Interests and perspectives of PET-CT for breast cancer: review of the literature

ARTICLE

Auteur(s) : David Groheux¹, Elif Hindie¹, Marc Espié², Marie-Elisabeth Toubert¹, Jean-Louis Misset², Sylvie Giacchetti², Laetitia Vercellino¹, Jean-Luc Moretti¹

¹ Service de médecine nucléaire et centre TEP,
² Service des maladies du sein, Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris Cedex 10

Article reçu le 2 Avril 2007, accepté le 12 Avril 2007

Principes de la tomographie par émission de positons, particularités en sénologie

Le fluor 18 (le traceur) est habituellement associé à un vecteur, correspondant le plus souvent à une molécule de glucose. En effet, les cellules cancéreuses présentent un hypermétabolisme glucidique en raison d’une augmentation des transporteurs du glucose et d’une synthèse accrue des enzymes glycolytiques [1, 2]. Le ¹⁸FDG est ainsi le radiotraceur habituel en TEP. D’autres radiotraceurs peuvent également être utilisés en sénologie. Il s’agit essentiellement du fluorure de sodium (FNa), de la 3’-désoxy-3’-[18F]-fluorothymidine (FLT) et du 16α[18F]-fluoro-17β-estradiol (FES). Actuellement, ces radiotraceurs ne sont pas disponibles en pratique clinique. Le FNa est constitué par un atome de fluorure (F^-) neutralisé par un atome de sodium (Na⁺). Le fluorure présente une forte affinité pour la matrice osseuse. Ainsi ce traceur permet de rechercher des métastases osseuses avec une très haute sensibilité, proche de 100 %. La FLT est un analogue des nucléosides. Elle permet de mesurer la prolifération cellulaire in vivo. Son incorporation dans les processus tissulaires inflammatoires et infectieux semble moins importante par rapport au FDG. En oncologie, elle apparaît ainsi plus spécifique que le FDG. Le FES est un analogue de l’estradiol. Il permet de mettre en évidence les tumeurs qui surexpriment les récepteurs œstrogéniques.

La TEP est habituellement couplée à un scanner (TEP-TDM). Le scanner est nécessaire à la reconstruction des images TEP (calcul de la carte d’atténuation). En outre, il permet au médecin nucléaire de localiser avec précision les foyers hypermétaboliques.

La résolution spatiale des systèmes TEP les plus performants se situe aux alentours de 5 mm. La TEP au ¹⁸FDG manque donc de sensibilité pour la détection des micrométastases [3]. La fixation du ¹⁸FDG dépend du degré de différenciation, du grade tumoral et de l’index de prolifération [4-9]. La sensibilité de l’examen semble aussi dépendre de la forme histologique, le taux de fixation du ¹⁸FDG étant plus élevé pour les carcinomes canalaires que pour les formes lobulaires [4, 9]. Par ailleurs, la fixation du ¹⁸FDG est, selon les auteurs, corrélée [10] ou non [9] au statut des récepteurs hormonaux (RO et RP) et au statut c-erbB2.

En raison d’un phénomène de sidération cellulaire, une chimiothérapie peut entraîner un examen faussement négatif. L’examen TEP au ¹⁸FDG ne doit donc pas être effectué juste à la fin du traitement systémique. Classiquement, on préconise d’attendre au moins une quinzaine de jours après la fin d’une cure à base de cytotoxiques. Le délai après une thérapeutique ciblée, par exemple un anticorps monoclonal comme le trastuzumab, n’est pas clairement établi. L’interférence avec l’hormonothérapie n’est pas prouvée. En règle générale, la TEP au ¹⁸FDG est effectuée sans fenêtre thérapeutique. Cette assertion est bien entendue fausse si le radiotraceur utilisé est le 16α-¹⁸F-fluoro-17β-estradiol (FES) qui permet de détecter les foyers RE+ avec une sensibilité de 93 % [11]. La captation du FES diminue sous traitement antihormonal, et notamment sous tamoxifène [12].

