John Libbey Eurotext

Annales de Biologie Clinique

Les cryoglobulinémies Volume 62, issue 5, Septembre-Octobre 2004

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Auteur(s) :, M. Oliver1,*, T. Coton2, C. Ragot1, R. Delpy2, J.-L. Moalic1, J.-M. Debonne2

1Laboratoire de biochimie, Hôpital d’instruction des Armées, Marseille
2Service d’hépato-gastro-entérologie, Hôpital d’instruction des Armées, Marseille
*M. Oliver

Article reçu le 7 Mai 2004, accepté le 21 Mai 2004

Les cryoglobulines sont des immunoglobulines sériques ou des complexes immuns qui précipitent de façon réversible à une température inférieure à 37 °C et se redissolvent à 37 °C [1-6]. Ce phénomène a été observé pour la première fois par Wintrobe et Buell en 1933 chez un patient atteint de myélome multiple. Ces dernières années, l’étude des cryoglobulines a connu un regain d’intérêt du fait de leur grande fréquence dans les infections par le virus de l’hépatite C.En 1974, Brouet et al. [7] ont proposé une classification immunochimique des cryoglobulines basée sur l’immunoélectrophorèse (tableau I( Tableau I )). Cette classification est toujours utilisée.L’amélioration des techniques biologiques de dépistage et de typage des cryoglobulines a permis la mise en évidence de cryoglobulines en concentration moins importantes, dans les pathologies infectieuses ou auto-immunes. En utilisant ces techniques de typage, Le Carrer [1] a proposé une nouvelle classification (tableau II( Tableau II )). Schifferli et al. [8] ont défini une classe appelée II-III correspondant à la classe IIb définie par Le Carrer.

Composants retrouvés dans les cryoglobulines

Les immunoglobulines en cause dans l’apparition d’une cryoglobulinémie mixte peuvent être associées à d’autres protéines comme certains facteurs du complément (C1q, C4) [1-3], la fibronectine encore appelée cold insoluble globuline[9], les apolipoprotéines B [2, 6, 9-13], l’albumine [14], des protéines virales [9, 15-17], l’ADN ou l’ARN viral [8, 9, 12, 13, 15, 18-20].
Tableau I Classification des cryoglobulines proposée par Brouet et al. [7].

Type de la cryoglobuline

Caractère des Ig la composant

Classe des Ig rentrant dans sa composition

Type I monoclonale

Une Ig monoclonale

IgM monoclonale (le plus souvent)

IgG monoclonale

IgA monoclonale

Chaînes légères libres d’Ig (très rares)

Type II mixte monoclonale et polyclonale

Une Ig monoclonale + une ou plusieurs classes d’Ig polyclonales

IgM monoclonale + IgG polyclonales (le plus souvent)

IgG monoclonale + IgG polyclonales

IgA monoclonale + IgG polyclonales

IgM monoclonale + IgG et IgA polyclonales

Type III mixte polyclonale

Une ou plusieurs classes d’Ig polyclonales

IgM ou IgG ou IgA polyclonales

IgG + IgM polyclonales

IgG + IgA polyclonales

IgM + IgG + IgA polyclonales


Tableau II Nouvelle classification des cryoglobulines proposée par Le Carrer [1].

Type de la cryoglobuline

Caractère des Ig la composant

Classe des Ig rentrant dans sa composition

Type I monoclonale

Une Ig monoclonale

IgM monoclonale (le plus souvent)

IgG monoclonale

IgA monoclonale

Chaînes légères libres d’Ig (très rares)

Type IIa mixte monoclonale et polyclonale

Une Ig monoclonale + une ou plusieurs classes d’Ig polyclonales

IgM monoclonale + IgG polyclonales

IgG monoclonale + IgG polyclonales

IgA monoclonale + IgG polyclonales

IgM monoclonale + IgG et IgA polyclonales

Type IIb mixte oligoclonale et polyclonale

Une ou plusieurs classes d’Ig oligoclonales + une ou plusieurs classes d’Ig polyclonales

