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Biosimilars and medico-economic aspects

Bulletin du Cancer. Volume 97, Number 5, 589-95, mai 2010, Synthèse

DOI : 10.1684/bdc.2010.1093

Résumé

Summary

Author(s) : I Borget, T Grivel , Institut Gustave-Roussy, Études et recherche en économie de la santé, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif cedex, France, Institut Prométhée, 159, avenue Sainte-Marguerite, 06200 Nice, France.

Summary : Although few molecules are available, annual total sales of biotechnology drugs amounted 71 billion $ in 2008) and knew a 17% progression per year. As traditional drugs had their generic, many biotechnology drugs had or will lose their patent and be copied, called “biosimilars” or “follows-on”. According to the economic impact of biotechnology drugs, the availability of biosimilars may result in great reduction of drugs expenditure. In 2004, EMEA has set up specific rules for biosimilars, distinct from those applied to generic drugs, based on clinical research requirement and post-authorization follow-up of these drugs, and then significantly impacting on their costs of research, development and marketing. The economy generated by the availability of biosimilars should be lower than expected, even null, contrasting with those usually generated by generics. In order to better understand the medico-economic factors related to biosimilars availability, this article will described the market of the biotechnology drugs. The differences existing between generics and biosimilars and their impact on costs will be presented. Finally, it will focus on the factors that may facilitate or limit the biosimilars development and their substitution.

Keywords : biosimilars, follow-on, medico-economic aspects, oncology

ARTICLE

Auteur(s) : I Borget¹, T Grivel²

¹Institut Gustave-Roussy, Études et recherche en économie de la santé, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif cedex, France
²Institut Prométhée, 159, avenue Sainte-Marguerite, 06200 Nice, France

Article reçu le 10 Octobre 2009, accepté le 15 Mars 2010

Introduction

Comme pour les médicaments classiques qui avaient vu l’arrivée sur le marché de leurs versions génériques, de nombreux médicaments issus des biotechnologies ont ou vont progressivement perdre leurs brevets d’exclusivité et tomber dans le domaine public, et ainsi faire l’objet de copies. Les produits biosimilaires sont des molécules biologiques complexes jugées similaires, mais pas identiques, à des biomédicaments déjà autorisés, d’où leurs noms. Les différences entre un biosimilaire et le biomédicament de référence peuvent résulter de différences liées à la matière première ou de différences entre les procédés de fabrication, qui peuvent donner lieu à des différences en termes d’efficacité, de toxicité et de tolérance. De par leur nature biologique, la variabilité et leur mode de fabrication, les biosimilaires ne peuvent donc pas être considérés et réglementés de la même manière que les génériques. Dans ce contexte, l’EMEA a mis en place, en 2004, une réglementation spécifique aux médicaments biosimilaires, distincte de celle appliquée aux médicaments génériques. Ainsi, l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) des biosimilaires requiert des exigences lourdes avec la réalisation d’études précliniques et cliniques, suivie d’une surveillance et d’une délivrance strictement encadrées après commercialisation.

Pour les médicaments classiques, le coût de production d’un générique étant plus faible que celui de son princeps, la mise sur le marché d’un médicament générique est associée à d’importantes économies pour le système de santé, de l’ordre de 20 milliards d’euros (Mds€) par an en Europe. Actuellement, les ventes de biomédicaments représentent 10 % en valeur de l’ensemble des ventes de médicaments (71 milliards de dollars [Mds$] par an) et connaissent une croissance d’environ 17 % par an. Les enjeux économiques liés à la production de biosimilaires sont donc importants, la mise sur le marché de ces produits pouvant s’accompagner d’une importante réduction des dépenses de médicaments. Pour les biosimilaires, l’économie devrait être plus faible que celle attendue, voire nulle, notamment en raison des contraintes réglementaires et techniques de la production des biomédicaments, et ainsi contraster avec les importantes économies engendrées habituellement par la mise sur le marché des génériques.