Pour rechercher une récidive en territoire irradié, il faut attendre au moins 4 mois après la fin du traitement systémique. En effet, un examen trop précoce risque d’être faussement positif en raison d’une inflammation locale. Mais si l’on recherche un site métastatique en dehors du champ de radiothérapie, le délai n’a aucune importance. La chirurgie peut être à l’origine de phénomènes inflammatoires. Un délai d’attente de 3 mois est recommandé pour rechercher une récidive sur le site opéré.

Le ¹⁸FDG n’est pas un traceur spécifique de la maladie cancéreuse. Les foyers inflammatoires, les processus infectieux peuvent le fixer de façon intense. De façon exceptionnelle, certaines lésions mammaires bénignes peuvent également le fixer [13].

Indications de l’examen en sénologie

Évaluation locorégionale des tumeurs localement évoluées

Une meilleure évaluation initiale des aires ganglionnaires extra-axillaires pourrait permettre d’effectuer un traitement locorégional plus adapté (notamment en ajustant les champs de radiothérapie) et peut-être ainsi de diminuer le risque d’évolution métastatique. La TEP apparaît intéressante pour évaluer le statut ganglionnaire extra-axillaire, et notamment la chaîne mammaire interne [15, 16]. Ainsi, dans l’étude de Danforth et al. [16] portant sur 46 patientes, parmi les 18 patientes présentant un stade I ou II, les sensibilités sont de 83 % pour la détection de la tumeur primitive et de 43 % pour la détection de l’envahissement ganglionnaire axillaire. Chez ces 18 patientes, la TEP n’a détecté aucune tumeur de la chaîne mammaire interne. Pour les stades III et IV (28 patientes), la sensibilité est de 90,5 % pour la mise en évidence de la tumeur primitive et de 83 % pour le staging axillaire. Parmi ces 28 patientes, 25 % présentent un examen positif pour l’envahissement de la chaîne mammaire interne.

En ce qui concerne l’évaluation du creux axillaire, elle est habituellement effectuée suite au geste chirurgical. Les tumeurs mammaires de grande taille sont le plus souvent traitées par une chimiothérapie néoadjvuvante. Le curage axillaire réalisé dans un second temps peut revenir négatif en raison de l’efficacité de la chimiothérapie première. Or, la connaissance d’un envahissement initial du creux axillaire peut être une information intéressante, notamment pour guider les champs de radiothérapie. De plus, un envahissement massif du creux axillaire peut être associé à un envahissement des ganglions inter et/ou sous-pectoraux, voire à une atteinte des muscles pectoraux. La TEP apparaît être un examen performant pour rechercher cette atteinte. La figure 1 présente la découverte d’un envahissement sous-pectoral lors de la réalisation d’une TEP.

Au total, pour les cancers du sein localement avancés, la TEP au ¹⁸FDG semble être une technique d’imagerie performante pour l’évaluation du statut ganglionnaire locorégional, en particulier pour rechercher un envahissement de la chaîne mammaire interne. Actuellement, un travail prospectif est effectué au sein de notre institution afin de préciser sa place dans cette indication.

Recherche de métastases à distance en cas de tumeur localement avancée

Dans un travail prospectif, Van der Hoeven et al. [17] se sont intéressés à la place de la TEP au ¹⁸FDG pour rechercher des métastases à distance chez 48 patientes présentant un cancer du sein localement avancé alors que le bilan conventionnel (radiographie pulmonaire, scintigraphie osseuse, échographie hépatique, scanner abdominal) effectué initialement ne montrait pas de métastase. Parmi ces 48 patientes, 14 présentaient des foyers hypermétaboliques dont 10 sites étaient considérés comme pathologiques : 4 lésions vraies positives, 1 foyer faux positif (sarcoïdose) et 5 foyers indéterminés [17].

Dans l’étude de Landheer et al. [18], parmi 17 femmes présentant un cancer du sein a priori localisé, la TEP permet de découvrir 5 foyers métastatiques lors du bilan initial. Selon les auteurs, la TEP au ¹⁸FDG est une méthode sensible pour la détection de la maladie métastatique chez les patientes présentant un cancer du sein à risque élevé de dissémination.

