ARTICLE
ocl.2011.0419
Auteur(s) : Eric Bruckert eric.bruckert@psl.aphp.fr
Hôpital Pitié-Salpêtrière,
Service endocrinologie et prévention des maladies
cardiovasculaires,
Pavillon Husson Mourier,
15 avenue de la nouvelle Pitié,
Paris
Niveau de preuve et classe de recommandation
En tant que responsable d’un service impliqué dans la
préventions des maladies cardiovasculaires depuis des années, je
m’interroge sur le niveau de preuve qu’il faut exiger en nutrition
avant d’implémenter des conseils aux patients (encadré
1).
Encadré 1.
Conflits d’intérêts
Le Pr. Bruckert déclare :
- –. Être inventeur principal dans le cadre du brevet
apnée du sommeil et fibrate (Solvay)
- –. Être expert à l’HAS et AFSSAPS.
- –. Être investigateur principal de recherche menée par
Genfit (GFT), Danone, Fondation Cœur et Artères, Genzyme
- –. Avoir reçu un financement pour des projets de
recherche Université du Canada, MSD-SP, GENFIT, Novartis, Unilever,
GSK
- –. Avoir animé des réunions de formation médicale, et/ou
avoir eu une activité de consultant, et/ou d’intervenant pour les
laboratoires MSD-SP, Pfizer, Astra Zeneca, Novonordisk, Danone,
Lu-Kraft, Unilever, AMT, Genzyme
En cardiologie comme dans le domaine de la prévention des
maladies cardiovasculaires, la notion de niveau de preuve a pris
une grande importance. Ce qui signifie que plus un seul médicament
n’arrive sur le marché sur le marché sans être associé à un niveau
de preuve en termes de diminution des événements cliniques.
Une approche nouvelle qui représente un changement fondamental
par rapport à ce qui se faisait-il y a encore 15 ou 20 ans. On ne
se contente plus d’un impact favorable sur les taux de
HDL-cholestérol (une augmentation) ou de VDL-cholestérol (une
diminution). Même doublant le taux de bon cholestérol, un
médicament, aujourd’hui n’arrivera sur le marché qu’une fois la
preuve établie de la diminution des infarctus du myocarde ou de la
mortalité cardiovasculaire qui lui sont associées.
Un changement tout autant fondamental est également survenu en
ce qui concerne les recommandations de pratiques médicales. Aucune
recommandation aujourd’hui, n’est proposée sans être graduée selon
son niveau de classe, compris entre 1 correspondant à une
recommandation très forte qu’il faut absolument faire, et 3 pour
une recommandation à l’inverse qu’il ne faut pas faire (figure
1).
Le niveau de preuve est également rapporté à 3 niveaux : un
niveau A le plus élevé, un niveau B intermédiaire et un niveau C le
plus faible, lequel exigeant des recommandations à consensus
d’experts. Ce qui ne veut pas dire qu’on ne peut pas faire des
recommandations. Un niveau de preuve C peut très bien être associé
à une recommandation de classe 1.
Par exemple, nous pensons que même sans un niveau de preuve
élevé on ne peut pas ne pas faire un électrocardiogramme à un
patient qui se plaindrait d’une douleur dans la poitrine.
En médecine toutes les thérapeutiques ou actions diagnostiques
ne reposent pas obligatoirement sur un niveau de preuve élevé. Ceci
est particulièrement vrai dans le domaine de la pédiatrie ou les
études sont difficiles à conduire.
Ces situations mises à part et pour en venir au thème de cette
conférence, il est devenu effectivement fondamental d’essayer
d’améliorer le niveau de preuve en nutrition. La multiplication des
affirmations fantaisistes qui inondent les médias et souvent
véhiculées par des « nutritionnistes », décrédibilisent
l’ensemble de la profession, sont potentiellement dangereuses et
constituent au fond une manipulation de la population.
Les patients viennent vers nous en consultation, porteurs de
messages faux qui constituent une bonne partie du problème.
Sur un autre plan, il faut reconnaître qu’on ne peut pas
disposer en nutrition du même niveau de preuve que dans le domaine
du médicament. Des études d’intervention rigoureuses ne peuvent pas
être réalisées faute de placebo pour certains aliments ou de
la possibilité de remplacer un aliment-nutriment par un autre. Les
méthodologies deviennent ainsi très complexes et par ailleurs
l’alimentation est un tout car fréquemment c’est un comportement
dans son ensemble qui pose problème. Enfin et contrairement à la
prise de médicament, l’alimentation n’a pas pour unique vocation de
nous maintenir en bonne santé.
