Should patients be included in clinical trials?

ARTICLE

Auteur(s) : Sandra Malak

Membre de la Commission d’éthique de la Société française d’hématologie ; Chef de clinique, Service d’hématologie clinique, Hôpital Saint-Antoine, 184 rue du faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris ; et Département de recherche en éthique, Université Paris-Sud 11, 63 rue Gabriel-Péri, 94278 Le Kremlin-Bicêtre

Très souvent, lorsque nous rencontrons une personne malade et que nous nous posons la question de l’orientation thérapeutique, l’interrogation qui nous vient immédiatement en tête est « dans quel protocole vais-je pouvoir l’inclure ? ». Cette idée première que tout patient doit être rattaché à un protocole n’est pas neutre, elle est le fruit d’un long conditionnement. Nous sommes structurés et construits autour de l’opinion que la recherche clinique, particulièrement dans les centres hospitaliers universitaires, fonde notre pratique. En hématologie, le pourcentage de patients inclus dans des protocoles est de l’ordre de 17 % [1] avec une fréquence particulière dans certaines pathologies : 30 % des malades pour les lymphomes, myélomes et LLC dans le cadre des grands groupes coopératifs, et jusqu’à 70 % pour les leucémies aiguës.

Quels sont les mécanismes qui nous poussent à vouloir, en première intention, proposer un protocole thérapeutique et cette façon d’opérer est-elle et doit-elle être généralisable ? Pour souligner cette intrication du soin et de la recherche, Canguilhem affirmait : « soigner c’est faire l’expérience, accepter de soigner, c’est de plus en plus aujourd’hui, accepter d’expérimenter sous une responsabilité finale rigoureusement sanctionnée, les médecins ont toujours expérimenté en ce sens qu’ils ont toujours attendu un enseignement de leurs actions » [2].

Difficultés pour le médecin

En premier lieu, il convient de se poser la question de ce qui nous motive à inclure un patient dans un protocole. Notre but est-il de faire avancer la connaissance médicale ? D’offrir à notre patient le meilleur traitement possible ? Voire potentiellement l’accès à une innovation ? Mais d’autres arguments plus troubles pourraient également intervenir de façon plus ou moins consciente dans notre réflexion, tels la recherche de reconnaissance pour soi ou l’institution, l’attrait des incitations financières [3] ou encore une certaine déresponsabilisation, en tant que prescripteur, liée au formalisme du protocole. L’ensemble est pondéré par la perception que nous avons de l’importance de la recherche clinique formelle et de son intérêt pour la communauté scientifique. Cet état de fait a pu être résumé ainsi par le Pr Zittoun : « On en vient à constater que l’intérêt que manifestent les cliniciens envers leurs malades est fonction de leur intégration dans les protocoles du service et les essais en cours » [4].

En miroir, les obstacles à l’inclusion des patients dans les protocoles ont été largement étudiés, et les réticences peuvent aussi bien se situer du côté du patient que du prescripteur. Les médecins vont être notamment sensibles à la contrainte temporelle que représente le protocole thérapeutique, qui empiétera bien souvent sur le temps dévolu aux autres activités de soins, et se fera donc potentiellement au détriment d’autres personnes malades. En outre, il peut exister des difficultés de fonctionnement d’équipe, mettant en cause la capacité à gérer la lourdeur logistique des protocoles : manque d’habitude des équipes, manque de personnel dédié, manque d’expérience dans la recherche.

