que les plaques séniles et les enchevêtrements neurofibrillaires
qui marquent la sévérité de la dégénérescence
neuronale étaient aussi importants chez des diabétiques
que chez des non-diabétiques [13].
Si le glucose n'est pas seul en cause, le facteur nutritionnel demeure
important. C'est ainsi qu'une méta-analyse de trois bases de données
a permis de conclure à une forte association entre troubles cognitifs,
en particulier de type Alzheimer, et diabète de type 2 (non insulinodépendant),
mais en incluant aussi d'autres facteurs de risque comme les dyslipidémies
et le phénotype de l'apolipoprotéine E [3]. Pour compléter
cette approche nutritionnelle, on peut noter l'augmentation du risque
de maladie d'Alzheimer en fonction des conditions de vie avant l'âge
de 18 ans [14]. En effet, des conditions de précarité en
relation avec l'importance de la fratrie et du mode de résidence
augmentent le risque de maladie d'Alzheimer.
La présence des
produits terminaux de glycation
C'est dans la présence de produits de glycation dans les composants
des plaques séniles que la liaison entre maladie d'Alzheimer et
surcharge glucidique trouve le mieux sa justification, si ce n'est son
explication. En effet, les surcharges glucidiques entraînent une
condensation non enzymatique de la molécule glucidique avec les
groupements aminés libres (glycation) pour conduire par l'intermédiaire
d'une base de Schiff instable à de la fructosamine. Cette dernière
peut s'oxyder et se condenser à son tour avec le groupement guanidine
de l'arginine pour aboutir à des produits terminaux (ou avancés)
de glycation. Il s'agit notamment de la N-epsilon-carboxyméthyl-lysine
et de la pentosidine [15]. Ces produits de liaisons intermoléculaires
qui affectent la structure des protéines en altèrent les
fonctions. Les marqueurs de la glycation se manifestent précocement
chez les diabétiques, mais ils apparaissent aussi au cours du vieillissement
des sujets non diabétiques normoglycémiques [16]. Le diabète
n'est donc pas la seule cause de la glycation des protéines, des
surcharges glucidiques sporadiques peuvent suffire.
Des anticorps spécifiques de produits terminaux de glycation
(pentosidine et pyrraline) ont permis de mettre en évidence ces
produits dans les plaques séniles [17]. Cette glycation démontre
la contribution d'une anomalie du métabolisme glucidique. À
partir de ces composés, une physiopathologie pouvait être
élaborée par leur rôle dans la formation de liaisons
intermoléculaires entraînant la polymérisation de
la protéine beta amyloïde avec la formation de dépôts
protéiques insolubles et résistant aux protéases.
Les produits de glycation sont également oxydables (glycoxydation)
et capables de produire un stress oxydatif neurotoxique [2]. Ces produits
ont aussi été retrouvés dans les enchevêtrements
neurofibrillaires et dans les corps de Hirano localisés dans le
cytosquelette et le cytoplasme de l'hippocampe, montrant ainsi leur intervention
dans des altérations intracellulaires qui correspondent à
un stade précoce de la dégénérescence neuronale
[18]. À ces résultats s'opposent des observations négatives
où par comparaison de tissus cérébraux issus de malades
(atteints de la maladie d'Alzheimer et de mongolisme) et de témoins,
il n'a pas été observé de différences dans
la teneur en pentosidine et en carboxyméthyl-lysine [19]. Cependant,
ces résultats obtenus par des analyses biochimiques (HPLC) donnent
une évaluation globale pour une masse de tissu sans commune mesure
avec une observation immunohistochimique qualitative. Il semble, en effet,
que la localisation a une importance, le marquage immunohistochimique
pouvant être positif au niveau de plaques primitives et négatif
au niveau de plaques séniles classiques [20], ou encore limité
à des dépôts dans les astrocytes et des cellules microgliales
[21].
Sur le plan des mécanismes, la question se pose de savoir si
cette glycation est une cause ou un effet, c'est-à-dire s'il s'agit
d'un excès de glucides local ou général ou si un
ralentissement métabolique des protéines neuronales dû
à des mécanismes complexes de vieillissement font de ces
protéines une cible idéale pour la fixation de glucose.