Pour détecter les métastases pulmonaires et les ganglions médiastinaux, elle est significativement plus sensible que l’imagerie conventionnelle, dans l’étude de Dose et al. [19]. En revanche, pour la mise en évidence des métastases osseuses et hépatiques, ses performances semblent proches de celles de la scintigraphie osseuse et de l’échographie hépatique [19, 20]. Au total, pour identifier une maladie métastatique, sa sensibilité et sa spécificité sont respectivement de 86 et 90 % contre 36 et 95 % pour le bilan traditionnel (radiographie thoracique, échographie hépatique et scintigraphie osseuse) [19].

La TEP semble manquer de sensibilité pour la détection des métastases osseuses [20-22]. Sur 57 femmes suivies pendant 24 mois et suspectées de présenter une récidive de cancer du sein, elle a permis de mettre en évidence des métastases chez 29 patientes (41 sites au total) [21] ; cependant, elle prend significativement plus souvent en défaut les localisations osseuses que les autres métastases.

De même, dans une étude prospective portant sur 15 patientes ayant bénéficié successivement d’une scintigraphie osseuse et d’une TEP au ¹⁸FDG, l’analyse lésion par lésion montre une sensibilité de 85 % pour la scintigraphie osseuse et de seulement 17 % pour la TEP [22]. Ces résultats s’expliquent par la présence élevée de métastases ostéoblastiques où la TEP n’est positive que dans 6 % des cas. La TEP retrouve en revanche 90 % des lésions lytiques. À l’inverse, si la scintigraphie osseuse retrouve 92 % des métastases ostéoblastiques, elle ne permet de distinguer que 35 % des formes ostéolytiques. Ainsi, pour les lésions ostéolytiques, la sensibilité de la TEP est très élevée et meilleure que celle de la scintigraphie osseuse. Inversement, la sensibilité de la TEP chute pour les métastases ostéoblastiques. Les formes mixtes sont détectées par la TEP dans 95 % des cas [20].

Dans l’étude de Gallowitsch et al. [23], la TEP apparaît également moins sensible que la scintigraphie osseuse (61 versus 97 %). Là encore, ce résultat est expliqué par la nature sclérotique des lésions.

Finalement, en raison de sa faible sensibilité pour la détection des métastases ostéoblastiques, la TEP au ¹⁸FDG ne peut pas se substituer à la scintigraphie osseuse. Ces deux examens apparaissent complémentaires. Toutefois, à l’avenir, il n’est pas impossible que les bonnes performances de la TEP au fluorure de sodium (TEP au FNa) soient mises à profit pour la détection des métastases ostéoblastiques.

Pour la recherche des métastases pulmonaires, la TEP au ¹⁸FDG est vraisemblablement intéressante mais elle souffre de sa résolution spatiale insuffisante. L’imagerie hybride TEP-TDM effectuée avec un scanner en coupes fines et en fenêtre parenchymateuse permet d’améliorer la sensibilité de détection. Pour la maladie ganglionnaire médiastinale, la TEP est un examen intéressant. Il peut toutefois exister des examens faussement positifs, par exemple en rapport avec une tuberculose ou une sarcoïdose. Pour la détection des métastases hépatiques supracentimétriques, la TEP est un examen de choix mais, en cas de lésions de petite taille, sa résolution spatiale apparaît là encore comme un facteur limitant.

Au total, pour les tumeurs du sein localement avancées, la TEP au ¹⁸FDG est un examen performant pour rechercher une maladie métastatique. Pour autant, il faut en connaître les limites. Les faux négatifs sont essentiellement représentés par les métastases osseuses condensantes et les lésions de petite taille, notamment au niveau des parenchymes pulmonaire et hépatique. Quant aux foyers faussement positifs, ils constituent essentiellement l’apanage des phénomènes infectieux et/ou inflammatoires.

Impact des données de la TEP sur la décision thérapeutique

Eubank et al. [26] ont également montré que le résultat de la TEP entraîne une modification du planning thérapeutique. Comparativement à l’imagerie standard, le bilan d’extension de la maladie a été réévalué à la hausse dans 43 % des cas, est apparu similaire dans 33 % des cas et a été réévalué à la baisse dans 24 % des cas. Au total, pour Eubank et al., le résultat de la TEP entraîne une modification de l’attitude thérapeutique dans 32 % des cas.