IgG ou/et IgM oligoclonales

+ IgG ou/et IgM polyclonales

Type III mixte polyclonale

Une ou plusieurs classes d’Ig polyclonales

IgM ou IgG ou IgA polyclonales

IgG + IgM polyclonales

IgG + IgA polyclonales

IgM + IgG + IgA polyclonales

Mécanismes de précipitation, facteurs influençant la précipitation

Les raisons pour lesquelles certaines immunoglobulines perdent leur solubilité au froid restent mal connues [6]. Lorsqu’il s’agit d’une cryoglobuline monoclonale (type I), ce sont des forces d’interactions moléculaires faibles qui provoquent la précipitation [6, 7, 9]. Pour les cryoglobulines mixtes, la précipitation est liée à la formation d’un double complexe immun (( figure 1 )). Dans le cas des cryoglobulines de type II, la présence fréquente d’IgM monoclonale à activité facteur rhumatoïde est responsable de la formation de complexes d’immunoglobulines par interaction entre les fragments Fc et Fab, le premier anticorps étant dirigé contre des antigènes viraux, bactériens ou des auto-antigènes [9, 12]. Dans ce cas, les deux immunoglobulines purifiées ne précipitent pas à + 4 °C lorsqu’elles sont isolées mais le cryoprécipité réapparaît lorsqu’on les mélange [6]. Pour les cryoglobulines de type III, la cryoglobuline est formée par des facteurs rhumatoïdes polyclonaux réagissant avec des IgG, elles-mêmes complexées à l’antigène masqué [11, 12].

Existence d’une anomalie de structure ?

A priori, les cryoglobulines ne pourraient être considérées comme des molécules anormales caractérisées par une conformation ou un poids moléculaire singulier. Cependant des hypothèses controversées ont été avancées concernant une modification de la structure des immunoglobulines, responsable de leur précipitation :
  • - modification sélective de certains acides aminés : tyrosine, tryptophane, lysine ou histidine [6] ;
  • - abondance des résidus tyrosine favorisant la précipitation ;
  • - oxydation de groupements thiols, responsable de la polymérisation à froid des immunoglobulines et de leur précipitation [6, 7]. L’analyse par ultracentrifugation en gradient de densité a montré la présence fréquente d’immunoglobulines G et M hautement polymérisées dans les cryoprécipités traduisant l’importance des structures tertiaire et quaternaire dans les phénomènes de cryoprécipitation [6] ;
  • - immunoglobulines pauvres en acide sialique, synthétisées en quantité accrue par le système immunitaire lors d’une activation des lymphocytes B due à des stimulations répétées par des antigènes bactériens, viraux ou des auto-antigènes [2, 4-6, 9-11] ;
  • - certaines structures de base, comme le domaine variable VKIII constitueraient un facteur favorisant la précipitation [5, 9] ;
  • - les IgG3 sont retrouvées de façon plus fréquente que les autres sous-classes d’IgG. Elles peuvent s’assembler spontanément par des interactions Fc-Fc. Elles activent la voie classique du complément de façon plus efficace que les autres sous-classes d’IgG [9, 16].

Un dysfonctionnement hépatique et/ou une atteinte du système monocyte-macrophage en diminuant l’épuration de ces immunoglobulines pourraient participer à leur augmentation et à leur persistance dans la circulation sanguine [7, 9-11, 21].

Facteurs influençant la précipitation

La température

La condition essentielle pour la précipitation d’une cryoglobuline est la baisse de la température [22]. Certaines cryoglobulines précipitent à température élevée, supérieure à 30 °C, ceci pouvant expliquer en partie l’apparition d’un purpura puisque la température de la peau est fréquemment à + 28 °C [6, 8, 22].

