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« Cross-disciplinary » hepatology: the case of human immunodeficiency virus infection: 20 years later…

Hépato-Gastro. Volume 15, Number 4, 263-6, Juillet-Août 2008, Éditorial

DOI : 10.1684/hpg.2008.0227

Author(s) : Stanislas Pol , Stanislas Pol, Pôle d’Hépato-Gastro-Entérologie médico-chirurgical, Unité d’Hépatologie, Hôpital Cochin, 27 rue du Faubourg Saint Jacques, 75014 Paris.

Keywords : human immune deficiency virus, hepatitis C virus, hepatotoxicity, overdose

ARTICLE

Auteur(s) : Stanislas Pol

Stanislas Pol, Pôle d’Hépato-Gastro-Entérologie médico-chirurgical, Unité d’Hépatologie, Hôpital Cochin, 27 rue du Faubourg Saint Jacques, 75014 Paris

Au moment où l’on fête plus de 25 ans de découverte du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et 20 ans de découverte du virus de l’hépatite C (VHC), portés par les mêmes progrès de la virologie et de l’immunologie moléculaires, on peut se pencher sur la façon dont le champ hépatologique a évolué. Cette évolution s’est faite dans l’ombre des infectiologues qui avaient précédemment intégré l’introduction puis l’amélioration des traitements antirétroviraux, leur gestion (monitoring médicamenteux) et celle de leurs effets secondaires, la collaboration avec les associations de patients. Le fil conducteur de cette évolution pour la prise en charge du VHC est le même, avec un trait d’union avec le VIH du fait des coïnfections liées aux modes de contamination comparables et avec le virus de l’hépatite B qui partage un cycle réplicatif qui l’apparente aux rétrovirus. Cela va au-delà du débat de savoir si les hépatites relèvent de l’infectiologie puisque nous avons affaire à une infection virale ou à de l’hépatologie puisque nous traitons les conséquences hépatiques de ces infections. D’ailleurs, ce débat serait aussi stérile que celui de savoir si l’infection VIH relève de l’infectiologie ou de l’immunologie. Ces années ont été marquées par un apprentissage réciproque de la « transversalité », aidé par le lien que constitue le patient infecté par le VIH et présentant des anomalies biologiques hépatiques. Comme les infectiologues, nous avons évolué d’une attitude assez « contemplative » (descriptions de nouvelles pathologies) vers un attitude plus interventionniste (traitements antiviraux, identification des résistances virales, virosuppression efficace ou non-réponse, voire au contraire guérison pour le VHC, transplantation hépatique).

Les années de plomb

Dès le début des années 1980 (qui sont les premières années de découverte de l’infection par le VIH-Sida), l’hépatologue a travaillé en collaboration avec les infectiologues, les internistes et les immunologistes face à des situations cliniques jusque-là inconnues. Il a initialement restreint son domaine d’intervention à la simple description des anomalies anatomo-pathologiques hépatiques du début des années Sida et notamment à l’observation d’une hyperplasie küpfférienne ou d’une stéatose chez la majorité des patients biopsiés, étant le témoin de la dénutrition de la plupart d’entre eux [1-2]. Ensuite, l’hépatologue a contribué à la description des conséquences directes de l’immunodéficience non contrôlée avec les lymphomes hépatiques de très mauvais pronostic ou les infections opportunistes hépatiques. L’hépatologue a retrouvé les anciennes vertus diagnostiques de la biopsie hépatique, montrées après guerre pour la tuberculose, et redécouvertes pour le diagnostic d’infection : diagnostic anatomopathologique (inclusions cytomégaliques, granulomes) et microbiologique par les hépatocultures pour les mycobactérioses, les infections à cytomégalovirus ou les leishmanioses, avec une efficacité parfois supérieure à celle des hémocultures ou des cultures de moelle dans le diagnostic des cholestases fébriles [3]. À ces mêmes époques, hépatologues et gastro-entérologues ont joint leur expertise autour des cholangiopathies microbiennes du Sida ; une cholestase associée à un amaigrissement ou une diarrhée chronique, des anomalies morphologiques de cholangite conduisaient à un diagnostic de cholangite à cryptosporidies, microsporidies ou à cytomégalovirus dont le traitement était encore limité et surtout dont le pronostic était très mauvais du fait de la sévérité du déficit immunitaire. Ces cholangiopathies ont aujourd’hui pratiquement disparu mais on ne méconnaîtra pas le risque de cholangiocarcinomes qui a été observé à distance chez les rares survivants [4].

