
	Version PDF

Unexplained iron-deficiency anemia and Helicobacter pylori-associated chronic gastritis

Hépato-Gastro. Volume 15, Number 5, 371-5, Septembre-Octobre 2008, Mini-revue

DOI : 10.1684/hpg.2008.0251

Résumé

Summary

Author(s) : Stéphane Nahon , Service d’hépatogastro-entérologie, centre hospitalier Le Raincy-Montfermeil, 10, avenue du Général-Leclerc, 93370 Montfermeil, France.

Summary : Iron-deficiency anemia remains unexplained after upper and lower endoscopies in about 35% of the cases. Association between iron-deficiency anemia and atrophic gastritis has been recognized for many years. As early as 1993, well-documented clinical cases, mainly of children and adolescents, have shown that iron-deficiency anemia (in particular iron-resistant anemia) could be corrected by eradication of Helicobacter pylori, even without associated iron supplementation. Seroepidemiologic studies have also established an association between iron-deficiency and H. pylori-positive serology. Possible pathogenetic mechanisms involved include: occult blood loss, iron malabsorption and iron uptake and use by the bacteria. It seems that the main mechanism is iron malabsorption. Indeed, absorption of iron necessitates a reduction of the ferric to ferrous form, which is dependent upon the pH of gastric juice and ascorbic acid. Recent studies have shown that patients with an association of pangastritis (inflammatory rather than atrophic) and unexplained iron-deficiency anemia had increased intragastric pH and lower intragastric and plasma levels of ascorbic acid compared to patients with unexplained iron-deficiency anemia whithout H. pylori-associated gastritis and patients with H. pylori-associated gastritis but without anemia. Adolescents and premenopausal women are more likely to develop iron-deficiency anemia associated with H. pylori infection because of lower body stores. Based on the available evidence, testing and treatment of persons with pangrastritis and unexplained iron-deficiency anemia for H. pylori infection was recommended by the experts at the latest Maastricht III European consensus conference.

Keywords : iron-deficiency anemia, Helicobacter pylori, pangastritis, achlorydria, ascorbic acid

Pictures

ARTICLE

Auteur(s) : Stéphane Nahon Stéphane Nahon

Service d’hépatogastro-entérologie, centre hospitalier Le Raincy-Montfermeil, 10, avenue du Général-Leclerc, 93370 Montfermeil, France

Une anémie ferriprive est observée chez 2 % des hommes et 5 % des femmes aux États-Unis [1]. Elle est le plus souvent secondaire à un saignement d’origine digestif nécessitant une exploration endoscopique du tractus gastro-intestinal. Cependant, après une exploration bien conduite, environ 35 % des anémies restent inexpliquées [2, 3]. L’association entre gastrite chronique atrophique fundique et anémie ferriprive est établie depuis de nombreuses années, notamment au cours de la maladie de Biermer. L’association pangastrite à Helicobacter pylori et anémie ferriprive inexpliquée a été récemment proposée bien qu’encore discutée.

Gastrite chronique, anémie ferriprive et H. pylori

Gastrite atrophique et anémie ferriprive

L’association gastrite atrophique et anémie ferriprive a été suggérée depuis de nombreuses années, notamment par le biais de l’achlorhydrie responsable d’une diminution de l’absorption du fer [4]. En effet, dans le travail de Dickey et al., parmi 41 malades ayant une endoscopie œsogastroduodénale et une coloscopie normales, 20 % avaient une gastrite atrophique fundique, suggérant que cette entité pouvait contribuer à la malabsorption du fer [5]. Plus récemment, dans le travail de Lagarde et al., une gastrite chronique fundique auto-immune de Biermer était associée à une anémie ferriprive dans 27,6 % des cas, l’anémie ferriprive pouvant précéder de plusieurs années l’apparition de la maladie de Biermer [6, 7].

Gastrite chronique et H. pylori

H. pylori est responsable de la majorité des gastrites chroniques, atrophiques ou non. La gastrite chronique antrale est habituellement à l’origine d’une hypersécrétion acide responsable de la maladie ulcéreuse duodénale alors que la gastrite chronique antrale et fundique ou pangastrite est à l’origine d’une diminution de la sécrétion acide responsable de la maladie ulcéreuse gastrique et de l’adénocarcinome gastrique. Enfin, la gastrite atrophique fundique auto-immune (maladie de Biermer) serait également fréquemment associée à une infection à H. pylori et est responsable d’une achlorhydrie [8].