La force ionique

La diminution de solubilité de la cryoglobuline est parallèle à la diminution de la force ionique du milieu. In vitro un abaissement modéré de la force ionique du milieu augmente la précipitation de certaines cryoglobulines. Une hyponatrémie vraie peut donc représenter un facteur de risque de précipitation [6, 8, 22].

La concentration en ions du milieu réactionnel

La précipitation des cryoglobulines est fonction des ions présents dans le milieu : certaines précipitent seulement en présence d’une concentration définie en calcium. D’autres ions, baryum, manganèse, strontium, cobalt, influencent la précipitation des cryoglobulines sans qu’il soit possible d’en comprendre le mécanisme [8].

La présence d’autres protéines plasmatiques dans le cryoprécipité

La fibronectine jouerait un rôle dans la précipitation [6, 8].

La concentration en cryoglobuline

Plus la concentration en cryoglobuline est importante, plus la température de précipitation est élevée. L’inverse a été démontré : une baisse de la concentration en cryoglobuline par plasmaphérèse diminue le seuil de température auquel débute la cryoprécipitation. Au niveau rénal, la filtration glomérulaire concentre les protéines sanguines, entraînant probablement une précipitation locale [22].

Fréquence des types de cryoglobuline

La fréquence de chacune des catégories immunochimiques de cryoglobulines dépend de l’orientation médicale du laboratoire qui effectue les examens [5]. Dans plusieurs séries orientées vers l’hématologie ou l’immunologie, la répartition des cryoglobulines est assez proche :
  • - les cryoglobulines de type I représentent 25 % des cryoglobulines, les plus fréquentes étant les IgM, rarement les IgA et exceptionnellement les chaînes légères seules [4, 12] ;
  • - les cryoglobulines de type II représentent 25 % des cryoglobulines. Les cryoglobulines IgM-IgG sont les plus fréquentes, le composant monoclonal étant en général une IgM kappa [5, 12]. Plus rarement le composant monoclonal peut être IgG ou IgA [4] ;
  • - les cryoglobulines de type III constituent 50 % des cryoglobulines et sont de type IgM-IgG [4, 5, 7, 12].

Activité anticorps de la cryoglobuline

Elle est variable et inconstamment identifiée. Une activité facteur rhumatoïde peut être portée par : une IgM monoclonale qui réagit avec le fragment Fc des immunoglobulines G polyclonales [1, 4, 5, 12], une IgG monoclonale plus rarement, une IgA monoclonale, dans ce cas il existe fréquemment une cryogélification du sérum, des IgM polyclonales, des IgG polyclonales [12].

Concentration en cryoglobulines

Les concentrations en cryoglobulines rapportées dans la littérature sont très variables, allant de 100 mg/L à 50 g/L [12]. La concentration des cryoglobulines de type I est généralement comprise entre 1 et 30 g/L, celle des types II est supérieure à 1 g/L. Elle varie entre 0,1 et 1 g/L pour les types III [4, 5, 9, 12].

Il n’y a pas de relation entre la quantité de cryoglobuline présente dans le sérum et les manifestations cliniques [12].

Étiologies des cryoglobulines

Il faut distinguer les cryoglobulines secondaires des cryoglobulinémies dites essentielles pour lesquelles les examens cliniques et biologiques ne mettent pas en évidence de pathologie associée. Le cadre des cryoglobulinémies mixtes essentielles s’est considérablement restreint depuis l’implication récente du virus de l’hépatite C [1, 2, 23].

Les syndromes lymphoprolifératifs

Des cryoglobulines de type I ou II peuvent être retrouvées dans 7 à 20 % des cas de maladie de Waldenström, dans 5 à 10 % des myélomes multiples, dans les plasmocytomes, les lymphomes non hodgkiniens et la maladie de Hodgkin, et dans une plus faible proportion, au cours des leucémies lymphoïdes chroniques [1].

Cette cryoglobuline est généralement abondante [2]. Elle peut précéder de plusieurs années le diagnostic de la maladie causale [2, 23]. L’immunoglobuline monoclonale la plus fréquemment retrouvée est de type M.