Les coïnfections

Les multithérapies antirétrovirales à la fin des années 1990 et l’immunorestauration ont transformé l’histoire naturelle de l’infection VIH avec une réduction significative de l’importante morbidité et mortalité, notamment celle liée aux infections opportunistes et aux lymphomes [5]. Malgré cette révolution thérapeutique, la collaboration transdisciplinaire avec les hépatologues s’est maintenue pour trois raisons principales : la sévérité des hépatites virales, la toxicité hépatique des antirétroviraux et la description de nouvelles hépatopathies. La réduction de la morbi-mortalité liée à l’infection rétrovirale a en effet « permis » que s’expriment des complications à moyen ou long terme qui étaient masquées par la gravité du déficit immunitaire. Ainsi, les pathologies cardiovasculaires, les cancers et les hépatopathies sont devenus les 3 causes principales de décès « non-Sida » des patients infectés par le VIH : la coïnfection par le VIH et les virus hépatiques (C plus que B) en est un exemple avec une part stable depuis 2001 d’environ 12 % dans la mortalité des patients [6]. Cette épidémiologie et cette physiopathologie particulières justifient :

– un diagnostic systématique des infections hépatiques chez tout patient infecté par le VIH ;
– une prévention vaccinale en l’absence de protection et une évaluation biopsique ou non invasive par les tests biochimiques ou élastomériques chez tout patient ayant une infection chronique ;
– une discussion thérapeutique multidisciplinaire où la situation immunitaire et la situation hépatique « ordonnent » la priorité respective des traitements du VIH et du virus de l’hépatite C (VHC) ou B (VHB) et le choix des antirétroviraux.

Des progrès majeurs dans la connaissance des coïnfections, relayés par la conférence internationale de consensus sur la coïnfection VIH/VHC et VIH/VHB [7], ont été réalisés ces dernières années. À ce titre, la réussite du protocole Ribavic-HC02 coordonné par l’ANRS a montré l’implication française multidisciplinaire dans la prise en charge des coïnfectés et a participé à changer les pratiques sur l’ensemble des aspects virologiques (cinétiques virales précoces), pharmacologiques (interactions médicamenteuses, risque de mitochondriopathie) et cliniques (bénéfices associés aux traitements) [8]. Il a permis, avec d’autres [9], l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché de l’interféron pégylé alpha 2b dans le traitement de l’infection virale C des coïnfectés VIH qui avait été précédemment délivrée pour l’interféron pégylé alpha 2a sur la base des résultats du protocole Apricot [10, 11]. Si l’efficacité des traitements antiviraux est moindre chez les patients coïnfectés VIH/VHC (possiblement en partie du fait d’interactions entre ribavirine et antirétroviraux comme inhibiteurs de protéases ou abacavir), il est notable que certaines lois (guérison du VHC, cinétiques virales précoces, bénéfices cliniques des virosuppressions prolongées avec réduction des complications des fibroses sévères ou réversibilité de la cirrhose) sont universelles. Ceci nous a amenés à considérer que les débats et les prises en charge diagnostiques (biopsie hépatique ou tests non invasifs de fibrose) ou thérapeutiques ou les stratégies de surveillance étaient les mêmes dans la mono-infection ou la coïnfection. L’efficacité duelle des inhibiteurs de la reverse transcriptase du VHB et du VIH (lamivudine, adéfovir, ténofovir, embtricitabine) a simplifié la prise en charge des patients coïnfectés dont l’espérance de vie et le confort se sont significativement améliorés avec la virosuppression.