Gastrite chronique à H. pylori et anémie ferriprive

L’association entre une anémie ferriprive résistante au traitement par fer par voie orale et une pangastrite à H. pylori a été suggérée dès 1993 par Dufour et al. [9]. Il s’agissait de l’observation d’un jeune garçon de 7 ans qui avait une anémie ferriprive ancienne ne se corrigeant pas malgré un traitement approprié par fer par voie orale. Les biopsies antrales et fundiques ont montré la présence d’une pangastrite associée à H. pylori. Après éradication d’H. pylori — et en l’absence de traitement par fer — l’anémie s’est corrigée ainsi que la carence martiale. Après cette première observation, de nombreux cas cliniques similaires ont été rapportés [4]. Dans la plupart de ces observations, l’anémie se corrigeait après l’éradication d’H. pylori et, notamment, en l’absence d’un traitement par fer. Il s’agissait le plus souvent d’enfants ou de jeunes femmes en période d’activité génitale dont le stock en fer est limite [4]. En 1999, Annibale et al. ont évalué prospectivement l’effet d’une éradication d’H. pylori chez 30 patients ayant une anémie ferriprive traitée par fer par voie orale depuis une médiane de 4,8 ans et chez qui aucune autre cause qu’une pangastrite associée à H. pylori n’avait été identifiée [3]. Il s’agissait de 26 femmes et quatre hommes, ayant un âge médian de 35,5 ans. Les patients ont reçu un traitement pendant deux semaines par l’association d’amoxicilline, de métronidazole et d’oméprazole sans traitement martial. À un an, le taux d’hémoglobine moyen était de 13,3 versus 10,2 g/dL avant l’éradication d’H. pylori. À un an, on notait une disparition de l’anémie dans 91,7 % des cas. Parmi les trois patients dont la bactérie n’a pas été éradiquée, le taux d’hémoglobine était stable ou légèrement plus bas à 1 an comparativement à l’inclusion. Dans la seule étude randomisée, Choe et al. ont montré un bénéfice à l’éradication d’H. pylori chez des patients ayant une anémie ferriprive inexpliquée [10]. Vingt-deux patients ont été répartis en 3 groupes : groupe A – fer par voie orale et éradication d’H. pylori – ; groupe B – placebo et éradication d’H. pylori – et groupe C – fer et placebo. Les patients ayant eu une éradication d’H. pylori avec ou sans traitement par fer avaient une augmentation significativement plus importante du taux d’hémoglobine à la huitième semaine comparativement à ceux ne recevant que du fer (p = 0,008). Dans un travail rétrospectif, nous avons étudié un groupe de 105 patients ayant une anémie ferriprive inexpliquée (après une endoscopie œsogastroduodénale avec biopsies duodénales, une coloscopie et un transit du grêle) [11]. Ces patients avaient eu deux biopsies antrales et deux biopsies fundiques systématiques. Ils ont été comparés à un groupe témoin de 105 patients dyspeptiques, appariés sur le sexe et l’âge, ayant eu une endoscopie macroscopiquement normale, avec biopsies antrales et fundiques pendant la même période. Les patients ayant une anémie ferriprive inexpliquée avaient plus fréquemment une gastrite chronique à H. pylori (60 versus 43 %, p < 0,01) cette gastrite étant atrophique dans 15,2 versus 5,7 % des cas dans le groupe témoin (p < 0,03).

Ces quelques cas cliniques et séries semblent suggérer qu’une gastrite chronique associée à H. pylori est fréquemment observée chez les patients ayant une anémie ferriprive inexpliquée et que l’éradication de la bactérie permet une correction de l’anémie. Parmi ces différents travaux, il semblerait que les enfants et adolescents ainsi que les femmes non ménopausées soient des groupes à risque, notamment en raison de leur stock bas en fer.