Les infections

Certaines infections s’accompagnent de production de cryoglobulines. Les agents infectieux impliqués ont la particularité de persister longtemps dans l’organisme hôte, induisant une stimulation antigénique prolongée du système immunitaire notamment lymphocytaire B [2]. Ces cryoglobulines, de type II ou III, sont souvent transitoires et disparaissent avec l’agent causal [1, 2]. Il y a généralement production d’immunoglobulines à activité facteur rhumatoïde qui peuvent être polyclonales, la cryoglobuline est alors de type III ou monoclonale conduisant à une cryoglobuline de type II [5, 12].

Infections bactériennes

Des cryoglobulines de type II ou, le plus souvent de type III, peuvent être retrouvées au cours des endocardites infectieuses [9], des infections à staphylocoques, de la syphilis secondaire [1, 2, 9, 23], de la lèpre [1, 9], des bactériémies des courts-circuits intestinaux, de la brucellose [23], de la tuberculose pulmonaire [2], de la fièvre Q [9].

Infections virales

Est principalement en cause le virus de l’hépatite C [1, 2, 9, 23]. Les cryoglobulinémies associées au VHC sont retrouvées chez plus de 40 à 90 % des sujets ayant une hépatite virale C [3, 9]. Les cryoglobulines sont formées de complexes antigène du VHC-anticorps anti-VHC. Des IgM monoclonales ou polyclonales à activité facteur rhumatoïde sont généralement retrouvées [3, 8, 9, 15, 16, 19, 20] ainsi que des séquences d’ARN viral, en concentration 20 à 1 000 fois supérieures à celles du sérum [3, 8, 18, 19].

Différentes études [8, 16], montrent que la cryoglobuline apparaissant lors d’une infection par le VHC est initialement de type III, peu abondante et produite par une activation polyclonale des lymphocytes B.

L’évolution de la maladie ou l’association à d’autres infections virales (EBV, HBV) conduisent à l’émergence d’un clone prépondérant synthétisant une IgM monoclonale et à l’apparition d’une cryoglobuline de type IIa.

Les cryoglobulines de type IIb ou de type II-III (oligoclonales), pourraient représenter une situation intermédiaire entre les cryoglobulines de type III et les cryoglobulines de type IIa [8, 16].

La présence fréquente d’une IgM kappa monoclonale dans les cryoglobulines liées au VHC peut suggérer que les cryoglobulinémies mixtes seraient une manifestation précoce de lymphome malin non hodgkinien de bas grade touchant les cellules B [24, 25]. Actuellement cryoglobuline et LNH B peuvent être considérés comme différentes étapes du même processus pathologique [26].

La translocation t(14;18), classiquement retrouvée dans les lymphomes folliculaires de bas grade de malignité est présente dans les lymphocytes de 86 % des hépatites C chroniques cryoglobulinémiques alors qu’elle n’est retrouvée que chez 16 % des VHC positifs non cryoglobulinémiques [24].

Cette translocation met en contact le gène de la chaîne lourde des immunoglobulines (chromosome 14) avec le proto-oncogène bcl-2 (chromosome 18). Elle est responsable de la dérégulation de l’expression du gène bcl-2 et de la surexpression de la protéine qui en résulte. Cela est à l’origine de l’immortalisation des cellules B. Au cours de leur survie prolongée, ces cellules B peuvent subir d’autres réarrangements géniques pouvant induire une transformation en LNH [24, 25]. La recombinaison bcl2 peut survenir lors des réarrangements VDJ dans les gènes des immunoglobulines, nécessaires à la synthèse des immunoglobulines. Elle peut être la conséquence des stimulations antigéniques importantes liées à l’infection par le VHC et de l’infection des lymphocytes par le virus [25].