La question de la responsabilité n’est pas neutre, dans un contexte de judiciarisation des pratiques, la crainte de telle ou telle considération ou l’interprétation qu’on peut en faire, pourra nous amener à prendre la décision que nous jugeons la plus propre à nous apporter la sécurité médico-légale. La rigueur et le formalisme du protocole pourraient donc apparaître sécurisants, mais il faut bien avoir en tête que ni le consentement, ni la collégialité, ne peuvent en aucun cas délester le médecin de sa responsabilité propre. A contrario, certains médecins particulièrement attachés à leur liberté de prescription pourraient vivre l’inclusion dans un protocole comme une entrave, avec la perte du pouvoir de décision, la nécessité d’adhérer à des procédures rigides avec l’obligation de rendre des comptes à des tiers. Par ailleurs, la place essentielle de la recherche en général, et en l’occurrence clinique dans l’évolution carriérale hospitalière, est certainement un facteur nous poussant à inclure le plus grand nombre de patients possible dans des protocoles. L’impression est grande que bien plus que notre capacité clinique ou de pédagogie, c’est la capacité que nous aurons à mener, ou tout du moins à participer, à des publications qui sera le moteur de la carrière universitaire ou parfois même hospitalière. Dans ce contexte, le choix d’inclure ou non un patient sera souvent entaché de mobiles propres.

Dans d’autres cas, nous pouvons nous trouver dans une situation où il est difficile d’allier à la fois le rôle de thérapeute et celui d’investigateur avec un possible conflit entre ces deux aspects de la pratique médicale. Des exemples illustrant ces situations sont la possibilité d’inclusion dans un protocole dont la question posée nous semble désuète, l’inquiétude que nous pouvons avoir concernant la toxicité d’un traitement, la préférence personnelle pour l’un des traitements, la réticence à recruter des patients dans un essai comprenant un bras sans traitement, la restriction de la capacité d’individualisation du soin, ou encore l’inflation d’examens sans bénéfice direct pour la personne malade.

Difficultés pour le malade

De plus, l’inclusion dans un essai nécessite de pouvoir donner un consentement libre, mais les fortes implications de la relation thérapeutique et le sentiment de dépendance ressenti par une personne malade vis-à-vis de son médecin, font qu’il est difficile d’exercer sa liberté de choix quand soins et recherches sont aussi étroitement liés. Le consentement est un élément fondateur de l’éthique de la recherche clinique. Celle-ci est apparue indispensable dans les suites de la seconde guerre mondiale et s’est construite en réaction aux atrocités commises lors d’expérimentations humaines passées. Elle s’est imposée comme une mesure éthique indispensable au respect de la personne impliquée dans une recherche biomédicale, lui rendant la parole, de façon à ce qu’elle puisse exercer son autonomie. Tous les codes éthiques et les recommandations l’édictent comme principe essentiel à toute démarche expérimentale impliquant des êtres humains. Le premier principe du Code de Nuremberg est rédigé dans les termes suivants : « le consentement volontaire de l’être humain est absolument essentiel ». Il a même été complété en spécifiant qu’« il faut que la volonté soit pleine et autonome, que la personne soit parfaitement consciente des implications de sa participation à la recherche. Le consentement le plus authentique est donc celui qui est donné en pleine connaissance des objectifs, des méthodes et des effets possibles de la recherche » [7]. Mais bien souvent, nous nous retrouvons face à des personnes en situation de grande fragilité, pour lesquelles « consentir à un acte thérapeutique se fait dans l’émotion, la souffrance, le désarroi et l’urgence, sans véritable compréhension de la portée de la décision » [8]. Peut-on alors parler de consentement ? Et quelles sont donc les raisons qui poussent quelqu’un à participer à une recherche ?« Parce qu’il a confiance en ce médecin ou en la médecine ? Par désir de plaire au médecin ? Par désir de contribuer à l’avancement de la science ? Par goût du risque ? » [9]. En outre, la recherche clinique constitue la voie privilégiée d’accès à l’innovation. Pour une personne qui présente une pathologie pour laquelle il n’existe pas de traitement de référence et dont la seule possibilité thérapeutique se trouve dans l’accès à un protocole, peut-on encore parler de liberté de participation, si on ne lui offre pas la possibilité d’accès à l’innovation en dehors de ce protocole ? [10].

