New oral anticoagulants are avalaible! Among anti-Xa and anti-thrombine which one will replace warfarin?

ARTICLE

Auteur(s) : Ludovic Drouet

CREATIF, Centre de référence et d’éducation aux antithrombotiques d’Ile-de-France, Consultation thrombose-antithrombotiques-hémostase, Hôpital Lariboisière, Paris

Celui qui pose cette question est sûrement optimiste. En effet, on a accumulé, pendant des décennies, les évidences théoriques, fondamentales, expérimentales, cliniques et pratiques selon lesquelles il n’existe pas une seule thrombose mais de nombreuses. Pendant ces périodes où le seul anticoagulant oral dont on disposait était les antivitamines K (AVK), on a recherché quelle était la meilleure (ou la moins mauvaise) utilisation de ces molécules dans les différents types d’événements thrombotiques.

Maintenant que l’on va disposer de nouvelles molécules qui vont se différencier, d’une part, par leur mode d’action (antifacteur IIa ou antifacteur Xa), par le mode d’inhibition directe ou indirecte, par leur pharmacocinétique et par leur affinité pour leur cible, en fonction du type de pathologie et, d’autre part, par le contexte du patient tant sur son risque thrombotique que sur son risque hémorragique, par les potentielles interactions médicamenteuses, etc., le choix sera de définir la molécule ou le traitement le mieux adapté à l’ensemble de ces conditions.

Le fait que l’on pouvait faire mieux qu’avec les AVK est devenu évident au cours de ces dernières années. Dans certaines formes de pathologies thromboemboliques veineuses, les AVK ont l’efficacité qu’on leur connaît depuis des décennies. Mais dans une forme particulière : la pathologie thromboembolique veineuse du patient cancéreux, l’incidence inacceptable des récidives sous un traitement AVK a conduit à évaluer et à montrer un bénéfice supérieur obtenu par un traitement chronique par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) [1]. L’hypercoagulabilité de bon nombre de patients cancéreux explique que l’administration chronique d’une thérapeutique anticoagulante telle qu’une HBPM, apporte un bénéfice supérieur à une thérapeutique décoagulante comme c’est le cas des AVK. De plus, dans le traitement chronique des événements thromboemboliques veineux chez les patients cancéreux, une HMBP réduit non seulement l’incidence des récidives ou des extensions thrombotiques au cours du traitement, mais aussi – et surtout – s’accompagne d’une diminution des événements hémorragiques. Ainsi, vont intervenir dans le choix des anticoagulants leur efficacité, certes, mais peut-être plus encore leur sécurité. En effet, un des principaux problèmes des AVK est leur sécurité, en particulier leur risque hémorragipare. Les accidents hémorragiques sous AVK sont, en France, la première cause d’hospitalisation pour accidents iatrogènes, et la première cause de mortalité pour iatrogénie directe.

Dans la survenue des complications hémorragiques d’un traitement chronique par AVK, environ la moitié des événements graves survient à l’occasion d’un surdosage, ce qui signifie également que la moitié des événements survient alors que le patient est dans la zone INR dite « thérapeutique » qui lui a été indiquée.

On peut attendre, des nouvelles molécules anticoagulantes en développement, une plus grande stabilité du traitement anticoagulant, et donc une réduction potentielle des événements hémorragiques pouvant survenir lors d’un surdosage en AVK. En revanche, l’on ne sait pas encore si l’aggravation des événements hémorragiques survenant sous AVK dans la zone d’équilibre sera ou non minorée par un mode d’action différent et parmi les nouvelles possibilités par le choix de la cible anticoagulante.

De plus, parmi les raisons justifiant un potentiel remplacement des AVK dans les années à venir par de nouveaux anticoagulants oraux, figurent la facilité d’emploi, la réduction des interactions médicamenteuses et alimentaires, et la disparition ou la réduction de nécessité des contrôles biologiques réguliers et des adaptations. Il s’agit-là d’éléments importants certes, mais qui ne seront pas majeurs dans le choix. En effet, ce dernier sera avant tout fondé sur le rapport bénéfice/risque en termes de prévention thromboembolique sur le risque des événements iatrogènes, surtout hémorragiques, et plus particulièrement des hémorragies les plus graves, c’est-à-dire les hémorragies intracrâniennes.

L’indication la plus fréquente des traitements anticoagulants oraux est la prévention des événements thromboemboliques chez les patients porteurs d’une arythmie complète par fibrillation atriale. De ce point de vue, il est intéressant d’évaluer la première molécule qui a été développée, une antithrombine directe par voie orale : le dabigatran.