Dans une méta-analyse incluant 5 542 patients, Gisbert et al. [27] ont retrouvé une prévalence d’infection par le virus C de 15 % dans les lymphomes B non hodgkiniens, nettement plus importante que celle retrouvée dans la population générale (1,5 %). Les différences de prévalence retrouvées en fonction de la localisation géographique évoquent l’implication de facteurs génétiques ou environnementaux dans la survenue d’un lymphome B chez les patients infectés par le virus de l’hépatite C.

Les virus d’Epstein Barr, le cytomégalovirus, les adénovirus, le virus de l’immunodéficience humaine, les virus des hépatites virales A et B peuvent également être responsables de l’apparition d’une cryoglobuline [1, 2, 9, 23].

Infections parasitaires et fongiques

Des cryoglobulines peuvent être mises en évidence au cours de la toxoplasmose, de la leishmaniose, du paludisme et du paludisme viscéral évolutif, de la splénomégalie hyperréactive tropicale, de la trypanosomiase africaine, de la bilharziose [1, 9, 23], de la coccidioïdomycose [1, 2, 8, 9, 19].

Maladies auto-immunes et systémiques

Les cryoglobulines retrouvées dans les pathologies auto-immunes et systémiques sont de type II ou III.

Le lupus érythémateux disséminé, en particulier en poussée, le syndrome de Gougerot-Sjögren, la spondylarthrite ankylosante, la polyarthrite rhumatoïde, la périartérite noueuse, le syndrome de Kawazaki, les polymyosites, la sclérodermie, la cirrhose biliaire primitive, les pathologies inflammatoires du tube digestif, les thyroïdites, la sarcoïdose, les POEMS syndromes, la maladie chronique des agglutinines froides (IgM cryoprécipitante anti I) peuvent être accompagnés d’une cryoglobuline [1, 9, 23].

Atteintes hépatiques chroniques

Des cryoglobulines de type II ou III sont retrouvées au cours des hépatopathies chroniques, des cirrhoses hépatiques [1, 2, 9]. Il semble maintenant que les cryoglobulines retrouvées dans les hépatopathies soient majoritairement dues à l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC).

Atteintes rénales

Des cryoglobulinémies mixtes peuvent être retrouvées dans les glomérulonéphrites aiguës post streptococciques ou les glomérulonéphrites primitives membrano-prolifératives [1, 2, 9].

Manifestations cliniques des cryoglobulines

Un grand nombre de cryoglobulinémies sont asymptomatiques [1] : c’est le cas des cryoglobulines retrouvées dans de nombreuses maladies infectieuses, de 50 % des cryoglobulines monoclonales et de 25 % environ des cryoglobulines mixtes associées à une maladie auto-immune ou à une prolifération lymphoïde [1].

Les symptômes résultent de deux mécanismes principaux : précipitation intravasculaire de la cryoglobuline (pour les cryoglobulines de type I) ou altération endothéliale par les complexes immuns (pour les types II ou III) qui activent le complément [1, 9, 16, 23, 28]. Des concentrations élevées de facteurs rhumatoïdes ou de complexes immuns peuvent altérer les fonctions des récepteurs des fragments Fc à la surface des cellules, retarder l’élimination des immuns complexes et donc favoriser leur précipitation dans les tissus [9]. Des études in vivo ont montré que les fonctions du système monocyte-macrophage des patients cryoglobulinémiques étaient altérées [9]. Des monocytes en culture, s’ils sont capables de phagocyter les cryoglobulines, sont incapables de les dégrader [9].

Les manifestations cliniques des cryoglobulinémies peuvent être graves mettant parfois en jeu le pronostic vital de certains organes [17]. Parmi les cryoglobulinémies mixtes, il semble que les types II soient plus symptomatiques que les types III [29].

Le syndrome de cryoglobulinémie mixte est caractérisé par la triade purpura, arthralgie et asthénie associée à une cryoglobuline. Mais la vascularite engendrée par la cryoglobuline peut avoir d’autres manifestations cliniques.

Signes généraux

Élévation de la température, frissons, asthénie [22].