Cet article aura pour objectif, dans un premier temps, de décrire le marché des biomédicaments et des biosimilaires. Les principales différences existant entre génériques et biosimilaires seront ensuite explicitées, afin de comprendre quelles peuvent en être les conséquences économiques sur le coût des biosimilaires. Dans la troisième partie, les moteurs et les freins au développement des biosimilaires seront présentés afin de comprendre quel pourrait être le niveau de substitution des biosimilaires parmi les biomédicaments.

Poids économique des médicaments issus des biotechnologies

En 2007, le marché pharmaceutique global mondial a atteint 712 Mds$. Au sein de ce marché, même si le nombre de biomédicaments commercialisés est relativement faible (108 biomédicaments commercialisés en 2008), leurs ventes ont atteint 71 Mds$, soit 10 % en valeur de l’ensemble du marché pharmaceutique mondial [1, 2]. Avec une progression des ventes de 17 % par an, en 2007, la croissance des biomédicaments est supérieure à celle des autres médicaments qui progressent de 7 % par an [2]. Le marché est dominé par les États-Unis qui totalisent 55 % du chiffre d’affaires des biomédicaments, suivis par l’Europe (21 %), par le Japon (9 %) et par le reste du monde (15 %) [2]. On estime que 19 % des molécules en développement sont des biomédicaments, dont 46 % dans le domaine de l’oncologie. En 2011, le marché biopharmaceutique devrait atteindre 114 Mds$, soit 14 % du marché.

En 2007, 24 biomédicaments ont acquis le statut de blockbusters, générant un chiffre d’affaires annuel supérieur à 1 Md$ (25 % des blockbusters du marché pharmaceutique global) [2]. En France, les biomédicaments représentent 12 % du budget des médicaments remboursés et 80 % des prescriptions hospitalières [3]. Les biomédicaments sont principalement indiqués pour le traitement de pathologies présentant un fort besoin médical non satisfait, notamment le cancer, les maladies infectieuses, les pathologies auto-immunes ou dans le traitement à long terme des maladies chroniques, comme le diabète [4]. Actuellement, plus de 70 % des molécules biologiques en développement sont positionnées dans le cancer. Les biomédicaments représentent 40 % des améliorations du service médical rendu (ASMR) de niveau 1, ce qui a permis aux princeps d’obtenir des prix élevés en raison de l’importante innovation apportée.

À ce jour, plusieurs biosimilaires sont disponibles en Europe. Les hormones de croissance Omnitrope^® et Valtropin^® ont été les deux premiers biosimilaires autorisés par l’EMEA en 2006. Elles ont été suivies par trois érythropoïétines (EPO) [Binocrit^®, Epoetin alfa Hexal^® et Abseamed^®] autorisées en 2008 [5], puis de quatre G-CSF (Ratiograstim, Filgrastim ratiopharm^®, Biograstim et Tevagrastim). Sachant que les ventes des EPO ont représenté 20 % des ventes des biomédicaments, soit 12 Mds$ en 2006, on comprend que toute diminution des coûts liée à la mise sur le marché des biosimilaires pourrait s’accompagner d’une importante réduction des dépenses de santé [5]. Dans un contexte de pression croissante de réduction des dépenses de santé, ces médicaments constituent la cible idéale pour les programmes de restriction des coûts et de mise en concurrence avec des génériques. Les biosimilaires constituent donc une solution au financement des molécules innovantes onéreuses, d’autant que d’autres classes de médicaments, telles que les facteurs VII et VIII de coagulation, les insulines recombinantes, les interférons alpha, les interférons bêta et les héparines de bas poids moléculaires, dont le montant total des ventes est estimé à 18 Mds$, devraient perdre leurs brevets d’ici à 2012 [2].