L’étude de cas-témoins Interheart montre bien la difficulté
d’établir le caractère bénéfique ou nocif d’un seul aliment.
Cette étude associant 52 pays et près de 30 000
participants avait pour but de comparer certains paramètres chez
des patients ayant fait un infarctus du myocarde avec ceux d’un
groupe témoin. En particulier elle permit de mettre en évidence une
agrégation des comportements alimentaires. Trois types furent ainsi
identifiés. Un comportement qualifié d’« oriental »
regroupant tofu, soja ; un comportement
« occidental » à base d’aliments frits, de snack, d’œufs,
de viande, et un comportement « prudent » consommant
beaucoup de fruits et légumes.
Si l’exposition au risque de MCV de ces groupes apparaît comme
bien différenciée, l’étude montre aussi qu’il l’impossibilité de
désigner un aliment en particulier comme responsable ou facteur de
risque de MCV (figure
2).
Nous consommons des associations d’aliments et c’est bien là la
difficulté du problème
Néanmoins les médias n’hésitent pas à véhiculer un grand nombre
d’affirmations posant problème du point de vue de leurs niveaux de
preuves.
Ainsi :
- –. le chocolat protège des MCV ;
- –. les pépins de framboises protègent des
cancers ;
- –. les acides gras du beurre sont bons pour la
santé ;
- –. les AGPI donnent le cancer ;
- –. le beurre évite d’avoir la peau sèche.
Des limites des études d’observation : l’exemple des
vitamines E et B
S’il est clair que l’affirmation d’un bénéfice santé, devrait
toujours être associé à niveau de preuve satisfaisant, quelques
exemples montreront la nécessité en particulier pour les
professionnels de santé de garder un œil extrêmement critique sur
les études d’observation.
Sont regroupées sous cette notion des études dont l’objectif est
« d’identifier les facteurs associés à des événements de santé
et ne reposant pas sur une démarche expérimentale »2. Les événements de santé peuvent être la
survenue d’une maladie, ou la protection vis-à-vis de cette même
maladie. Les facteurs d’exposition peuvent être un risque (le
tabac, tel ou tel comportement alimentaire) ou un bénéfice (par
exemple un traitement). Leur but est toujours d’étayer avec la
meilleure démarche possible les hypothèses testées à partir de ces
observations.
L’histoire de la vitamine E est de ce point de vue
particulièrement édifiante.
De nombreuses études montraient en effet que les gens qui
prenaient de la vitamine E, se révélaient nettement moins sujet à
des maladies cardiovasculaires.
Une explication physiopathologique solide permettait de rendre
compte de son rôle protecteur dans l’athérosclérose (figure
3). Enfin la vitamine E se révélait bénéfique sans
présenter d’effet secondaire. Tout était ainsi réuni pour que la
vitamine E soit remboursée par la sécurité sociale.
Voici par exemple une étude publiée en 1993 dans le New England
Journal of médecine (figure 3)
portant sur 39 910 Américains de 40 à 75 ans sans MCV.
Une évaluation de bonne qualité de la consommation de vitamine E
avait été effectuée ainsi qu’un ajustement sur l’âge et les
facteurs de risque CV pour ne pas attribuer à tort un lien entre la
consommation de vitamine et la réduction des MCV. Et
conclusion : les sujets consommant la vitamine E présentaient
en analyse multivariée, tenant compte de tous les autres
paramètres, un risque relatif de faire une MCV de 0,64 soit une
diminution très significative du risque de 36 %
Une autre étude toujours en 1993 publiée par le New England
Journal of Medicine et portant sur 87 245 infirmières de
34 à 59 ans sans maladie cardiovasculaire ni cancer (figure
4) présentait des résultats extraordinairement
similaires : les femmes du top quintile de consommation en
vitamine E présentaient un risque relatif de faire une MCV de 0.66
soit une réduction très significative de 34 % après ajustement
pour l’âge et le tabac.
Les études d’intervention sur des populations randomisées au
hasard3 avec effet placebo
versus vitamine E furent ainsi mises en œuvre dont les
résultats purent être étudiés en méta-analyse.
Cette méthode consiste à rassembler (méta) les données issues
d’études comparables et à les réanalyser au moyen d’outils
statistiques adéquats ce qui permet avec un nombre important de
patients et d’événements d’arriver à des conclusions plus solides
que ne le permettaient les études individuelles. »4.