En effet, la glycation n'est manifeste que sur des protéines à
renouvellement lent. Cependant, cette glycation ne peut qu'aggraver le
processus neurodégénératif, non seulement en stabilisant
les agrégats protéiques et neurofibrillaires, mais aussi
en induisant un stress oxydatif [22]. L'épitope malondialdéhyde
ainsi que l'antigène de l'hème oxygénase ont pu être
observés. Pour compléter l'impact des produits terminaux
de glycation, on trouve à la surface des cellules gliales des récepteurs
spécifiques de ces produits (RAGE pour receptor for advanced
glycation end products) [23]. Ces récepteurs se comportent
aussi comme des accepteurs de protéines fibrillaires riches en
feuillets beta (forme fibreuse mutante de la transthyrétine, protéine
beta amyloïde, prion). C'est ainsi que se fixe la forme mutante de
la transthyrétine [24] qui à son tour active le facteur
NF-kappaB aggravant la neurodégénérescence par une
réaction inflammatoire (figure
1).
Les protéines glyquées participent au stress oxydatif,
une protéine glyquée générant 50 fois plus
de radicaux libres qu'une protéine non glyquée [4]. La glycation
concerne non seulement les protéines autochtones des neurones,
mais aussi les apolipoprotéines E à localisation microgliale
[25] ; elle peut participer à des mécanismes de peroxydation
lipidique avec les conséquences cytotoxiques qui en découlent.
En effet, des pigments fluorescents de lipofuscine ont été
retrouvés accumulés dans le cerveau de malades présentant
une maladie d'Alzheimer [26]. Ces pigments proviennent d'une peroxydation
lipidique, mais ils contiennent aussi de la pentosidine et de la carboxyméthyl-lysine,
associant ainsi lipoperoxydation et glycation. Cause ou effet, le rôle
des glucides ne peut être récusé dans la physiopathologie
de la maladie d'Alzheimer. Ils participent à un phénomène
toxique où les radicaux libres ont une place importante [27]. Même
en fonction d'une double entrée par glycation et lipoperoxydation,
cette dernière assurant un phénomène autoentretenu,
les deux composants de la dégénérescence nerveuse
s'avèrent mettre en œuvre la production non régulée
de radicaux libres et une polymérisation anormale des protéines
(figure 2).
Nouvelles orientations
Les précédents résultats font une part indiscutable
à la glycation dans les lésions qui marquent la maladie
d'Alzheimer. Cependant, de nouvelles investigations doivent permettre
de trancher entre une cause ou un effet, ce dernier pouvant avoir d'autres
origines comme une origine vasculaire dans la mesure où, sur le
plan étiologique, il est difficile d'éliminer la contribution
vasculaire, comme par exemple dans le diabète. C'est par la confrontation
de tests diagnostiques contradictoires que des études prospectives
pourront apporter une réponse. L'enjeu n'est pas seulement diagnostique
mais aussi thérapeutique par la recherche de molécules capables
de s'opposer à la glycation des protéines. À la lumière
de résultats partiels, de nouvelles pistes peuvent être envisagées.
Les pistes diagnostiques
Des témoins de la glycation peuvent être recherchés
dans les protéines plasmatiques. Des méthodes plus spécifiques
que le dosage de la fructosamine peuvent être utilisées comme
cela a été tenté avec un produit d'hydrolyse de la
fructosamine, la furosine qu'il est possible de doser par HPLC [28]. Cette
molécule a été trouvée à une concentration
plasmatique deux fois plus élevée dans la maladie d'Alzheimer
que chez des témoins du même âge. Bien entendu, il
convient d'exclure les diabétiques d'une telle étude car
les marqueurs de la glycation seront toujours élevés.
Inversement, des marqueurs d'un risque d'une maladie vasculaire ou cérébrovasculaire
comme l'homocystéinémie peuvent être intéressants.
Dans une étude récente [29], il a été montré
qu'une concentration en homocystéine supérieure à
14 mumol/l était associée à un risque de maladie
d'Alzheimer multiplié par 4,6 par rapport à des sujets qui
ont un taux d'homocystéine inférieur à 11 mumol/l.
Les pistes thérapeutiques
Il s'agit principalement de moyens préventifs qui peuvent être
intéressant de mettre en œuvre compte tenu du vieillissement
de l'humanité, 370 millions de plus 80 ans en 2050, et une estimation
à 50 % de maladie d'Alzheimer chez les plus de 85 ans [29]. Il
est fait état de moyens vis-à-vis de la toxicité
du stress oxydatif : antioxydants, chélateurs de métaux,
anti-inflammatoires [2]. Plus spécifiquement, vis-à-vis
de la glycation des protéines, des tentatives ont été
faites avec des produits de la famille de l'aminoguanidine ou des thienyl-piperazinones
(tenilsetam) [30]. Quant à l'homocystéine, des suppléments
en vitamines B12, B6 et acide folique peuvent en améliorer le métabolisme.
Article reçu le 25 novembre 2000, accepté le 17 janvier 2001.
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