Hépatopathies médicamenteuses

La deuxième raison de la transversalité, en contrepartie du bénéfice des traitements antirétroviraux, réside dans les effets indésirables des antirétroviraux, compliquant la prise en charge de l’infection par le VIH. Leur hépatotoxicité est un risque, particulièrement chez les patients ayant des comorbidités hépatiques, notamment en cas d’infection associée par le VHB ou VHC [12]. Les mécanismes responsables sont multifactoriels et imparfaitement connus [13, 14]. Il importe lors de la prescription d’un antirétroviral de savoir :

– identifier le risque lié au médicament (balance bénéfice/risque) ;
– identifier le surrisque potentiellement associé à une hépatopathie sous-jacente ;
– gérer ce risque (prévention et prise en charge des événements).

L’hépatotoxicité des antirétroviraux et sa prise en charge restent imparfaitement connues du fait de l’intrication des atteintes hépatiques vasculaires, toxiques, métaboliques et hépatiques. Nous en sommes majoritairement au stade descriptif, avec de nécessaires progrès à faire dans la surveillance des médicaments prescrits et la meilleure compréhension analytique de la physiopathogénie des anomalies biologiques hépatiques induites par ces médicaments, allant de l’hépatite immuno-allergique de la névirapine aux microstéatoses des analogues nucléosidiques de la reverse transcriptase ou des inhibiteurs de protéase. Le monitoring des taux sériques de médicaments montre les interactions des plurimédications avec inhibition ou induction complexes, modifiées par les hépatopathies sous-jacentes. Au concept d’hépatotoxicité classique doit s’ajouter celui de simple surdosage, potentiellement toxique.

Les nouveautés foie/VIH

La troisième raison de la persistance de la transversalité est que de nouvelles pathologies émergentes hépatiques sont décrites par les hépatologues. Ainsi, des vasculopathies ont été récemment rapportées : hyperplasies nodulaires régénératives, péliose, distension sinusoïdale et sclérose hépato-portale [14-16]. Elles peuvent être responsables d’hypertension portale menaçante posant la question de leur étiologie. Si elles n’ont pas été précédemment rapportées, c’est sans doute que le recul dans l’infection par le VIH et son traitement sont nécessaires pour qu’elles se constituent. Contrairement aux vasculopathies bactériennes, nous considérons qu’elles sont directement liées à une veinopathie oblitérante en rapport avec un déficit acquis en protéine S, possiblement induit par des anticorps anti-protéine S secondaires à une lympho-prolifération B non spécifique (V. Mallet, manuscrit soumis pour publication).

Une épidémie mondiale d’hépatite aiguë C est rapportée dans la communauté gay, en rapport avec des pratiques sexuelles traumatiques (transmission sanguine probable au cours d’actes sexuels), parfois favorisées par la consommation de stupéfiants. Les études de phylogénie menées dans différents pays identifient des clusters de contamination avec des génotypes qui avaient été peu rapportés ; le suivi de ces patients a permis de définir des règles de diagnostic, de surveillance et de traitement antiviral précoce (si la virémie reste détectable 12 semaines après l’épisode aigu) qui permettent d’espérer environ 70 % de guérison. Il est intéressant de rappeler la méfiance vis-à-vis des cinétiques virales au cours de ces épisodes aigus car environ 15 % des sujets qui négativent spontanément leur virémie redeviennent détectables dans l’année, posant la question du traitement systématique de tous les patients se présentant avec une hypertransaminasémie, une séroconversion anti-VHC et une virémie détectable.

La transplantation hépatique du sujet infecté par le VIH, que ce soit pour des hépatites fulminantes médicamenteuses ou pour des cirrhoses virales de constitution souvent rapide est maintenant une réalité qui s’ajoute de façon semi-récente aux progrès thérapeutiques. La rapidité de détérioration des cirrhoses, la mortalité élevée sur liste d’attente, la difficulté d’équilibration du traitement immunosuppresseur du fait des interactions métaboliques avec les antirétroviraux, la sévérité de la récidive virale C sur le greffon ou celle du rejet chronique constituent autant de spécificités qui doivent être prises en compte [17].