Réalisées par la Cochrane, un institut présentant une solide
réputation d’indépendance ces analyses ont porté sur des effectifs
considérables (232 550 participants dont 164 439 en
prévention primaire (pas de maladie au départ)) randomisé dans des
essais vitamine E ou anti-oxydant vs placebo.
Globalement l’étude du risque relatif de faire une
MCV ainsi évalué, révèle que la vitamine E est strictement
d’aucun effet préventif sur le risque de MCV (figure 5),
et loin d’atténuer l’effet des facteurs mis en cause (tabac,
diabète, LDL-c et HTA) elle apparaît comme associée en
méta-analyse, à une augmentation significative de la mortalité.
Des explications a posteriori ont été avancées pour
justifier ces résultats, mettant en cause la dose, le caractère non
naturel de la vitamine E utilisée dans les études, la qualité de la
population, etc. Et les études se poursuivant on s’aperçoit
aujourd’hui que chez l’animal la vitamine E aurait plutôt un effet
pro-oxydant. Quoi qu’il en soit, une erreur fondamentale et
historique a bel et bien été commise.
Une erreur semblable a été faite dans un champ de la prévention
cardiovasculaire concernant l’homocystéine une substance
pro-inflammatoire dont le rôle dans l’athérosclérose a été
suspecté. Alors que des études d’observation ont conclu à
l’implication d’une élévation de l’homocystéine dans la genèse des
maladies cardiovasculaires, toutes les études d’intervention se
sont révélées négatives. Une étude française publiée en 2010, a
testé les vitamines du groupe B à doses nutritionnelles (et non
plus de fortes doses) versus un placebo confirme que quand
on prend la vitamine B on a une baisse de l’homocystéine dans le
sang mais aucun effet préventif sur le risque MCV sinon même une
légère augmentation de la mortalité totale (figure
6).
Ces résultats devraient être gardés en mémoire tant ils mettent
en évidence la possibilité d’une discordance spectaculaire entre ce
qu’on observe à travers les études d’observation, et les effets
réels mis en évidence par les études d’intervention.
Le rôle complexe du comportement
L’envie de se maintenir en bonne santé
Pourquoi une telle discordance ? Pourquoi les études
d’observation trouvent-elles des relations qui ne se confirment pas
en intervention, c’est-à-dire dans des études qui donnent le
véritable signe de l’efficacité ?
Le vrai problème tient à la complexité des comportements
humains.
Le fait de consommer des vitamines, des antioxydants, de boire 2
verres de vin (ou de prendre un traitement hormonal de la
ménopause) connote un comportement (l’envie de se maintenir en
bonne santé), un état psychologique (une humeur non dépressive) et
souvent un niveau socioculturel différents de ceux qui ne se
comportent pas ainsi. Or, il est très difficile voire impossible de
faire un ajustement correct sur ces différents facteurs d’autant
plus qu’ils peuvent être associés
Tel est le problème de fond que l’on ne sait pas traiter et qui
très certainement explique cette discordance importante entre
observations et interventions.
Lorsqu’on a envie de se maintenir en bonne santé on est
effectivement en meilleure santé
Ces différents comportements et le niveau socioculturel jouent
un rôle majeur dans le risque cardiovasculaire. Une situation dont
sont conscients bien des auteurs lorsque leurs observations sont
conduites rigoureusement. Ainsi dans l’étude de 1993 sur la
vitamine E les auteurs prudents signalent que l’association avec le
risque CV n’est pas synonyme d’effet
préventif : « Although these prospective data do
not prove a cause-and-effect relation, they suggest that among
middle-aged women the use of vitamin E supplements is associated
with a reduced risk of coronary heart disease. Randomized trials of
vitamin E in the primary and secondary prevention of coronary
disease are being conducted; public policy recommendations about
the widespread use of vitamin E should await the results of these
trials. »
« La télévision tue »
Un autre exemple de la complexité des comportements est illustré
par la relation entre télévision et santé. Une étude publiée dans
Circulation en 2010 a ainsi établi que le temps passé devant
la télévision était linéairement corrélé aux facteurs de risque
cardiométabolique.
