Highlights of 2010: clinical, new treatments, and neuroscience

ARTICLE

ipe.2011.0850

Auteur(s) : Renaud de Beaurepaire debeaurepaire@wanadoo.fr

Groupe hospitalier Paul-Guiraud, 54, avenue de la République, 94806 Villejuif, France

Tirés à part : R. de Beaurepaire

Dans le premier numéro de l’année 2010 du journal Nature, le rédacteur en chef du journal, Philip Campbell, écrit que les années 2010 devraient être « la décennie des troubles psychiatriques » [1]. Concernant la schizophrénie, Campbell dit que l’on ne pourra pas indéfiniment ne parler des schizophrènes que comme des meurtriers, comme font les médias, que la stigmatisation des malades mentaux a assez duré, que la recherche est essentielle pour que les choses évoluent et que les disparités dans le financement de la recherche sont scandaleuses (tout pour l’Alzheimer ou le cancer, pratiquement rien pour les maladies mentales). Et Campbell parle des premiers stades de la schizophrénie, parce que c’est là que l’essentiel se joue actuellement, en termes de recherches pour la prévention de la maladie.

La prévention de la schizophrénie

La prévention de la schizophrénie : une idée qui, il y a à peine dix ans, paraissait totalement absurde, et qui aujourd’hui est de plus en plus sur le devant de la scène, car tout indique que l’on peut prévenir, sinon la schizophrénie, du moins certaines de ses formes, mais il y a d’énormes efforts de recherche à faire pour explorer jusqu’où mène cette voie. Il ne s’agit pas de recherches sur de nouveaux médicaments ou en neuroscience, il s’agit, selon van Os et Kapur [2], d’un « défi mondial qui consiste à amener simultanément plusieurs disciplines à travailler ensemble pour rechercher les causes des maladies, basé sur les différents aspects des interactions gènes-environnement ». Et c’est le mot environnement qui est important, parce que les gènes de la schizophrénie, on ne les connaît toujours pas, et ce qui ressort des recherches sur les gènes, c’est qu’un gène ne prend de sens que dans son environnement. L’étude de l’environnement est donc primordiale. Campbell : « un diagnostic précoce et une compréhension des facteurs environnementaux devraient permettre de prévenir les maladies mentales ».

Le diagnostic précoce

Le diagnostic précoce repose principalement des symptômes cliniques, accessoirement sur des biomarqueurs. Ces éléments devraient permettre d’identifier les sujets à risque et ils donnent lieu à beaucoup de recherches dans le cas de la schizophrénie. Les biomarqueurs ne sont pas au point, mais beaucoup de progrès ont été faits dans leur individualisation. L’année 2010 a été marquée par la publication de travaux montrant l’intérêt de l’utilisation de nouvelles techniques de recherche de biomarqueurs pour un diagnostic précoce, en particulier la protéomique, qui consiste à quantifier la présence simultanée d’un nombre considérable de protéines dans un compartiment donné, le plasma par exemple. On a ainsi montré l’existence d’anomalies quantitatives de certaines protéines dans le plasma de schizophrènes avant le début des troubles [3, 4], mais ces anomalies n’ont pas pour le moment de spécificité suffisante pour que l’on puisse en faire de véritables tests diagnostiques.L’année 2010 a surtout été l’année des discussions autour de l’opportunité, ou non, d’individualiser une nouvelle catégorie diagnostique (dans la perspective du DSM-V), intitulée « syndrome des symptômes psychotiques atténués » (attenuated psychotic symptoms syndrome) [5-8]. Ce syndrome inclut des symptômes positifs atténués qui ont tendance à s’aggraver, et le fait que ces symptômes inquiètent suffisamment pour que l’on sollicite de l’aide. Le pour et le contre ont été amplement débattus. En ce qui concerne le pour, on ne retient qu’un argument, mais il a une valeur quasiment absolue : la nécessité de dépister et de traiter les formes débutantes, ou atténuées, de psychose, qui précèdent de façon pratiquement constante une schizophrénie avérée ; des interventions thérapeutiques à ce stade prodromal sont capables d’éviter une évolution vers la schizophrénie, cela a été démontré par de nombreuses études, mais les éléments cliniques à utiliser pour caractériser ce « syndrome des symptômes psychotiques atténués » ne font pas l’unanimité ; les interventions thérapeutiques pour éviter l’évolution vers la schizophrénie ne sont pas non plus très bien établies : la question de l’utilisation de neuroleptiques est controversée, et les thérapies cognitives (parfois qualifiées d’« interventions agressives sur les fonctions cognitives » [9]) sont aussi discutées ; un traitement a émergé qui a pris tout le monde au dépourvu, c’est l’huile de poisson (qui contient beaucoup d’omega-3), à la suite d’une publication d’Amminger et al., parue en 2010, qui a eu un immense retentissement [10]. Les arguments contre l’individualisation du syndrome de psychose atténuée sont nombreux [6] :