Différence biosimilaires/génériques et conséquences sur les coûts

Réglementation des biosimilaires

Par rapport aux molécules chimiques classiques, les biomédicaments sont des molécules plus complexes, de hauts poids moléculaires et purifiés par des méthodes de biotechnologies sophistiquées [6]. Le moindre changement lors d’une étape du processus de production peut avoir un impact majeur sur leurs paramètres d’activité biologique et leur profil de sécurité [7]. La survenue de cas graves d’érythroblastopénie liée à des modifications lors de la production d’un princeps de l’EPO a poussé les autorités sanitaires à aller au-delà de l’approche de bioéquivalence utilisée avec les génériques, et à définir la notion de biosimilarité et de comparabilité biologique [7]. Face à la nature protéique du médicament, au risque de modifications de la structure du principe actif liées à des altérations mineures difficiles à détecter avec les méthodes analytiques, aux nombreuses étapes du procédé de production et au caractère récent des procédés de production des biosimilaires, les autorités européennes se sont dotées d’une législation spécifique des biosimilaires distincte des génériques [8]. Ainsi, les agences européenne (EMEA) et française [9] du médicament ont défini le médicament biosimilaire comme étant un médicament semblable à un médicament biologique dont le principe actif est constitué ou issu d’un organisme vivant, et qui a déjà été autorisé. La directive 2004/27/CE du 31 mars 2004, en vigueur depuis le 20 novembre 2005 [10], a précisé la notion de biosimilarité. Elle souligne que le médicament biologique similaire ne remplit pas toutes les conditions du médicament générique « en raison de différences liées à la matière première ou de différences entre les procédés de fabrication du médicament biologique et du médicament biologique de référence ». L’enregistrement des biosimilaires requiert la réalisation d’essais précliniques ou cliniques appropriés, suivis d’un plan de gestion des risques et d’un plan de pharmacovigilance, spécifiques à chaque famille de biomédicaments. Cependant, si cette réglementation permet de garantir l’efficacité et la sécurité des biosimilaires, elle impacte aussi sur les coûts de ces médicaments, comme cela va être développé dans les paragraphes suivants.

Production et développement des biosimilaires

De par leur nature protéique, la structure chimique des biomédicaments est plus complexe que celle des médicaments classiques. Le développement et le processus de production des biomédicaments impliquent des compétences spécifiques en biotechnologie, que ce soit pour la production du princeps ou la mise au point d’un biosimilaire [11]. Mais à cette difficulté, s’ajoute celle liée au fait que les modalités de fabrication de la molécule princeps ne sont pas rendues publiques lors de la levée du brevet, obligeant les fabricants de biosimilaires à identifier par eux-mêmes le procédé de fabrication permettant la production du biosimilaire. Ainsi, le temps de développement des biosimilaires est estimé à cinq à huit ans en moyenne, alors qu’il n’est que d’un à deux ans pour les génériques classiques [12]. Si le coût de développement d’un générique classique s’élève à 5 M€ en moyenne, il est estimé à 30 à 80 M€ pour les biosimilaires [13]. Cette augmentation importante des coûts de développement s’explique aussi par la nécessité de s’équiper d’une unité de bioproduction (d’un coût de 200 à 400 millions de dollars) et l’utilisation de matériaux de base 20 à 100 fois plus chers que pour les médicaments classiques [13].

Soumission du dossier aux autorités

L’AMM d’un générique est obtenue lorsque celle-ci présente la même composition qualitative et quantitative en principe actif ainsi que la même forme pharmaceutique que le médicament de référence, et qu’elle a fait la démonstration de sa bioéquivalence par des études de biodisponibilité appropriées [10, 14]. Deux produits ayant les mêmes caractéristiques de vitesse, d’amplitude d’absorption et d’exposition seront ainsi définis comme cliniquement équivalents [3, 15]. Parmi les molécules génériquées depuis quelques années et prescrites en cancérologie, on peut citer le carboplatine, le cisplatine, la doxorubicine, l’étoposide, le 5-fluoro-uracile, le tamoxifène, le méthotrexate, la mitoxantrone et la vincristine, par exemple [3].

Pour les biosimilaires, la réglementation en vigueur au niveau européen et français prévoit que des résultats des essais précliniques ou cliniques appropriés soient fournis [10, 16]. En effet, les tests physicochimiques in vitro peuvent ne pas discriminer les variants et les impuretés des produits biosimilaires qui peuvent cependant modifier le profil d’efficacité et de tolérance du produit testé [7]. La biosimilarité doit donc être validée par des essais cliniques [16], se composant d’une phase I et d’une phase III, plus restreintes en nombre de patients que pour une phase III classique. Les coûts des essais cliniques pour les biosimilaires sont alors réduits pour atteindre un budget de 20 à 25 % inférieur à celui d’un médicament biologique princeps, mais très supérieur à celui des génériques. De tels développements ne sont donc à la portée que des seuls laboratoires ayant les ressources humaines et financières suffisantes pour réaliser des essais cliniques. Ainsi, à titre de comparaison, l’oméprazole possède plus de 20 génériques, tandis que seuls, cinq biosimilaires des EPO sont recensés à ce jour [17].