Recherche de récidives

Grahek et al. [27], dans leur étude rétrospective portant sur 75 patientes suspectes de récidive, retrouvent des résultats comparables. Les sensibilité et spécificité sont respectivement de 84 et 78 % pour la TEP et de 63 et 61 % pour le bilan conventionnel (mammographie, échographie, scanner et scintigraphie osseuse). Dans cette même indication, dans un groupe de 25 femmes, Landheer et al. [18] retrouvent 43 foyers hypermétaboliques, 22 confirmant des sites métastatiques suspectés par l’imagerie conventionnelle et 21 montrant des nouveaux sites. De même, Radan et al. [28] montrent que la TEP, sur un effectif de 57 patientes avec marqueur tumoral élevé, permet chez 51 % d’entre elles de modifier la stratégie thérapeutique.

La méta-analyse d’Isasi et al. [29] reprend 18 études publiées entre 1997 et 2004 regroupant 808 femmes (1 013 lésions). En réalisant une analyse par patiente, les auteurs calculent une sensibilité de 90 % et une spécificité de 87 %. L’analyse par lésion montre une sensibilité à 85 % et une spécificité à 93 %.

Au total, qu’elle soit effectuée en raison de l’augmentation d’un marqueur ou à cause d’une suspicion clinique de récidive, les performances de la TEP au ¹⁸FDG sont tout à fait intéressantes. Dans cette indication, le groupe de travail SOR conduit par P. Bourguet recommande cet examen en option selon un niveau de preuve A [30].

Non-indications de l’examen en sénologie

Diagnostic positif du cancer du sein et caractérisation d’une lésion mammaire

Dans l’étude de Schirrmeister et al. [31], sur 117 tumeurs, la sensibilité et la spécificité de la TEP au ¹⁸FDG pour mettre en évidence la tumeur primitive sont respectivement de 93 et 75 %. La TEP au ¹⁸FDG apparaît plus efficace pour détecter les tumeurs multifocales (sensibilité de 63 %, spécificité de 95 %) que la combinaison de l’échographie et de la mammographie (sensibilité de 32 %, spécificité de 93 %). En revanche, comparativement à l’IRM, chez 36 patientes, Heinisch et al. [32] montrent le manque de sensibilité de la TEP au ¹⁸FDG (68 % pour la TEP versus 92 % pour l’IRM). Dans cette étude, la supériorité de l’IRM est surtout vraie pour les tumeurs infracentimétriques et les formes lobulaires [32].

Une méta-analyse effectuée sur 606 patientes a évalué les performances de la TEP au ¹⁸FDG pour le diagnostic de malignité d’une lésion suspecte chez des patientes présentant une mammographie anormale ou une masse palpable au niveau du sein [33]. Au total, elle a porté sur 13 études (dont 9 études prospectives) publiées entre janvier 1966 et mars 2001. Elle a permis d’estimer la sensibilité de la TEP au ¹⁸FDG à 88 % et sa spécificité à 79 %. Le risque de conclure à tort à l’absence de malignité sur la base d’un examen TEP au ¹⁸FDG négatif apparaît de 12 %.

La TEP au ¹⁸FDG n’apparaît donc pas indiquée pour caractériser une lésion mammaire.
Tableau 1 Détection de la tumeur primitive mammaire par la TEP au ¹⁸FDG

Recherche d’un envahissement du creux axillaire dans le cas d’une tumeur mammaire traitée par chirurgie première

Dans l’étude de Schirrmeister (n = 117), sa sensibilité et sa spécificité pour rechercher un envahissement axillaire sont respectivement de 79 et 92 % [31].

Dans le travail prospectif de Zornoza et al. [46], 200 patientes présentant un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire clinique sont incluses. Deux stratégies différentes sont évaluées : soit un curage systématique indépendamment du résultat de la TEP, soit l’exérèse du ganglion sentinelle en cas de TEP négative (suivie d’un curage si celui-ci est envahi). Dans la première situation, les sensibilité et spécificité sont évaluées à 91 et 100 % alors que, dans la seconde, elles sont respectivement de 77 et 96 %. Pour les petites tumeurs présentant à l’évidence un foyer ganglionnaire hypermétabolique, les auteurs proposent de surseoir à l’étude du ganglion sentinelle et d’effectuer d’emblée un curage axillaire. Si la TEP est négative, l’étude du ganglion sentinelle et/ou le curage ne peuvent pas être évités [46].