• –. ce syndrome ne distingue pas clairement le pathologique du normatif ;
• –. la recherche d’aide devient un critère diagnostique, ce qui est difficilement concevable ;
• –. le nombre de faux positifs risque d’être très élevé ;
• –. cela risque de conduire à la prescription de traitements potentiellement dangereux (effets métaboliques des antipsychotiques) ;
• –. un tel diagnostic peut être stigmatisant pour des adolescents.

En résumé, un risque peut difficilement constituer une catégorie clinique. Mais quoi qu’il en soit des difficultés diagnostiques pour repérer les sujets à haut risque de schizophrénie, et des problèmes que posent les approches thérapeutiques, tout le monde s’accorde pour penser qu’il est impératif de traiter les patients avant l’apparition d’une psychose avérée.

Les facteurs environnementaux

Les facteurs environnementaux qui entrent en jeu dans le développement de la schizophrénie ont donné lieu à beaucoup de recherches au cours de ces dix ou 20 dernières années, certains sont connus depuis le début du xx^e siècle (la saison de naissance), d’autres seulement depuis une époque assez récente (les migrations), mais la synthèse la plus impressionnante qui ait été écrite sur les facteurs environnementaux et sur les interactions gènes-environnement est probablement l’article de van Os et al. paru en 2010 dans la revue Nature [11]. Les facteurs environnementaux s’échelonnent de la vie prénatale (événements touchant la mère : stress psychologique, infections, stress immunitaire, dénutrition, teneurs anormales plomb ou en homocystéine), à l’âge adulte (stress, cannabis, autres substances, facteurs hormonaux) en passant par la période néonatale (souffrance néonatale, incompatibilité rhésus, taux anormaux de vitamine D) et la petite enfance (traumatismes psychiques) et incluant aussi des facteurs plus généraux, indépendants de l’âge (vivre en ville, être un migrant ou un enfant de migrant, naître à certaines saisons, être victime de lésions cérébrales). Qui dit facteur environnemental, dit possibilité de changement. Et, même si beaucoup des facteurs environnementaux précédents apparaissent imprévisibles ou difficiles à contrôler, certains sont très modifiables. Éviter le cannabis par exemple, ou, pour un gouvernement, prendre soin de ses migrants. On voit même sur Internet fleurir des sites où il est expliqué aux mères dont les enfants pourraient être à risque de schizophrénie (antécédents familiaux) l’intérêt de poursuivre sa grossesse à la campagne, d’éviter les stress, de faire en sorte que l’enfant naisse en été, etc.