Études séro-épidémiologiques

Des études séro-épidémiologiques ont également établi un lien entre H. pylori et anémie ferriprive (tableau 1). La première en date, publiée par une équipe danoise, a évalué la fréquence de l’infection à H. pylori par une sérologie (IgG) chez 1 425 hommes et 1 369 femmes en fonction de l’hémoglobine et de la ferritinémie [12]. Chez les hommes, la ferritinémie était de 120 μg/L chez les patients séronégatifs et de 114 μg/L pour ceux ayant une sérologie positive (p = 0,01). Chez les femmes, la ferritinémie était de 77 versus 63 μg/L (p = 0,02) chez les patientes ayant une sérologie positive. Un travail allemand, publié en 2001, a étudié chez 1 806 patients la fréquence de l’infection à H. pylori par une sérologie en fonction de la ferritinémie [13]. La sérologie était positive dans 39 % des cas. La ferritinémie était en moyenne de 50,5 μg/dL chez les patients ayant une sérologie positive versus 63,8 μg/dL chez ceux ayant une sérologie négative, soit une diminution de 17 % [13]. La ferritinémie n’était pas influencée par le sexe, l’âge, les apports en fer et le statut CagA. Enfin en 2006, un travail américain a évalué, chez 7 462 patients, la prévalence de l’infection à H. pylori en fonction de la ferritinémie [14]. Chez les 1 462 (27,1 %) patients dont la sérologie était positive, la ferritinémie était inférieure de 13,9 % comparativement à ceux dont la sérologie était négative. L’infection à H. pylori était associée à un risque accru d’anémie ferriprive (OR : 2,6 ; IC 95 % : 1,5–4,6).

Ces trois grandes études séro-épidémiologiques, ainsi que d’autres études notamment réalisées en Alaska et en Corée du sud, ont également montré que la ferritinémie était diminuée chez les patients (enfants et adultes) ayant une sérologie H. pylori positive [4].

Tableau 1 Helicobacter pylori et carence martiale : études séro-épidémiologiques.

	Nombre de patients	Prévalence de l’infection à Helicobacter pylori	Ferritinémie (μg/L)
Milman et al. [12]	1 425 hommes et 1 369 femmes	-	114 (Hp+) versus 120 (Hp-) pour les hommes 63 (Hp+) versus 77 (Hp-) pour les femmes
Berg et al. [13]	1 806	39 %	54,5 (Hp+) versus 63,8 (Hp-)
Cardenas et al. [14]	7 462	27,1 %	56 (Hp+) versus 65 (Hp-)

Mécanismes présumés de la carence martiale liée associés à la gastrite à H. pylori

Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer la relation entre anémie ferriprive et H. pylori :

– une hémorragie occulte ;
– une diminution de l’absorption du fer ;
– enfin une consommation du fer par la bactérie.

Hémorragies occultes

Un saignement occulte secondaire à une gastrite érosive a été suggéré comme un des mécanismes pouvant expliquer la carence martiale chez les patients infectés par H. pylori. Cependant, la plupart des cas cliniques et séries publiés n’ont pas mentionné de lésion endoscopique susceptible d’expliquer un saignement occulte si bien que ce mécanisme n’est guère envisageable [4, 15].

Diminution de l’absorption du fer secondaire à la gastrite chronique et à l’hypo- ou l’achlorhydrie

Il s’agit du mécanisme le plus vraisemblablement en cause et dont on dispose du plus de données. Le fer est absorbé au niveau du duodénum et du jéjunum proximal. Il provient du fer alimentaire qui existe sous deux formes : le fer héminique lié à l’hémoglobine ou à la myoglobine (contenu essentiellement dans la viande rouge) et le fer non héminique (contenu dans les végétaux) qui représente 80 % des apports quotidien en fer. Si le fer héminique est facilement absorbé au niveau duodénal, le fer non héminique nécessite une réduction du fer ferrique en fer ferreux qui est dépendante de l’acidité gastrique. La sécrétion acide gastrique résulte de la formation d’ions H+ par les cellules pariétales localisées au niveau du fundus. On observe habituellement une hypo-, voire une achlorhydrie au cours de la gastrite atrophique fundique, et notamment au cours de la maladie de Biermer.

Par ailleurs, l’acide ascorbique semble être un cofacteur important dans l’absorption du fer, en agissant par deux mécanismes : d’une part, en initiant la réduction du fer ferrique en fer ferreux, et, d’autre part, en formant un complexe moléculaire absorbable avec le fer ferrique [4, 16]. L’acide ascorbique est secrété activement dans le suc gastrique, et il est clairement établi que les pathologies gastriques altèrent sa sécrétion [4, 16]. Ainsi, un travail a montré que les patients ayant une gastrite à H. pylori avait une concentration en acide ascorbique dans le suc gastrique significativement plus basse par rapport à un groupe témoin [4, 16]. Par ailleurs, la concentration en acide ascorbique est corrélée à l’intensité et à l’étendue de la gastrite, notamment quand elle atteint le corps de l’estomac [4, 16].