La connaissance de l’histoire permet de mieux appréhender l’avenir. Ces deux dernières décennies d’implication de l’hépatologie dans le champ du VIH nous ont permis de revisiter nos connaissances de la plupart des hépatopathies, de l’hépatocyte (coïnfection, stéatoses mixtes, syndrome métabolique, hépatites médicamenteuses, etc.) au cholangiocyte (cholangiopathies opportunistes, hépatites médicamenteuses…) en passant par les atteintes vasculaires. Ainsi, la transversalité rapproche plutôt qu’elle n’éloigne du champ de notre spécialité ; elle nous permet de profiter de la connaissance des uns (milieu associatif) et ainsi d’anticiper certaines difficultés et donc d’améliorer les prises en charge.

Références

1 Lebovics E, Thung SN, Schaffner F, Radensky PN. The liver in the acquired immunodeficiency syndrome : a clinical and histologic study. Hepatology 1985 ; 5 : 293-8.

2 Lefkowitch JH. Pathology of AIDS-related liver disease. Dig Dis 1994 ; 12 : 321-30.

3 Cavicchi M, Pialoux G, Carnot F, Offredo C, Romana C, Deslandes P, et al. A prospective study of the diagnostic value of liver biopsy in HIV-infected patients with fever and evaluated serum alkaline phosphatase or gamma glutamyl transpeptidase activity. Clin Inf Dis 1995 ; 20 : 606-10.

4 Pol S, Romana CA, Richard S, Amouyal P, Desportes-Livage I, Carnot F, et al. Microsporidia infection in patients with the human immunodeficiency virus and unexplained cholangitis. N Engl J Med 1993 ; 328 : 95-9.

5 Lipsky James J. Antiretroviral drugs for AIDS. Lancet 1996 ; 348 : 800-3.

6 Rosenthal E, Poirée M, Pradier C, Perronne C, Salmon-Céron D, Geffray L, et al. Mortality due to hepatitis C-related liver disease in HIV-infected patients in France (Mortavic 2001 study). AIDS 2003 ; 17 : 1803-9.

7 Alberti A, Clumeck N, Collins S, Gerlich W, Lundgren J, Palù G, et al. Short statement of the first European consensus conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in HIV co-infected patients. J Hepatol 2005 ; 42 : 615-24.

8 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S, Rosenthal E, Lunel F, Morand P, et al. a randomized controlled trial of pegylated interferon alfa-2b plus ribavirin versus standard interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C in HIV co-infected patients (RIBAVIC- ANRS HC02). JAMA 2004 ; 292 : 2839-48.

9 Laguno M, Murillas J, Blanco JL, Martinez E, Miquel R, Sanchez-Tapias JM, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of HIV/HCV co-infected patients. AIDS 2004 ; 18 : 27-36.

10 Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK, Lissen E, Gonzalez-Garcia J, Lazzarin A, et al. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004 ; 351 : 438-50.

11 Chung RT, Andersen J, Volberding P, Robbins GK, Liu T, Sherman KE, et al. Peginterferon Alfa-2a plus ribavirin versus interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-coinfected persons. N Engl J Med 2004 ; 351 : 451-9.

12 Spengler U, Lichterfeld M, Rockstroh JK. Antiretroviral drug toxicity - A challenge for the hepatologist? J Hepatol 2002 ; 36 : 283-94.

13 Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy : role of hepatitis C and B infections. Hepatology 2002 ; 35 : 182-9.

14 Savès M, Vandentorren S, Daucourt V, Marimoutou C, Dupon M, Couzigou P, et al. Severe hepatic cytolysis in patients treated by highly active antiretroviral therapy (HAART) with protease inhibitor or with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs). AIDS 1999 ; 13 : 145-51.

15 Mallet V, Blanchard P, Verkarre V, Vallet-Pichard A, Fontaine H, Lascoux-Combe C, et al. Nodular regenerative hyperplasia is a new cause of chronic liver disease in HIV-infected patients. AIDS 2007 ; 21 : 187-92.

16 Schiano TD, Kotler DP, Ferran E, Fiel I. Hepatoportal sclerosis as a cause of noncirrhotic portal hypertension in patients with HIV. Am J Gastroenterol 2007 ; 102 : 1-5.

17 Samuel D, Duclos-Vallée J-C, Teicher E, Vittecoq D. Liver transplantation in HIV-infected patients. Curr Opin Organ Transplant 2006 ; 11 : 608-12.