Gènes de la schizophrénie et prévention

On ne connaît pas les gènes de la schizophrénie et il n’existe donc actuellement aucune prévention qui pourrait se fonder sur une analyse génétique. Mais quelques publications très intéressantes sont parues en 2010 concernant l’influence de gènes de vulnérabilité à la schizophrénie sur le fonctionnement cérébral en imagerie. On appelle cela la génomique fonctionnelle. Selon certains auteurs, ces études pourraient permettre de renouveler les stratégies de prévention de la schizophrénie. Ainsi, Meyer-Lindenberg [12] propose que l’imagerie cérébrale est un moyen d’étudier les interactions gènes-environnement, avec l’idée que des études d’imagerie couplées à une étude des gènes, quand elles sont faites avant le début de la maladie, pourrait permettre de prévoir l’évolution vers la maladie et de développer de nouvelles formes d’interventions thérapeutiques. Il existe des anomalies structurales et fonctionnelles cérébrales chez les sujets à risque de développer une schizophrénie, cela a été montré depuis longtemps (les structures impliquées sont surtout l’hippocampe, le thalamus, la région amygdalienne, l’insula et le cortex cingulaire antérieur). Une hyperactivité de l’hippocampe, décelable à l’IRM, est un facteur pronostique important d’évolution vers une psychose chez une personne à risque génétique (antécédents familiaux). Un certain nombre de gènes, ou de leurs variants, qui modulent la structure et le fonctionnement de ces régions, ont été identifiés comme des gènes de vulnérabilité à la schizophrénie, tels que les gènes de la neuréguline ou de la catéchol- o-méthyltransférase, ou encore le gène disrupted in schizophrenia-1. À certains variants pourraient correspondre des stratégies thérapeutiques particulières. Mais on est encore loin des applications cliniques courantes.

L’amygdale, l’anxiété et les stress traumatiques

Sur le plan neurobiologique (et dans le cadre des maladies psychiatriques), c’est probablement l’amygdale qui a le plus fait parler d’elle en 2010 ; l’amygdale dans ses rapports avec l’anxiété, les réactions de stress et les traumatismes psychiques. L’amygdale est le centre de la mémoire émotionnelle, elle est hyperactive au cours des états de stress, et en imagerie cérébrale on la voit « s’allumer » lors de réactivations expérimentales d’états de stress traumatiques. De nombreux circuits impliquant l’amygdale ont été mis en évidence dans l’anxiété et le stress, qu’ils soient intra-amygdaliens ou fassent partie de réseaux où l’amygdale figure comme un chaînon, et cela est toujours à l’origine d’une quantité considérable de recherches. L’idée est qu’il faut « éteindre » (c’est le terme consacré) l’amygdale pour bloquer l’expression clinique des mémoires traumatiques. Il y a plusieurs façons d’approcher les mécanismes de l’extinction, l’imagerie cérébrale, la génétique et les modèles animaux.

On rappelle que l’acquisition d’une peur (qui est nécessairement conditionnée, comme pour le chien de Pavlov) est toujours associée à des modifications des processus élémentaires de mise en mémoire (acquisition de ce que l’on appelle une potentiation à long-terme dans des synapses) dans certaines régions du cerveau, telles que le cortex, le thalamus et l’hippocampe, qui projettent tous vers une région précise de l’amygdale, le noyau basolatéral. Schématiquement, l’information va être transmise de ce noyau basolatéral vers un autre noyau de l’amygdale, le noyau central, qui va déclencher la réaction de stress (avec des projections qui vont vers toutes les structures qui commandent les réactions de peur, faciales, motrices, cardiovasculaires, respiratoires, axe cortisolique, homéostatiques, etc.). L’extinction de l’amygdale peut donc se faire à plusieurs niveaux, intra- et extra-amygdaliens, et c’est là que les choses ont beaucoup progressé en 2010. On cherche le lieu de l’extinction et les processus moléculaires qui y sont attachés. On sait déjà qu’il est impossible d’obtenir une extinction en agissant sur les mémoires traumatiques elles-mêmes, autrement dit, on ne sait pas les effacer. Ce qui apparaît comme plus abordable, c’est-à-dire potentiellement utilisable en thérapeutique, c’est agir sur les voies qui amènent à l’amygdale les informations alarmantes, ou renforcer les voies d’origine corticale qui sont capables d’éteindre l’amygdale, ou encore agir sur les effecteurs, qui sont les voies qui partent de l’amygdale pour déclencher les réactions de peur.