Enfin, un travail provenant toujours de l’équipe d’Annibale et al. a étudié l’acidité gastrique et la concentration en acide ascorbique dans le suc gastrique chez 3 groupes de patients [16]. Le premier était composé de 30 patients ayant une anémie ferriprive associée à H. pylori, le deuxième de 13 patients ayant anémie ferriprive sans H. pylori et le troisième de 11 patients ayant une gastrite chronique associée à H. pylori sans anémie ferriprive. Les patients du groupe anémie ferriprive associée à une gastrite à H. pylori avaient une augmentation du pH intragastrique (valeur médiane de 7) et une diminution de la concentration en acide ascorbique (valeur médiane de 4,4 μg/mL) comparativement au groupe témoin ayant une anémie ferriprive sans anomalie histologique (pH médian de 2, et concentration médiane en acide ascorbique de 17,5 μg/mL) et au groupe témoin ayant une gastrite associée à H. pylori sans anémie ferriprive (pH médian de 2,1, et concentration médiane en acide ascorbique de 7,06 μg/mL). La concentration en acide ascorbique était inversement corrélée au pH (r = 0,40 ; p = 0,0059) et à l’intensité de la gastrite du corps de l’estomac (r = 0,53 ; p = 0,0039). La concentration plasmatique en acide ascorbique était plus basse chez tous les patients ayant une infection à H. pylori comparativement aux non infectés.

Siège de la gastrite à H. pylori. Capurso et al. ont étudié le siège de la gastrite chez des patients ayant une anémie ferriprive associée à H. pylori à un groupe témoin appareillé sur le sexe et l’âge ayant une gastrite à H. pylori sans anémie associée [17]. Parmi les 37 patients ayant une anémie ferriprive, il existait une gastrite prédominant au niveau de l’antre dans 24 % des cas, du corps de l’estomac dans 24 % des cas et une pangastrite dans 52 % des cas, alors que les patients du groupe témoin avaient une gastrite prédominant au niveau de l’antre dans 67 % (p = 0,0004), du corps de l’estomac dans 13,5 % des cas (p = 0,37) et une pangastrite dans 18,9 % des cas (p = 0,007). Dans ce travail, la gastrite était donc plus souvent une pangastrite associée à H. pylori chez les patients ayant une anémie ferriprive alors qu’en l’absence d’anémie ferriprive, elle prédominait au niveau de l’antre [17]. Par ailleurs, le score moyen d’activité inflammatoire était significativement plus élevé à 2,2 chez les patients ayant une anémie ferriprive versus 0,6 chez les patients du groupe témoin (p = 0,012). Enfin, le pH intragastrique était plus élevé chez les patients ayant une anémie ferriprive comparativement au groupe témoin (médiane à 5,16 versus 2 ; p = 0,0026). Annibale et al. avaient observé, parmi 30 patients ayant une anémie ferriprive associée à H. pylori, que la gastrite siégeait dans 80 % des cas à la fois au niveau du corps de l’antre gastrique [3]. De ces travaux, il résulte que la gastrite à H. pylori au cours de l’anémie ferriprive inexpliquée est plus souvent une pangastrite inflammatoire qui est responsable d’une diminution de l’acidité gastrique et de la concentration en acide ascorbique ayant pour conséquence une diminution de l’absorption du fer.

Séquestration du fer par H. pylori

Bien que plus discutée, la séquestration du fer et son utilisation par H. pylori ont été suggérées chez les patients ayant une anémie ferriprive associée à H. pylori. Tout comme d’autres bactéries, H. pylori a besoin de fer pour sa croissance et possède une protéine transporteuse du fer semblable à la ferritine [18, 19]. Un travail a montré, chez des patients ayant une anémie ferriprive associée à H. pylori, que l’injection de fer marqué n’était pas captée massivement par la moelle osseuse comme cela est la règle et pouvait être déviée vers un autre site qui pourrait être l’estomac bien qu’aucune preuve ne soit clairement établie [15].

Conclusion

Si l’association entre anémie ferriprive inexpliquée et pangastrite à H. pylori nécessite d’être étayée par des études de plus grande envergure, une éradication d’H. pylori mérite d’être prise en compte, notamment chez les patients dont le stock en fer est limite (femmes non ménopausées et enfants), car il existe de solides arguments pour cette association (figure 1). Le mécanisme principalement impliqué est une diminution de l’absorption du fer secondaire à l’hypo- ou l’achlorhydrie et l’hypovitaminose C observées chez les patients ayant une pangastrite inflammatoire (plutôt qu’atrophique). Bien qu’encore discutée en France, l’éradication d’H. pylori peut également se justifier chez les patients ayant une pangastrite qui est à l’origine de l’ulcère et du cancer gastrique. Ces arguments ont été retenus par le jury d’experts lors de la conférence de consensus européenne sur H. pylori réunis, en 2005, à Maastricht mais n’ont pas été pris en compte par la conférence de consensus américaine de 2007.