Portant sur les habitudes de vie de 8 800 adultes et après
ajustement sur âge, sexe, tour de taille et niveau d’activité
physique, l’étude montre que chaque heure passée devant sa
télévision quotidiennement est associée à une augmentation
de :
- –. 11 % des décès toutes causes ;
- –. 9 % des décès par cancer ;
- –. 18 % des risques de maladie cardiovasculaire
associée au décès.
Pourquoi ?
Ce qui montre bien qu’on n’arrive pas à ajuster correctement sur
tout ce qui sous-tend nos comportements.
Alcool, santé, statut social et MCV
Peut-on mesurer l’action cardioprotectrice de l’alcool souvent
évoquée ?
La consommation d’alcool est de fait liée à un ensemble de
paramètres comportementaux dont il est très difficile de faire
abstraction.
C’est ce que vient de vérifier une étude de Boris Hansel et ses
collègues portant sur 149 773 personnes de la Communauté
urbaine de Paris-Ile-de-France et récemment publiée dans
l’European Journal of Clinical Nutrition.
Si a bien été vérifié le fait que les personnes buvant
modérément présentent un moindre risque de faire une MCV que les
abstinents totaux ou les gros buveurs, les résultats ont aussi
montré qu’une consommation modérée d’alcool est également un
puissant marqueur général d’un statut social optimal et donc d’un
meilleur état de santé et que tel pourrait bien être la raison
principale de cet effet protecteur d’une consommation modérée.
L’effet placebo
L’effet placebo est une autre manifestation de l’impact
des affects associés au comportement sur le résultat des études, et
que les études d’intervention justement se doivent de prendre en
compte.
D’où ce traitement inactif, le placebo, administré en
double aveugle, à l’insu du sujet comme à l’insu du médecin, dans
le cadre des études d’intervention lorsqu’elles sont
rigoureuses.
Il a été constaté en effet une association très stricte entre
l’observance, le fait de prendre scrupuleusement son
médicament-placebo et la mortalité : pour les maladies
cardio-vasculaires par exemple le taux de mortalité est abaissé de
44 % chez les personnes prenant scrupuleusement leur
placebo (du latin « je plais »).
Sur l’hypertension artérielle autre exemple, l’effet placebo se
traduit par une baisse statistique de 2 à 3 mm de mercure au
bout d’un mois et demi. La prise d’un placebo, impacte le
niveau de sécrétion de cortisol (une hormone stéroïde secrétée par
la glande surrénale à partir du cholestérol) et par ce biais a un
effet sur la tension artérielle.
Par ailleurs le placebo a tout une série d’impacts sur la santé
(figure
7).
Il a aussi été montré dans de grandes études portant sur des
milliers de sujets une corrélation entre le fait de prendre un
placebo et l’augmentation du risque de se mettre en arrêt
maladie. Comme si le fait de prendre ce qui se présente comme un
« médicament » sur une longue durée inclinait plus
facilement à se sentir malade.
L’analyse des mécanismes à l’œuvre derrière l’effet
placebo est sans conteste un immense chantier qui s’ouvre à la
recherche.
Autres limites pragmatiques des études d’intervention en
nutrition
Certaines populations sont difficiles à étudier, par exemple les
enfants. Tout ce qui est fait en pédiatrie est extrapolé des
données et résultats obtenus chez les adultes. En conséquence les
préconisations y sont d’un niveau de preuve moins élevé.
Une autre limite des études d’intervention tient à la
difficulté, et même à l’impossibilité dans certains cas de
constituer un placebo. Ainsi, il n’est tout simplement pas
possible, faute d’un placebo disponible, d’étudier en double
aveugle l’effet sur la santé du poisson, du vin rouge, des amandes
(dont le caractère protecteur de MCV est pourtant très souvent
avancé).
Le coût des études en nutrition (où le rapport
investissement/rentabilité est plus élevé en alimentation que dans
le domaine des médicaments) est également un facteur limitant,
spécialement dans un pays ou de grandes études nutritionnelles sont
rarement prises en charge par la puissance publique. Or, pour être
de bonne qualité, les études en nutrition doivent porter sur des
cohortes importantes (plusieurs centaines, voire plusieurs milliers
de sujets)
Enfin les études ne sont pas toujours extrapolables à toutes les
populations et ne présentent pas une validité infinie dans le temps
(le contexte peut changer) : ainsi les études les plus
récentes montrent que les oméga-3 ne protègent pas des MCV, le
profil de la population ayant changé.