Les nouveautés de 2010 concernent surtout le rôle de l’amygdale dans l’anxiété. Oler et al. [13] ont étudié les corrélations entre le tempérament anxieux et l’activité cérébrale chez 238 jeunes singes. Utilisant un test d’anxiété, ils montrent que le noyau central de l’amygdale et l’hippocampe antérieur ont des rôles cruciaux dans l’expression d’un tempérament anxieux. En analysant les résultats en fonction de regroupements familiaux, ils montrent que le tempérament anxieux et l’activité dans l’hippocampe sont déterminés génétiquement, alors que ce n’est pas le cas pour l’amygdale. L’interprétation de ces résultats est qu’il existerait dans le cerveau des régions dont le fonctionnement est très déterminé génétiquement, et d’autres dont le fonctionnement est essentiellement dépendant de la vie du sujet, de ses relations avec l’environnement et de son histoire émotionnelle et traumatique. Que ce soit l’hippocampe, centre cérébral qui organise la mémoire explicite et déclarative, qui ait un fonctionnement déterminé de façon prédominante par les gènes, et l’amygdale, réservoir de l’histoire émotionnelle et traumatique des sujets, qui ait un fonctionnement dépendant de l’environnement, est à la fois logique et passionnant. Mais les deux, à leur manière, participent à l’expression du tempérament anxieux.

Techniquement, il faut parler de l’optogénétique, qui a été élue « la méthode de l’année 2010 » par le journal Nature et « l’avancée technique de la décennie » pour le journal Science. L’optogénétique combine deux techniques, la génétique et l’optique, et consiste à implanter des vecteurs viraux dans certains groupes de neurones choisis dans le cerveau d’un animal, et ensuite à les activer par un faisceau laser. Les vecteurs viraux infectent les cellules et leur font exprimer des canaux sensibles à la lumière bleue (rhodopsines de différents types [14]). On descend alors une mini fibre laser à lumière bleue à proximité des neurones, les animaux sont laissés libres de leurs mouvements, on déclenche la lumière quand on veut, les neurones s’activent du fait de l’activation des canaux à la rhodopsine en présence de la lumière et l’on observe le comportement des animaux. On dit que l’optogénétique « illumine le cerveau », ce qui est vrai dans la réalité, mais vrai aussi sur le plan physiopathologique, en permettant de mettre en lumière les fonctions de certains réseaux neuronaux avec une précision extraordinaire [15]. Dès le déclenchement de la lumière du laser, les neurones s’activent dans la milliseconde et on a une vision comportementale précise de la fonction du réseau de neurones que l’on a choisi.

Une très intéressante application de l’optogénétique a été utilisée pour comprendre le rôle de l’amygdale dans l’anxiété. Tye et al. [16] ont observé que la stimulation optogénétique des projections du noyau basolatéral de l’amygdale vers le noyau central de l’amygdale (par transduction virale d’un codon rhodopsine dans l’amygdale basolatérale et illumination dans le noyau central) exerce un effet anxiolytique aigu chez la souris. À l’inverse, l’inhibition optogénétique sélective de la même projection (avec une halorhodopsine de troisième génération) a un effet anxiogène aigu. Il existe donc des projections spécifiques de l’amygdale basolatérale vers l’amygdale centrale qui ont un rôle critique dans le contrôle de l’anxiété. Selon les auteurs, ces résultats démontrent que l’anxiété est en permanence sous le contrôle de voies antagonistes qui fonctionnent plus ou moins en équilibre. Par exemple, ce microcircuit est en position d’être directement contrôlé par certaines projections corticales (qui viennent de régions du cortex limbique connues pour leur implication dans le contrôle de l’anxiété : cortex cingulaire, insula, etc.). Cela confirme les hypothèses faites sur le rôle de l’amygdale dans la physiopathologie de l’anxiété et des états de stress traumatiques et précise les cibles cellulaires intra-amygdaliennes qui devront être celles de leur traitement.