Manifestations cutanées

Elles sont la conséquence de la précipitation au froid des cryoglobulines.

Les lésions cutanées, manifestations cliniques les plus fréquentes, sont souvent révélatrices [1, 3, 6, 9, 16, 22, 23].

Purpura vasculaire

Intermittent, il débute aux membres inférieurs et peut s’étendre à l’abdomen, voire, mais rarement, aux membres supérieurs. Il est majoré par le froid, l’orthostatisme et les efforts [9, 23]. Il est déclive, infiltré, rarement bulleux ou nécrotique, constituant alors la triade symptomatique de Gougerot [23]. Il est particulièrement évocateur de cryoglobuline quand il est disposé en réseau réticulé conjointement à un livedo [3]. Son incidence varie de 15 à 33 % chez les patients présentant une cryoglobuline de type I, de 60 à 93 % pour le type II et de 70 à 83 % pour le type III [9].

Ulcères cutanés

Récidivants, ils sont le plus souvent supramalléolaires, s’accompagnent parfois de purpura, peuvent être déclenchés par le froid et sont à l’origine de cicatrices brunâtres [9]. Ces ulcères pourraient être plus fréquents chez les porteurs d’un génotype 2 du VHC [9].

Syndrome de Raynaud

Classiquement bilatéral, pouvant concerner les quatre membres et nettement influencé par la température, il est significativement plus fréquent dans les cryoglobulinémies de type I [9], mais plus sévère lors de cryoglobulinémies de type II [1, 23]. Il est retrouvé chez 19 à 50 % des patients cryoglobulinémiques et se complique dans 25 % des cas de nécrose douloureuse des extrémités lors de l’exposition au froid [9].

Autres manifestations cutanées

Une urticaire systémique constamment induite par le froid d’allure purpurique est évocatrice de cryoglobulinémies [1, 23]. Une acrocyanose du nez et des oreilles peut survenir mais elle est moins fréquente que dans la maladie des agglutinines froides [1, 23].

Histologie des lésions

Non spécifique, il s’agit d’une vascularite leucocytoclasique [23]. Si le prélèvement est précoce, l’immunofluorescence révèle des dépôts de C3 et d’immunoglobulines au sein de la paroi vasculaire [7, 19, 20, 23]. Les immunoglobulines retrouvées sont identiques à celles du cryoprécipité [23].

Manifestations articulaires

Elles sont fréquentes, affectant 35 à 92 % des patients cryoglobulinémiques et parfois inaugurales [1]. Il s’agit principalement d’arthralgies touchant les mains et les genoux, plus rarement les chevilles ou les coudes [1, 3]. Des arthrites sont moins souvent observées [1, 3, 19, 20]. La cryoglobuline peut entraîner une cristallisation du liquide synovial et provoquer des destructions articulaires [30].

Les cryoglobulines de type III en sont le plus souvent responsables [9].

Manifestations neurologiques

Une neuropathie mixte sensitivo-motrice, distale et douloureuse ainsi que des polynévrites peuvent être associées à la cryoglobulinémie [1, 23]. Ces neuropathies périphériques sont retrouvées chez 17 à 56 % des patients cryoglobulinémiques, l’incidence semblant plus importante avec les cryoglobulines de type III et chez les patients présentant un génotype 1b du VHC par rapport aux patients présentant un génotype 2a du VHC [9]. Dans les cryoglobulines mixtes essentielles, la neuropathie est souvent caractérisée par une dégénérescence axonale. Des phénomènes de démyélinisation peuvent être retrouvés, soit primitifs soit résultant de la dégénérescence axonale.