Plus récemment, dans un groupe de 236 patientes, Veronesi et al. [47] calculent une faible sensibilité de la TEP pour la mise en évidence des ganglions axillaires mais une forte spécificité. À l’instar de Zornoza, en raison de cette spécificité élevée, ils proposent d’effectuer directement un curage axillaire (sans étude préalable du ganglion sentinelle) en cas de ganglion axillaire hypermétabolique.

D’autres études montrent que la TEP présente des performances intéressantes pour évaluer le statut ganglionnaire axillaire. Dans leur travail rétrospectif, Hubner et al. [44] retrouvent même une sensibilité de 100 %.

Pour autant, la TEP ne peut pas se substituer au curage chirurgical dont l’intérêt n’est pas seulement diagnostique mais également pronostique et thérapeutique. Par ailleurs, les études les plus récentes, effectuées sur des tumeurs primitives de plus petite taille, retrouvent une sensibilité beaucoup plus faible pour la détection d’un envahissement axillaire [47-49]. Dans une étude multicentrique américaine incluant 360 femmes, les sensibilité, spécificité, valeurs prédictives positive et négative sont respectivement de 61 % (54 à 67 % selon les centres d’inclusion), 80 % (79 à 81 %), 62 % (60 à 64 %) et 79 % (76 à 81 %) [50].

La TEP n’apparaît donc pas indiquée pour l’étude du creux axillaire en cas de tumeur primitive de petite taille traitée par une chirurgie première. Néanmoins, si elle est effectuée et qu’elle montre un foyer hypermétabolique du creux axillaire, il faut probablement surseoir à l’étude du ganglion sentinelle et programmer d’emblée un curage ganglionnaire. En effet, si elle manque de sensibilité, elle apparaît très spécifique pour rechercher un envahissement néoplasique des ganglions axillaires.
Tableau 2 Principales études évaluant l’intérêt de la TEP au ¹⁸FDG pour l’analyse du creux axillaire

Perspectives de la TEP au ¹⁸FDG en sénologie

Évaluation thérapeutique

De la même manière, pour Schelling et al. [58], la TEP au ¹⁸FDG peut prédire précocement la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante. Dans un groupe de 22 patientes, ces auteurs retrouvent une sensibilité de 100 % et une spécificité de 85 % [58]. En revanche, dans un groupe de 30 patientes, Mortimer et al. [59] n’ont pas mis en évidence de relation entre la diminution de la captation du ¹⁸FDG ou du FES (TEP au 16α-[18F]-fluoro-17β-estradiol) et la réponse tumorale.

Burcombe et al. [60] ont évalué la réponse tumorale chez 10 patientes traitées par une chimiothérapie néoadjuvante. À l’issue de l’ensemble des cures, aucune patiente n’a présenté de foyer hyperfixant résiduel. Pourtant, la tumorectomie permet de retrouver du tissu viable chez 9 femmes (les lésions résiduelles mesurant de 2 à 20 mm selon les patientes). À l’inverse, dans un groupe de 50 patientes, Kim et al. [61] ont montré que le SUV s’abaisse de façon plus importante en cas de réponse histologique qu’en l’absence de réponse (p < 0,004). Pour une réduction du SUV de 79 %, la sensibilité et la spécificité sont respectivement de 85,2 et 82,6 %. Lorsque 88 % est choisi comme seuil de diminution du SUV, la sensibilité est de 100 % et la spécificité de 56,5 %.

Concernant l’évaluation des autres modalités thérapeutiques, à notre connaissance, il n’existe pas d’étude s’intéressant spécifiquement à l’intérêt de la TEP pour montrer l’efficacité de la chirurgie ou de la radiothérapie. Rappelons qu’il est recommandé d’attendre environ 3 mois après une chirurgie et 4 mois après une radiothérapie pour évaluer l’efficacité du traitement. Rappelons également que la TEP, du fait de sa résolution insuffisante, est inutile pour rechercher une maladie résiduelle microscopique.