Une autre publication du même groupe de chercheurs sur le rôle de l’amygdale dans l’anxiété, utilisant la même technique optogénétique, a eu un grand retentissement en 2010 [17]. Dans cette étude, ils montrent que l’activité neuronale dans la partie latérale du noyau central de l’amygdale est nécessaire pour l’acquisition d’une peur conditionnée, alors que les réponses conditionnées sont déclenchées par des neurones situés dans la partie médiane du noyau. Ils montrent qu’il existe des microcircuits inhibiteurs qui sont très organisés hiérarchiquement dans le noyau, avec une plasticité spécifique à chaque type de neurone, qui détermine le type de décharge des neurones dans la voie qui unit les parties latérales et médianes du noyau, contrôlant l’expression de la peur et son éventuelle généralisation. Il existe donc une microarchitecture fonctionnelle dans les microcircuits du noyau central de l’amygdale qui détermine l’acquisition et le contrôle des comportements anxieux conditionnés. La partie latérale du noyau central de l’amygdale (impliquée dans l’acquisition des peurs conditionnées) reçoit des projections du noyau basolatéral de l’amygdale, du cortex insulaire et du noyau parabrachial. Le rôle respectif de ces trois structures dans l’acquisition des peurs conditionnées est maintenant à établir. Selon les auteurs, les multiples microcircuits inhibiteurs dans le noyau central de l’amygdale effectueraient des sélections dans les instructions venant du noyau latéral de l’amygdale, ouvrant sur une multiplication des possibilités de traitement de ces informations. Le noyau central de l’amygdale pourrait même fonctionner indépendamment du noyau latéral de l’amygdale, et générer des affects pour son propre compte, qui pourraient être des affects de souffrance psychique, en d’autres termes l’angoisse.

Antidépresseurs glutamatergiques

Deux mille dix a aussi été l’année de quelques avancées décisives concernant l’hypothèse glutamatergique de la dépression, suivant l’idée qu’une nouvelle génération d’antidépresseurs empruntant un mécanisme d’action purement glutamatergique pourrait constituer l’avenir du traitement de la dépression. Cette idée est ancienne, elle est apparue il y a une vingtaine d’années, basée sur des modèles de dépression chez l’animal, mais elle a pris une forme très concrète en 2000 avec la publication d’un essai thérapeutique en ouvert qui a montré une étonnante efficacité de la kétamine sur une série de patients déprimés résistants aux traitement habituels [18] (pour revue sur le sujet, voir la référence [19]). Et en 2006, un essai randomisé en double insu avait montré une efficacité très claire de la kétamine dans les dépressions résistantes [20]. Cette efficacité a été confirmée par plusieurs publications en 2010 [21, 22]. La kétamine est un antagoniste d’un certain type de récepteur au glutamate, le récepteur au n-méthyl- d-aspartate ou NMDA (il existe schématiquement quatre types de récepteurs au glutamate : les récepteurs au NMDA, à L-alpha-amino-3-hydroxy-5-méthylisoxazole-4-propionate [AMPA], au kaïnate et les métabotropiques). L’effet thérapeutique de la kétamine est assez particulier et étonnant : les patients sont apparemment guéris après une seule administration d’une petite dose de kétamine, l’effet thérapeutique est pratiquement immédiat et il dure plusieurs jours, parfois une ou deux semaines. Ce traitement a été utilisé avec succès chez des patients suicidaires.

Cet effet de la kétamine remet en question les hypothèses classiques sur la dépression (rôle primaire de certains neurotransmetteurs, comme la sérotonine) et surtout il remet en question le dogme qui veut que les antidépresseurs ont nécessairement besoin d’un certain délai d’action pour être efficaces, dogme qui repose sur la notion de plasticité cérébrale. Les antidépresseurs classiques nécessitent une à deux semaines avant d’exercer leurs effets, et on attribue cela à un certain nombre de remaniements plastiques indispensables : les antidépresseurs modifient les récepteurs des neurotransmetteurs, ces modifications entraînent des modifications dans l’expression de certains gènes, et ces gènes ont des effets plastiques et trophiques sur les neurones, par l’intermédiaire de facteurs neurotrophiques comme le brain derived neurotrophic factor (BDNF), ou de la naissance de nouveaux neurones (la neurogenèse). Autrement dit, les antidépresseurs classiques effectuent un véritable remodelage à l’intérieur des réseaux de neurones impliqués dans la dépression, ils ont des effets trophiques sur les neurones, font croître les dendrites, permettent l’établissement de nouveaux contacts, etc. La kétamine n’a pas le même type d’effet, et son action est trop rapide pour qu’elle active la neurogenèse. Des hypothèses totalement nouvelles et différentes sont ainsi à élaborer pour expliquer cet effet rapide (a priori non plastique, au sens du modèle des antidépresseurs classiques) et soutenu de la kétamine.