Commercialisation des biosimilaires

En raison des différences structurelles existant avec le princeps, un biosimilaire peut présenter un profil de tolérance ou des effets à long terme qui n’ont pas été détectés au cours des études cliniques. Comme pour tous les médicaments, un plan de pharmacovigilance efficace doit être mis en place, avec une traçabilité satisfaisante afin de pouvoir établir un lien direct entre un effet indésirable et le produit spécifique, une identification possible des personnes ayant reçu ledit produit et la capacité de prendre les mesures qui s’imposent. Pour les biosimilaires, le plan de gestion des risques comprend également un « plan de minimisation des risques » propre à chaque biosimilaire [8, 18, 19]. Les biosimilaires des EPO doivent ainsi fournir aux professionnels de santé et/ou aux patients des informations concernant les risques spécifiques du produit et des moyens de les réduire. De même, les seringues préremplies sont dotées d’une étiquette détachable, mentionnant le nom et le numéro de lot du produit à apposer dans le dossier du patient après injection. Pour le laboratoire fabriquant le biosimilaire, ces mesures permettent d’accroître la sécurité du produit mais sont aussi synonymes d’augmentation des coûts [17]. De par leur nature protéique, les biomédicaments ont également un potentiel immunogène avec formation d’anticorps, qui peuvent être soit neutralisants (l’efficacité du produit étant alors compromise) ou pouvant entraîner des réactions allergiques graves [17]. L’immunogénicité et le profil de tolérance des biomédicaments étant dépendants de la nature de la substance active, de la nature des excipients, de la stabilité des produits et de la voie d’administration, l’EMEA a publié plusieurs directives spécifiques par famille de médicaments. Les exigences concernant l’insuline ne sont pas les mêmes que celles demandées pour les EPO par exemple [6].

Au-delà des coûts de développement et des méthodes de fabrication complexes, les règles du jeu promotionnelles et commerciales sont, elles aussi, en net décalage avec celles des génériques classiques. La France a choisi d’interdire la substitution des biosimilaires à l’officine. Le choix d’utiliser le princeps ou l’un de ses biosimilaires repose donc uniquement sur la décision du médecin au moment de la prescription, alors que c’est plutôt le pharmacien d’officine qui réalise les substitutions d’un médicament classique par son générique. Les pratiques commerciales entre biosimilaires et génériques vont donc différer : alors que les interlocuteurs privilégiés du laboratoire sont les pharmaciens d’officine pour les génériques, ce sont plutôt les médecins, et plus particulièrement les médecins spécialistes hospitaliers, qui seront la cible des laboratoires fabriquant les biosimilaires [20]. Le taux de pénétration du marché sera déterminé par leurs prescriptions dont on sait que « l’information sur ces produits passe surtout par des réseaux de chargés de relation (leader d’opinion, agence régionale) ».

Marché des biosimilaires, ses freins et moteurs de développement

À ce jour, l’impact économique de la commercialisation des biosimilaires est faible puisque l’introduction de l’EPO biosimilaire sur le marché européen a eu un impact négligeable, de même que l’Omnitrope^®, introduit en 2006, n’a gagné que 1 % du marché de l’hormone de croissance. Les biosimilaires de l’EPO (Binocrit^®, Epoetin alfa Hexal^® et Abioamed^®) représentent un potentiel de chiffre d’affaires de 300 M€ sur le marché européen. Plusieurs études ont ainsi tenté d’estimer le niveau d’économies potentielles de la commercialisation des biosimilaires pour les systèmes de santé. D’après l’European Generic Medicines Association, l’économie générée par la commercialisation de biosimilaires de cinq spécialités pharmaceutiques avec un coût de 20 % inférieur à celui du princeps est estimée à 1,6 Mds par an [4]. Une autre étude prévoit que le marché global du biosimilaire atteindra plus de 2 Mds$ en Europe pour une estimation basse, voire 5 Mds$ pour une estimation haute et 15 à 20 Mds$ au niveau mondial [21].