Nous nous retrouvons donc certainement, malgré les énoncés déontologiques, dans une situation d’asymétrie ; et bien souvent on se rend compte que dans le cadre de la relation thérapeutique, le principal n’est pas le consentement lui-même, l’accord ou le refus, mais la parole rendue et échangée. L’avantage pour la personne malade pourra pourtant se retrouver dans la sécurité méthodologique liée au protocole, sécurité d’une étude multicentrique sur les motivations des investigateurs, leur consensus et les espoirs attendus, sécurité vis-à-vis de la toxicité par les mesures de pharmacovigilance et la veille sanitaire, validation des données, et au moindre doute, obtention de résultats globaux immédiats. Anecdotiquement, il est souvent dit que les patients inclus dans les protocoles, toute situation égale par ailleurs, auraient un meilleur pronostic, mais à ce jour cette assertion n’a pas pu être vérifiée [11].

Le dialogue sur la participation ou non à une recherche ne peut se faire sans une information adaptée. Et celle-ci dans le cadre de la recherche clinique n’est pas sans poser problème. Malgré les explications et les échanges, quand nous devons donner la feuille d’information contenant tous les effets secondaires possibles des traitements de référence et des traitements expérimentaux, combien de fois observons-nous un mouvement de recul de la part des patients, lié à l’incompréhension de ces informations qui malgré tout le soin qu’on peut y apporter restent d’une grande brutalité pour la personne qui se voit déjà en subir les effets. Cette façon de faire est souvent en conflit avec les précautions d’annonce que les bonnes pratiques nous dictent et la possibilité de réaliser une annonce en plusieurs étapes. Faut-il « toujours dire toute la vérité à tous les malades » [9]. La tentation que peut avoir le médecin de « tout dire » pourrait se confondre avec le désir de se décharger d’un lourd fardeau, voire de se défausser de toute responsabilité sur l’avenir de ce malade. Le médecin, en informant, doit prendre garde à ne pas entacher cette information de ses propres mobiles psychologiques, sociaux ou culturels qui pourraient parasiter le message, mais il est certain que plus le projet proposé nous semblera adapté, plus nous y adhérons, plus le raisonnement ayant amené à cette décision nous semble cohérent et fruit d’une délibération sereine, plus le partage de l’information sera aisé et plus grande sera l’adhésion du patient.

Limites des protocoles

En l’absence d’essai ouvert, constatant ce manque, les médecins pourraient initier un nouvel essai avec un objectif adéquat à proposer à notre patient mais, les délais des différentes démarches, notamment auprès des instances de régulation et des comités d’éthique, sont incompatibles avec une évolution de la maladie à l’échelon individuel. Devant une pathologie tumorale évolutive, il est inconcevable d’entreprendre la création d’un essai clinique qui pourrait bénéficier à notre patient, la réponse ne sera que différée et collective.

Le concept de protocole n’est d’ailleurs pas univoque.La situation est éminemment différente en fonction des objectifs poursuivis et de ses concepteurs. S’il s’agit d’un protocole de recherche académique multicentrique conçu par les représentants de la majorité des investigateurs d’une discipline sur tout le territoire national, les enjeux apparaissent plus clairement pour les malades qui y participent et pour les investigateurs. Le plus souvent, ils représenteront le référentiel thérapeutique du meilleur traitement. S’il s’agit d’un protocole « Essais précoces », il s’adresse à des malades en fin de ressources thérapeutiques, c’est une chance qu’on peut leur donner avec une nouvelle molécule, mais c’est aussi des effets secondaires majeurs et une qualité de vie altérée, la limite avec la phase terminale étant étroite. Quant aux protocoles à visée biologique, ils n’interviennent, le plus fréquemment, que par les contraintes qu’ils entraînent pour les malades sans que ceux-ci n’en tirent directement bénéfice. À l’opposé de ces essais coopératifs, se situent les protocoles gérés par l’industrie pharmaceutique dont l’intérêt est souvent scientifique mais dont la finalité est aussi commerciale pour le développement d’un nouveau médicament ou l’obtention d’AMM. L’intérêt pour l’investigateur pourra être financier, en plus d’être médical, et son champ d’intervention est quasiment nul. C’est dans le cadre de ces protocoles qu’il est le plus difficile de déterminer les enjeux, tant parfois le véritable moteur de la recherche semble nous échapper.