Le glutamate est un excitateur universel des neurones, environ 40 % des récepteurs dans le cerveau sont glutamatergiques, présynaptiques, post-synaptiques et gliaux, ce qui fait que les systèmes glutamatergiques sont d’immenses systèmes, extrêmement complexes, impliquant toutes les structures cérébrales sans exception et qu’il est donc très difficile d’agir sélectivement sur tel ou tel sous-système localisé. La kétamine est un antagoniste du récepteur NMDA et son action thérapeutique dans la dépression pourrait impliquer que la dépression est liée à un dysfonctionnement des récepteurs NMDA. D’autres antagonistes du NMDA ont d’ailleurs démontré une efficacité dans des modèles précliniques de dépression. Il semblerait que la kétamine agisse aussi sur les récepteurs AMPA (l’effet de la kétamine dans des modèles animaux de dépression sont bloqués par des antagonistes AMPA). Les mécanismes des effets thérapeutiques des antagonistes du NMDA dans la dépression sont probablement beaucoup plus compliqués que liés au simple blocage NMDA. Deux publications, l’une en 2010 et l’autre en 2011, sont venues éclairer le mode d’action de la kétamine, avec des implications sur le support biologique de la dépression.

Li et al. [23] ont étudié les voies cellulaires de signalisation en aval du récepteur NMDA après son blocage par la kétamine. La kétamine active la voie cellulaire mammalian target of ripamycine (mTOR), ainsi qu’un certain nombre de kinases connues pour leur rôle dans l’activation de mTOR. Les antidépresseurs classiques n’activent pas la voie mTOR. mTOR active la synthèse d’un certain nombre de protéines qui participent à la formation des épines dendritiques et des synapses, et Li et al. montrent qu’après l’administration d’une petite dose de kétamine, les épines dendritiques augmentent dans le cortex préfrontal entre deux et 24 heures après l’injection. Cette croissance des épines dendritique est associée à une augmentation de la « force synaptique » dans les connexions de différentes régions du cortex entre elles (en particulier des connexions utilisant la sérotonine, qui est la première cible des antidépresseurs classiques). La force des réponses dans d’autres connexions synaptiques est aussi augmentée (réponses à l’hypocrétine-orexine dans les synapses thalamocorticales). Les auteurs montrent que les effets antidépresseurs de la kétamine, qu’ils testent sur plusieurs modèles animaux, sont dépendants de l’expression de mTOR, puisque l’injection dans le cortex préfrontal d’un antagoniste de cette protéine bloque tous les effets antidépresseurs de la kétamine. Les effets antidépresseurs de la kétamine sont obtenus avec une petite dose et pas une grosse dose. L’ensemble de ces effets est très compatible avec la clinique (délai et durée de l’effet antidépresseur de la kétamine) et avec ce que l’on sait du support biologique des stress chroniques et de la dépression (atrophie des neurones pyramidaux et diminution de volume du cortex préfrontal). La kétamine, malgré sa rapidité d’action, aurait donc bien des effets plastiques dans le cerveau, en augmentant la connectivité synaptique dans le cortex préfrontal par un mécanisme neurotrophique, compatible avec les hypothèses plastiques de la dépression. Les effets thérapeutiques d’une petite dose de kétamine, et pas d’une grosse dose, sont aussi compatibles avec ce que l’on connaît des effets de la kétamine chez l’homme, car on sait que la kétamine est très psychotisante à haute dose (la kétamine à haute dose chez l’homme constitue même le meilleur modèle expérimental de psychose qui soit). La recherche s’attaque donc à la question du développement de molécules ayant les mêmes effets que la kétamine (expression de mTOR) sans en avoir les effets psychotisants à haute dose (des noms circulent déjà).