Risque et niveau de preuve
Face au risque un faible niveau de preuve suffit
Autant un niveau de preuve élevé est nécessaire pour recevoir
des allégations portant sur le caractère protecteur d’un médicament
ou d’un nutriment, autant face à un risque existant un niveau de
preuve faible est suffisant pour légitimer une
contre-indication.
Deux exemples illustreront ces situations.
Les acides gras trans : malgré le faible niveau de
preuve de leurs effets toxiques, la seule présence d’étude
d’observation sur l’augmentation du taux de cholestérol LDL qui
leur serait associée, a suffi pour préconiser leur diminution dans
l’alimentation !
Les amandes à l’inverse sont un produit que les études
révèlent comme corrélé à une diminution du cholestérol, seulement
aucune étude n’a pu être faite en double aveugle dans la mesure où
l’on ne sait pas fabriquer le placebo d’une amande. Il n’est donc
pas possible de démontrer de façon formelle que la consommation
d’amandes diminue effectivement le niveau de cholestérol. Et toute
allégation à leur sujet ne serait pas recevable faute d’un niveau
de preuve suffisant.
Pourtant les amandes sont un produit intéressant, meilleur que
la plupart des produits consommés par exemple à l’apéritif et de
plus satiétogène.
L’usage du niveau de preuve doit aussi parfois tenir compte des
situations particulières. Ainsi il serait difficile en cas de
risque faible, de supprimer un aliment peu cher et largement
consommé, d’autant que sa suppression pourrait entraîner un nouveau
comportement aussi risqué.
Parfois le risque peut ne concerner qu’une population
particulière : doit-on mettre en garde contre le jus de
pamplemousse sous prétexte, que sous statine, il peut entraîner le
doublement de la teneur en certaines statines dans le
sang ?
Le niveau de preuve n’est pas une donnée binaire
Comment s’y repérer donc en matière de niveau de
preuve ?
Si on prend l’exemple des MCV on s’aperçoit que les niveaux de
preuve associés aux études se répartissent selon une espèce de
gradient (figure
8).
Une étude d’intervention avec une baisse de la morbidité des
MCV, correspond au plus haut niveau de preuve.
Une étude portant sur un critère intermédiaire comme
l’athérosclérose, apporte un niveau de preuve élevé mais plus
faible.
Une étude sur le LDL-cholestérol qui est un facteur causatif des
MCV, apporte un niveau de preuve relativement satisfaisant.
À l’inverse les études pathophysiologiques invitent à la plus
grande prudence.
Une autre notion importante est l’utilisation de la méta-analyse
permettant d’évaluer la qualité des études (j’ai rappelé plus haut
leur importance dans le cas de la vitamine E)
Les critères de qualité d’une étude d’intervention pour le
non-spécialiste
Afin de pouvoir évaluer et éventuellement critiquer les
publications il convient d’examiner attentivement (c’est ce qui est
enseigné aux étudiants) :
- –. la puissance de l’étude (particulièrement importante
pour une étude de « non-effet ») et vérifier que le
nombre de sujets concernés est important ;
- –. la randomisation : il est nécessaire qu’elle ait
été réalisée au hasard par ordinateur et indépendamment des
investigateurs ;
- –. le double aveugle : les produits doivent avoir
été préparés indépendamment et être effectivement non
reconnaissables ;
- –. le suivi : il doit être complet et concerner
également les patients « perdus de vue » afin que le
recensement des éventuels effets secondaires soit complet.
Conclusion
Il faut s’efforcer d’élever le niveau de preuve pour que le
niveau d’information du grand public soit amélioré.
Il faut avoir un esprit critique et connaître les limites des
études d’observation, connaître les critères de qualité des études
d’intervention, se méfier des modes et des gourous
Les recommandations thérapeutiques et les consensus prenant en
compte l’ensemble des éléments (études d’observation,
d’intervention, physiopathologie) sont la meilleure base de
réflexion et de préconisations dans notre domaine.
2
http://www.chups.jussieu.fr/polys/biostats/poly/POLY.Chp.15.4.html
3 Mode de répartition permettant
d’obtenir une composition rigoureusement semblable des 2 groupes de
patients de l’essai, participant à l’essai, excepté en ce qui
concerne l’intervention projetée : le premier groupe reçoit le
traitement (Vita.E), tandis que le second reçoit le placebo
(http://www.ebm.lib.ulg.ac.be/prostate/typ_etud.htm)
4
http://www.ebm.lib.ulg.ac.be/prostate/typ_etud.htm
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