Par ailleurs, la question même de la méthodologie et de la statistique pourrait être interrogée. La recherche clinique en général et thérapeutique telle que nous la pratiquons aujourd’hui est certainement une avancée majeure. L’evidence based-medicine permet de peser scientifiquement nos décisions, en s’affranchissant d’un empirisme pétri de croyances. Elle apporte une plus grande objectivité dans les pratiques [13]. Il s’agit-là d’une avancée majeure et elle devrait nous faire passer « de la médecine expérimentale à la médecine scientifique » [14]. Nous incluons dans des protocoles parce que nous avons l’espérance et la croyance que de ce type d’étude pourra découler la meilleure prise en charge possible. Il n’est pas rare de voir des échanges au cours des réunions de concertation pluridisciplinaire se résumer à desconfrontations d’articles où les pourcentages sont avancés telles des vérités définitives devant emporter la décision et dicter le destin du patient. L’étude randomisée devient ainsi détentrice de la preuve absolue. Elle accepte la dimension de l’incertitude statistique, mais réfute dans son essence même la présomption improuvable, alors qu’un certain nombre de champs sont aujourd’hui encore très difficilement étudiés par des essais randomisés parmi lesquels : les traitements considérés efficaces par sagesse conventionnelle, par exemple la chirurgie du cancer, les maladies de trop faible prévalence comme les maladies orphelines, des traitements dont l’impact est perçu comme trop faible ou trop important [15]… Il est essentiel de se rappeler qu’il s’agit avant tout d’une méthode d’aide à la décision thérapeutique, et en tant que telle, elle connaît bien évidemment de nombreuses limites, intrinsèques et d’applicabilité.

En conclusion, il est certain que la recherche clinique formelle est source d’enseignements rigoureux, et permet une évaluation fiable. Mais le formalisme ne semble pas adapté à toutes les situations et la recherche ne peut être une fin en soi. Elle devra répondre à la double exigence du soin et de la recherche, notre but de thérapeute étant la meilleure prise en charge possible de notre malade qui doit rester la finalité première et ne peut se faire sans un examen de nos motivations.

Conflit d’intérêts

Références

2 Canguilhem G. Le Normal et le pathologique. Paris : PUF, 1966.

3 Hirsh J, Guyatt G. Clinical experts or methodologists to write clinical guidelines ? Lancet 2009 ; 374 : 273-5.

4 Zittoun R. Donner leur juste place à la clinique et aux soins en hématologie. Paris : Commission d’éthique de la SFH, 2009.

5 Rodriguez-Arias D. Recherche biomédicale et populations vulnérables. Paris : L’Harmattan, 2006.

6 Article 5. Principes éthiques applicables à la recherche médicale impliquant des êtres humains. Déclaration d’Helsinki. Association Mondiale Médicale; juin 1964, amendée à Séoul 2008 (disponible sur: http://www.wma.net/fr/30publications/10policies/b3/index.html).

7 Jonas H. Le principe responsabilité, une éthique pour la civilisation technologique. Paris : Flammarion, 2001.

8 Hirsch E, Pytkwicz P. Le consentement. Éthique et soins hospitaliers Espace éthique - Travaux 1997-1999. Paris : AP-HP/Doin, 2001.

9 Jouet JP. L’illusion du choix. Les relations asymétriques. Paris : Commission d’éthique de la SFH, 2005.

10 Ameisen J, Hirsch E. Le traitement compassionnel. Médecine/Sciences 2005 ; 21 : 102-5.

11 Peppercorn JM, Weeks JC, Cook EF, Joffe S. Comparison of outcomes in cancer patients treated within and outside clinical trials : conceptual framework and structured review. Lancet 2004 ; 363 : 263-70.

12 Townsley CA, Selby R, Siu LL. Systematic Review of Barriers to the Recruitment of Older Patients With Cancer Onto ? Clinical Trials. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 3112-24.

13 Fourrier L. Evidence based Medicine. In : Dictionnaire de la pensée médicale. Paris : PUF, 2005.

14 Bernard C. Introduction à l’étude de la médecine expérimentale. Paris : Flammarion, 1997.

15 Cook D. Evidence-based Critical Care Medicine. A potential tool for change. New Horiz 1998 ; 6 : 20-5.