Autry et al. [24] apportent des données complémentaires et très intéressantes à l’étude précédente. Ils montrent que l’effet antidépresseur de la kétamine, et d’autres antagonistes NMDA, est contemporain d’une libération rapide d’un facteur neurotrophique, le BDNF, dans le cortex préfrontal. Ils montrent aussi que la kétamine n’a plus d’effet antidépresseur chez des souris knock-out pour le gène du BDNF. Depuis assez longtemps, et dans le cadre des hypothèses neurotrophiques de la dépression et du mode d’action des antidépresseurs, le BDNF apparaît comme un facteur essentiel dans la physiopathologie de la dépression. L’observation d’Autry et al. confirme cette donnée et montre que le BDNF peut être sécrété très rapidement en réponse à une injection aiguë de kétamine. Cette augmentation du BDNF se ferait par la désactivation rapide d’une protéine, la protéine kinase CaMIII (appelée aussi eEF2, pour elongation factor 2), qui est un antagoniste naturel de la libération de BDNF. Les auteurs montrent que d’autres antagonistes de la kinase CaMIII ont des effets antidépresseurs sur des modèles animaux de dépression. Bizarrement, les auteurs n’observent pas d’effet rapide de la kétamine sur mTOR… Les discussions et polémiques ne sont pas finies, d’autant que certains auteurs ont montré que la kétamine, ou d’autres antagonistes du NMDA, ne modifie pas la libération de BDNF [25, 26] (mais la méthodologie utilisée dans ces derniers travaux était très différente). Quoi qu’il en soit, une nouvelle voie de recherche est ouverte vers des antidépresseurs à action ultra-rapide, dont une indication majeure pourrait être les crises suicidaires.

…et le baclofène

Enfin, last but not least, le baclofène. Le baclofène est un antispasmodique commercialisé depuis près de 40 ans et utilisé pour traiter les spasmes qui existent au cours de certaines maladies neurologiques comme la sclérose en plaques. Des études chez l’animal avaient montré que le baclofène diminue ou supprime l’appétence pour l’alcool, ainsi que pour d’autres substances et un médecin français, Olivier Ameisen l’a utilisé avec succès pour traiter sa propre dépendance à l’alcool [27]. D’autres cas cliniques ont été publiés, et 2010 est l’année de la première publication portant sur une série de patients [28]. D’autres publications sur des séries de patients commencent à paraître [29], et beaucoup sont en préparation ou en cours de publication, de même que d’innombrables témoignages apparaissent sur différents supports, Internet et autres. Publications et témoignages sont unanimes pour rapporter l’extraordinaire efficacité du baclofène dans le traitement de l’alcoolisme. Il s’agit ni plus ni moins d’une révolution dans le traitement de l’alcoolisme (120 morts par jour en France) et peut-être d’autres addictions. Le baclofène est un agoniste du récepteur gaba-B et son efficacité dans le traitement de l’alcoolisme ouvre une passionnante voie de recherches sur l’implication du récepteur gaba-B dans l’alcoolisme. Curieusement, l’exceptionnel progrès thérapeutique qui est constitué par le baclofène a très peu d’écho auprès des alcoologues et des tutelles, ce qui pose un énorme problème déontologique ou éthique. Peu de gens semblent se rendre compte que refuser de prescrire de baclofène à un alcoolique est aujourd’hui une non-assistance à une personne en danger. Le fait que le baclofène n’ait pas l’AMM pour le traitement de l’alcoolisme ne pèse pas lourd au regard du service rendu. L’avenir le rappellera peut-être douloureusement à certains.

Conflits d’intérêts: aucun.

Références

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