Manifestations rénales

Entre 21 et 29 % des patients cryoglobulinémiques présentent des manifestations rénales [9]. L’atteinte rénale prédomine dans les cryoglobulinémies de type II [9, 23], surtout si le composant monoclonal est une IgM kappa. Deux tableaux peuvent être observés :
  • 1) souvent l’atteinte rénale est latente, exprimée par une protéinurie et une hématurie microscopie chronique. La protéinurie peut être abondante allant jusqu’à définir un syndrome néphrotique [1, 23]. L’insuffisance rénale est absente ou modérée ;
  • 2) parfois l’atteinte rénale est plus importante soit d’emblée soit au cours de l’évolution. Elle associe hématurie macroscopique, protéinurie, hypertension artérielle et insuffisance rénale allant jusqu’à l’oligo-anurie [3, 23].

La lésion histologique la plus classique est la glomérulonéphrite membrano-proliférative diffuse [1, 3, 9, 19, 20, 23] caractérisée par de nombreux dépôts intraluminaux d’immunoglobulines identiques à celle du cryoprécipité, de C3, C4 et C1q. Ces dépôt intraluminaux sont associés à un infiltrat monocytaire massif [23].

En microscopie électronique, les dépôts sous–endothéliaux et intraluminaux présentent un aspect cristalloïde pathognomonique en cas de cryoglobulinémie de type II. L’ultrastructure détaillée consiste en l’association de cylindres et d’anneaux identiques à ceux retrouvés in vitro dans le cryoprécipité.

Autres manifestations

L’atteinte cardiaque peut se manifester par une péricardite, un infarctus myocardique, une vascularite coronarienne ou une insuffisance cardiaque. Des lésions valvulaires mitrales ont été exceptionnellement rapportées.

Au niveau de l’œil, il est possible d’observer une thrombose veineuse rétinienne.

Enfin, lorsque la cryoglobuline est retrouvée en quantité importante, elle peut être responsable d’un syndrome d’hyperviscosité avec troubles neuro-sensoriels et hémorragies au niveau des muqueuses [23].

Manifestations biologiques des cryoglobulinémies

La présence d’une cryoglobuline peut être suspectée devant un certain nombre d’anomalies biologiques : pseudo-hyper-leucocytose, pseudo-thrombocytose, fausse macrocytose (ces anomalies fluctuantes peuvent apparaître lors du comptage automatique à + 20 °C), fluctuation de la vitesse de sédimentation selon la température, modification du tracé électrophorétique des protéines sériques, hypocomplémentémie avec diminution de la fraction C4 du complément, de la fraction C1q [9, 28] accompagnée ou non d’une baisse du complément hémolytique 50 % et de la fraction C3 [23].

Une cryoglobuline peut venir perturber des tests sérologiques ainsi que la recherche d’auto-anticorps.

Traitement

De nombreux traitements, comme la plasmaphérèse, associée à l’utilisation de cytotoxiques ou de corticoïdes ont été rapportés bien qu’aucune étude n’ait été effectuée [9, 31].

L’administration d’immunoglobulines G n’a pas prouvé son efficacité dans les neuropathies périphériques imputables à une cryoglobuline [32]. Les cryoglobulines symptomatiques associées au virus de l’hépatite C constituent à elles seules une indication de traitement. Les réponses ne sont observées qu’en cas de réponse virologique, en particulier en cas de réponse virologique prolongée. Les récidives sont observées en cas de rechute ou de non réponse virologique au traitement antiviral C, ce qui est plus rare actuellement. Les lésions purpuriques répondent rapidement au traitement, au contraire des neuropathies qui sont plus lentes à régresser [9]. Le rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20) a été utilisé avec succès [33].

Conclusion

Les phénomènes physiopathologiques conduisant à l’apparition d’une cryoglobuline sont aujourd’hui mieux connus du fait de la fréquence de l’association entre cryoglobulines et hépatite C. La découverte d’une cryoglobuline chez un patient doit conduire le clinicien à une enquête étiologique approfondie, la cryoglobuline pouvant représenter l’un des premiers signes révélateurs d’une pathologie hématologique ou auto-immune ou conduire à la découverte d’une infection par le virus de l’hépatite C jusque-là passée inaperçue.