Cela rejoint la réflexion de nombreux auteurs qui soulignent que les biosimilaires constituent encore un marché « théorique », dans la mesure où la valorisation de leur potentiel commercial reste aléatoire et soumise à un très large éventail de conditions et de freins potentiels. Les freins technologiques (production complexe, coûts élevés de développement, d’installation et de production) et réglementaires (poids économique de la mise en place des études cliniques, des programmes de pharmacovigilance et des études post-AMM) ont déjà fait l’objet d’une description. Les autres freins sont des facteurs liés au marché.

De par la durée des brevets, les seules spécialités aujourd’hui accessibles à la génération de biosimilaires sont des médicaments dits de première génération [1]. Or, ils sont eux-mêmes déjà soumis à une rude concurrence, parfois au sein du même laboratoire, par le développement de nouvelles versions qui disposent d’une efficacité supérieure et/ou d’un plus grand confort pour le patient. Les laboratoires innovateurs anticipent l’arrivée des biosimilaires en développant des versions améliorées de leurs propres biothérapies. Ainsi, Amgen a innové en commercialisant le Neulasta^® pour succéder à Neupogen^® : alors que l’administration de Neupogen^® impliquait des injections quotidiennes, l’administration de Neulasta^® permet de réduire à une le nombre d’injections par cycle de chimiothérapie, soit une injection toutes les trois semaines. De même, Amgen (avec Aranesp^®) et Roche (avec Mircera^®) ont développé de nouvelles générations d’EPO qui présentent des demi-vies plus longues et permettent l’espacement des injections, par rapport aux EPO de première génération. À ce jour, on ne dispose pas d’études ayant évalué quel pourrait être l’arbitrage d’un médecin prescripteur ou quelles seraient les préférences d’un patient, s’il avait à choisir entre un biosimilaire d’une molécule de première génération et une molécule de seconde génération, peut-être plus coûteuse mais aussi plus efficace et/ou plus confortable. Des incertitudes existent sur l’accueil que médecins et patients auront sur ces médicaments.

Par ailleurs, Lanthier et al. [1] soulignent que le marché des ventes de biomédicaments est très déséquilibré. Ainsi, si le montant des ventes de plus de la moitié des biomédicaments est inférieur à 100 millions de dollars/an (médicaments utilisés dans les maladies orphelines…), à l’inverse, le montant annuel des ventes de 12 biomédicaments est supérieur à 1 Mds$. Les biomédicaments blockbusters représentent ainsi 86 % du marché mondial des biomédicaments soit 61,1 Mds$. Le leader du marché des biomédicaments est l’anti-TNF alpha Enbrel^® d’Amgen qui réalise un chiffre d’affaires de 5,3 Mds$ en 2007. Il y a donc une concentration des ventes sur un petit nombre de molécules, 90 % du montant annuel des ventes de biomédicaments étant assuré par 29 spécialités. Le marché des biosimilaires ne devrait donc pas concerner tous les biomédicaments, mais se limiter à un petit nombre de molécules se caractérisant par un chiffre d’affaires élevé. Il devrait ainsi se concentrer sur sept classes de médicaments (EPO, GCSF, interférons alpha et interférons bêta, insulines, hormones de croissance, anticorps monoclonaux). Or, comme le soulignent Lanthier et al., ces sept classes regroupent les molécules ayant les structures chimiques les plus complexes (anticorps monoclonaux et protéines avec un haut degré de glycosilation) [1]. Cela impactera forcément sur le niveau de difficulté, le temps nécessaire et le coût du processus de fabrication de ces molécules, et se traduira a priori par une faible différence de coût entre le biosimilaire et son princeps. À court terme, l’économie générée par les biosimilaires devrait donc être moindre que celle prédite.