Au total, l’intérêt de la TEP au ¹⁸FDG pour évaluer la chimiothérapie néoadjuvante est une indication reconnue par la FDA (Foods and Drug Administration, États-Unis). Pour autant, en France, si pour certains cancers (LMNH de haut grade…) son utilité est clairement admise, cela n’est pas le cas pour les tumeurs mammaires [30]. Personne ne peut dire clairement à partir de quelle diminution d’intensité de la fixation la thérapeutique peut être jugée comme efficace. Il apparaît vraisemblable que ce problème de quantification est difficile à déterminer de façon absolue étant donné le nombre de paramètres devant être pris en compte : type de chimiothérapie, nombre de cures effectuées, délais par rapport à la cure, biologie de la tumeur, histologie de la tumeur, quantité de radiotraceur injectée, etc. Pour certains, il serait plus pertinent d’utiliser des traceurs plus spécifiques de la prolifération tumorale que le ¹⁸FDG. À l’avenir, la 3’-désoxy-3’-[18F]-fluorothymidine (FLT) pourrait être intéressante dans cette indication. Par ailleurs, la place de la TEP par rapport à l’IRM, technique également performante dans cette indication, mérite d’être précisée.

Facteurs pronostiques

En évaluation préthérapeutique, Inoue et al. [63] ont effectué une TEP au ¹⁸FDG à 81 patientes. L’intensité de la fixation du ¹⁸FDG (SUVmax) par la tumeur primitive et, le cas échéant, par les ganglions axillaires (80 % des patientes ont présenté une hyperfixation axillaire) a été comparée à la survie sans récidive. Le pronostic apparaît moins bon dans le groupe présentant un SUVmax élevé (n = 40) que dans le groupe ayant un SUVmax bas (p = 0,011). Le taux de survie sans récidive est mesuré à 75 % dans le premier groupe et à 95,1 % dans le second. La combinaison du SUVmax et de la fixation du ¹⁸FDG au niveau de la chaîne axillaire (TEP N+) apparaît être un facteur pronostique indépendant du T et du N clinique. Les patientes présentant un SUVmax élevé associé à un foyer hypermétabolique du creux axillaire ont clairement présenté un moins bon pronostic que les autres (p < 0,001). Les survies sans récidive à 5 ans ont été respectivement de 44,4 et 96,8 % [63].

Ces résultats suggèrent que la TEP au ¹⁸FDG pourrait être utile pour l’évaluation pronostique. Ils demandent à être confirmés par de nouvelles études.

Conclusion

Pour des raisons similaires, la TEP au ¹⁸FDG ne peut pas se substituer à l’analyse anatomopathologique du creux axillaire.

En revanche, pour l’évaluation initiale du cancer du sein localement avancé (lésion primitive étendue, sein inflammatoire, N+ axillaire…), elle permet de préciser l’envahissement locorégional, notamment au niveau de la chaîne mammaire interne, et de rechercher des métastases à distance. Elle devrait être effectuée systématiquement avant un traitement néoadjuvant, chez les femmes présentant une tumeur mammaire localement évoluée. Sa sensibilité apparaît néanmoins faible pour les lésions secondaires de petite taille et les métastases osseuses de forme blastique, pour lesquelles les performances de la scintigraphie aux bisphosphonates sont supérieures.

Pour évaluer l’efficacité d’une chimiothérapie, les données de la littérature n’apparaissent pas suffisantes pour recommander l’utilisation de la TEP de façon systématique. Plusieurs questions restent en suspens : À partir de quel niveau de baisse de la fixation doit-on retenir l’efficacité du traitement ? Quelle est la place de la TEP par rapport à l’IRM ? D’autres traceurs plus spécifiques de la prolifération tumorale que le ¹⁸FDG (comme la FLT) doivent-ils être utilisés ?

Pour la recherche d’une récidive locorégionale ou à distance, les performances de la TEP au ¹⁸FDG sont très intéressantes, y compris en cas de normalité du bilan biologique. Son impact sur la prise en charge thérapeutique est indéniable et semble estimé à au moins 20 %. La TEP au ¹⁸FDG pourrait enfin avoir un intérêt pronostique mais les données de la littérature n’apparaissent pas suffisantes pour définir son rôle dans cette indication.

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