Il s’agit d’une prodrogue active par voie orale, de biodisponibilité inférieure à 10 %, dont l’absorption est dépendante du pH gastrique, qui a une demi-vie de durée intermédiaire (de 12 à 17 heures) et qui a été développée avec deux administrations quotidiennes offrant deux possibilités de dosage : une faible dose de 110 mg 2 fois par jour et une plus forte dose de 150 mg 2 fois par jour. L’essai qui a attiré l’attention de l’ensemble de la communauté médicale, et en particulier des cardio-neuro-vasculaires, est RE-LY [2]. Cet essai, qui a inclus 18 000 patients, a été présenté au congrès de la Société européenne de cardiologie à Barcelone en septembre 2009.

18 000 patients ont été inclus avec un score de CHADS-2 moyen de 2,1. Cet essai a été conduit en essai de non-infériorité par rapport au comparateur habituel warfarine. Dans cette étude randomisée mais non conduite en aveugle, les résultats, en termes d’efficacité, ont montré que la dose faible (110 mg 2 fois par jour) est effectivement non inférieure à la warfarine, mais que la dose forte (150 mg 2 fois par jour) est supérieure à la warfarine avec une réduction du risque relatif (d’environ 1/3) de la survenue d’accidents vasculaires cérébraux ou d’accidents emboliques périphériques.

Dans le cadre de l’évaluation du rapport bénéfice/risque, l’attention a été attirée sur la réduction particulièrement significative des accidents vasculaires cérébro-hémorragiques (risque relatif de survenue d’une hémorragie intracrânienne à 0,31 pour la forte dose et à 0,26 pour la faible dose !). Pour le taux global des événements hémorragiques, le groupe dabigratran forte dose est équivalent à la warfarine, et le groupe dabigatran faible est significativement inférieur (le plus grand nombre d’événements hémorragiques sont – heureusement – extracrâniens, en particulier digestifs).

Pour ce qui est du troisième critère de choix d’un nouvel anticoagulant, à savoir sa facilité d’emploi, les groupes dabigatran ont été conduits sans contrôle biologique spécifique. L’on voit alors que, dans cette indication de la fibrillation auriculaire des patients de risque relativement modéré et d’un âge relativement faible pour l’indication puisqu’il est en moyenne de 71 ans, la piste d’une molécule à activité antithrombine directe présente un intérêt potentiel nettement supérieur sur tous les paramètres au traitement classique par AVK.

On attend donc avec impatience les résultats des molécules à activité anti-Xa (rivaroxaban, apixaban) qui sont actuellement en développement dans les mêmes indications comme dans RE-LY : la prévention des événements thromboemboliques des patients atteints de fibrillation atriale, mais aussi et par ailleurs la prise en charge des événements thromboemboliques veineux qui signifie prévention de l’extension et de la récidive des événements thromboemboliques veineux. Les critères de choix seront l’efficacité, la sécurité et la facilité d’emploi. Si l’on considère, d’une part, les différences dans la physiopathologie des accidents thromboemboliques, les différences dans le contexte thrombotique lié aux patients, les différences dans les risques hémorragiques individuels et, d’autre part, les différences de cible mais aussi d’affinité et de pharmacocinétique des molécules, l’on peut raisonnablement penser que l’on n’aura pas un seul gagnant de meilleur rapport efficacité/risque pour toutes les indications et pour tous les types de patients, mais que ce meilleur rapport risque/efficacité apparaîtra différemment en fonction de l’indication, du risque hémorragique et du caractère thrombogène du patient que l’on a en face de nous et que l’on doit prendre individuellement en charge.

On va donc passer de la même molécule AVK pour toutes les indications et pour tous les patients à un choix de nouvelles molécules parmi lesquelles on décidera individuellement pour chacun de nos patients. Mais, à l’époque de la médecine fondée sur les preuves, cela montre à quel point il est important que les essais cliniques puissent inclure des patients aussi proches que possible de nos patients quotidiens et que les études puissent prévoir des analyses en sous-groupes. L’idéal serait, bien entendu, des études de comparaison directe des nouvelles molécules, mais au moins pour les années à venir, il faudra se fier aux comparaisons indirectes au comparateur AVK. C’est dire toute l’attention méthodologique qu’il faudra porter à ces études pour s’assurer que le comparateur est bien invariant, que les critères sont identiques, que les biais sont les mêmes et que l’on nous communique l’ensemble des données et pas seulement celles qui arrangent…

Références

1 Akl EA, Barba M, Rohilla S, et al. Low-molecular-weight heparins are superior to vitamin K antagonists for the long term treatment of VTE in patients with K: a Cochrane systematic Review. J Exp Clin K Research 2008 ; 27 : 21.

2 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al.; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009 ; 361: 1139-51.