Références

1 Looker AC, Dallman PR, Carroll MD, Gunter EW, Johnson CL. Prevalence of iron deficiency in the United States. JAMA 1997 ; 277 : 973-6.

2 Nahon S, Bouhnik Y. Exploration d’un déficit en fer. Gastroenterol Clin Biol 2000 ; 24 : 62-7.

3 Annibale B, Marignani M, Monarca B. Reversal of iron deficiency anemia after Helicobacter pylori eradication in patients with asymptomatic gastritis. Ann Intern Med 1999 ; 131 : 668-72.

4 DuBois S, Kearney DJ. Iron-deficiency anemia and Helicobacter pylori infection : a review of the evidence. Am J Gastroenterol 2005 ; 100 : 453-9.

5 Dickey W, Kenny BD, McMillan SA. Gastric as well as duodenal biopsies may be useful in the investigation of iron deficiency anaemia. Scand J Gastroenterol 1997 ; 32 : 469-72.

6 Lagarde S, Jovenin N, Diebold MD, Jaussaud R, Cahn V, Bertin E, et al. Is there any relationship between pernicious anemia and iron deficiency? Gastroenterol Clin Biol 2006 ; 30 : 1245-9.

7 Hershko C, Ronson A, Souroujon M, Maschler I, Heyd J, Patz J. Variable hematologic presentation of autoimmune gastritis : age-related progression from iron deficiency to cobalamin depletion. Blood 2006 ; 107 : 1673-9.

8 Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, Bazzoli F, El-Omar E, Graham D, et al. Current concept in the management of Helicobacter pylori infection : The Maastricht III consensus report. Gut 2007 ; 56 : 772-81.

9 Dufour C, Brisigotti M, Fabretti G, Luxardo P, Mori PG, Barabino A. Helicobacter pylori gastric infection and sideropenic refractory anemia. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993 ; 17 : 225-7.

10 Choe YH, Kim SK, Son BK. Randomized placebo-controlled trial of Helicobacter pylori eradication for iron-deficiency anaemia in preadolescent children and adolescents. Helicobacter 1999 ; 4 : 135-9.

11 Nahon S, Lahmek P, Massar J. Helicobacter pylori-associated chronic gastritis and unexplained iron deficiency anemia : a reliable association? Helicobacter 2003 ; 8 : 573-7.

12 Milman N, Rosentock S, Andersen L. Serum ferritin, hemoglobin, and Helicobacter pylori infection : a seroepidemiologic survey comprising 2 794 Danish adults. Gastroenterology 1998 ; 115 : 268-74.

13 Berg G, Bode G, Blettner M. Helicobacter pylori infection and serum ferritin : a population-based study among 1 806 adults in Germany. Am J Gastroenterol 2001 ; 96 : 1014-8.

14 Cardenas VM, Mulla ZD, Ortiz M, Graham DY. Iron deficiency and Helicobacter pylori infection in the United States. Am J Epidemiol 2006 ; 163 : 127-34.

15 Barabino A. Helicobacter pylori-related iron deficiency anemia : a review. Helicobacter 2002 ; 7 : 71-5.

16 Annibale B, Capurso G, Lahner E, Passi S, Ricci R, Maggio F, et al. Concomitant alterations in intragastric pH and ascorbic acid concentration in patients with Helicobacter pylori gastritis and associated iron deficiency anaemia. Gut 2003 ; 52 : 496-501.

17 Capurso G, Lahner E, Marcheggiano A, Caruana P, Carnuccio A, Bordi C, et al. Involvement of the corporal mucosa and related changes in gastric acid secretion characterize patients with iron deficiency anaemia associated with Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2001 ; 15 : 1753-61.

18 Doig P, Austin JW, Trust TJ. The Helicobacter pylori 19.6-kilodalton protein is an iron-containing protein resembling ferritin. J Bacteriol 1993 ; 175 : 557-60.

19 Velayudhan J, Hughes NJ, McColm AA, Baqshaw J, Clayton CL, Andrews SC, et al. Iron acquisition and virulence in Helicobacter pylori : a major role for FeoB, a high-affinity ferrous iron transporter. Mol Microbiol 2000 ; 37 : 274-86.