La réglementation en vigueur depuis 2004 confère aux biosimilaires un statut spécifique et unique en Europe et constitue ainsi un vrai potentiel de développement. Cependant, il convient de constater qu’un paysage hétérogène se dessine entre les pays européens, lié notamment à la question de la substitution qui est pour l’instant laissée au libre arbitre des états membres de l’Union européenne (UE). Ainsi, la France a choisi d’interdire la substitution à l’officine de ces produits, contrairement à d’autres pays européens [13]. Il en résulte des conséquences importantes sur les stratégies de commercialisation du produit, les techniques de marketing et donc le taux de pénétration du produit. Mais le marché des biosimilaires est surtout sous la dépendance des États-Unis, qui pour l’instant font preuve d’un certain blocage, lié à l’absence de cadre réglementaire pour ces produits et qui ne devraient pas intervenir avant 2010 [13]. À terme, les enjeux économiques dépendront aussi de la disponibilité de ces médicaments dans les pays en voie de développement.

Enfin, il est difficile d’estimer quelles pourraient être les conséquences, en termes de recherche et de développement et d’investissements pour le laboratoire qui commercialise le princeps. La tombée dans le domaine public d’un brevet de médicament (chimique ou biologique) a des conséquences majeures en termes de chiffre d’affaires pour la société qui commercialise le princeps. Cependant, l’impact pourra varier en fonction de la typologie de la société qui perd le brevet. Les sociétés de biotechnologie sont par nature récentes et, par conséquent, possèdent des portefeuilles produits quantitativement plus faibles que les laboratoires pharmaceutiques classiques. La menace du biosimilaire est donc plus problématique dans la gestion de la croissance de ces sociétés jeunes. Les sociétés de biotechnologie ont également un modèle économique un peu différent des laboratoires classiques en raison d’une part plus importante du chiffre d’affaires réinvesti en recherche et en développement, environ 25 contre 16 % en moyenne dans la pharmacie classique. Le « risque » biosimilaire a donc un double impact : d’abord sur le chiffre d’affaires assis sur un portefeuille moins fourni, donc plus exposé que celui d’un laboratoire classique, puis sur l’investissement en recherche plus important dans ces sociétés jeunes. Un équilibre doit donc être trouvé, par le marché ou les pouvoirs publics selon les systèmes de santé, entre les fabricants de biosimilaires et les laboratoires pharmaceutiques, pour permettre à chacun d’exister. Les biosimilaires sont importants, car ils favorisent la compétitivité et soulignent la nécessité d’innover chez les fabricants de princeps. Cependant, compte tenu de la maturité encore faible du secteur des biotechnologies, il convient de maintenir des équilibres économiques pour que les laboratoires de biotechnologie poursuivent leurs efforts de recherche et leurs investissements dans l’innovation.

Conclusion

Le développement et la production des biosimilaires reposent sur des procédés complexes, longs, onéreux, risqués nécessitant des expertises en biotechnologie, en recherche clinique et en affaires réglementaires. Le coût de développement, de production et la taille du marché doivent être pris en compte par les fabricants potentiels de biosimilaires pour s’assurer de la compétitivité de leurs produits face au princeps, sachant que le pourcentage de réduction des prix des biosimilaires par rapport aux princeps sera nettement plus faible que pour les génériques. En Europe, les diverses estimations considèrent que les économies potentielles de la commercialisation de biosimilaires pourraient être comprises entre 1,6 à 5 Mds par an, tandis qu’elles sont estimées de 3,6 à 71 Mds$ sur une période de dix ans aux États-Unis. Ces chiffres témoignent bien de l’incertitude qui existe actuellement quant aux conséquences économiques réelles des biosimilaires. À long terme, les facteurs qui seront déterminants sur le niveau des économies liées à la commercialisation des biosimilaires sont le type et le nombre de molécules dont le brevet va tomber dans le domaine public, l’évolution de la réglementation spécifique des biosimilaires en Europe et aux États-Unis et l’accueil par les médecins et les patients de ces nouvelles molécules.

Conflits d’intérêts

aucuns.

Références

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