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Critères et traitement des réponses insuffisantes à l’imatinib dans la leucémie myéloïde chronique

Hématologie. Volume 12, 19-25, Numéro spécial 5 : Hémopathies malignes à Ph1, Revue

DOI : 10.1684/hma.2006.0063

Author(s) : Philippe Rousselot , Service d’hématologie et d’oncologie, Hôpital Mignot, 177, rue de Versailles, 78157 Le Chesnay, France.

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Auteur(s) : Philippe Rousselot

Service d’hématologie et d’oncologie, Hôpital Mignot, 177, rue de Versailles, 78157 Le Chesnay, France

Les résultats du traitement par imatinib mésylate (IM) chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) sont actuellement analysés avec un recul de plus de quatre ans. La survie globale des patients traités est de 92,6 % à 54 mois [1]. Alors qu’à l’époque de l’interféron alpha recombinant, toute réponse au traitement était bonne à prendre, les critères de réponse sous imatinib se sont affinés, et pour la majorité des patients, ce ne sont plus les données hématologiques ou cytogénétiques qui vont permettre le suivi mais les données de biologie moléculaire avec la quantification du transcrit BCR-ABL et la recherche de mutations.Dès lors, comment définir aujourd’hui la réponse au traitement ? Cela dépend bien sûr de l’objectif à atteindre, éradication de la maladie (guérison) ou survie sans progression (contrôle de la maladie résiduelle). Pour ce qui est de la LMC, les marqueurs classiques de réduction de la masse tumorale, à savoir la réponse hématologique et la réponse cytogénétique sont bien corrélés avec la survie globale et cela depuis les résultats des essais thérapeutiques avec l’interféron alpha [2]. Sous imatinib, la qualité de la réponse moléculaire est corrélée avec la survie sans progression. Or, la négativation du signal BCR-ABL n’est pas obtenue chez la plupart des patients. L’objectif actuel du traitement par imatinib est donc le contrôle durable de la maladie résiduelle. Pour les patients ne répondant pas à cette exigence, en fonction des données de l’étude du mécanisme de résistance à l’imatinib, les inhibiteurs de tyrosine kinase de seconde génération, l’allogreffe ou des traitements en phases I-II pourront être proposés.

Suivi de la réponse au traitement par imatinib

Définition des niveaux de réponse hématologique, cytogénétique et moléculaire

Les critères à prendre en compte pour évaluer la réponse hématologique, cytogénétique et moléculaire sont détaillés dans l’article de Delphine Réa dans ce numéro (pp. 4-10). La réponse hématologique complète est définie par la disparition des signes hématologiques de la maladie, à savoir un retour à un taux de plaquettes inférieur à 450 G/L, un taux de leucocytes inférieur à 10 G/L, la disparition des cellules granuleuses immatures circulantes, la réduction de la basophilie à moins de 5 % de la formule sanguine, et cliniquement la disparition de la splénomégalie.

La réponse cytogénétique est évaluée par l’analyse des cellules médullaires sur au moins 20 à 30 mitoses. La réponse cytogénétique complète correspond à la disparition complète des métaphases Ph+ et la réponse partielle à leur diminution entre 1 et 35 % des mitoses examinées. Les patients en réponse complète ou partielle sont aussi dits en réponse majeure (RCM). À l’opposé, la persistance de plus de 95 % de mitoses Ph+ définit l’absence de réponse cytogénétique. Entre les deux, on parle de réponse mineure, qui correspond à la persistance de 36 à 65 % de mitoses Ph+, et de réponse minime, qui correspond à la persistance de 66 à 95 % de mitoses Ph+.

Le suivi de la réponse moléculaire par la quantification par PCR en temps réel du taux de transcrits BCR-ABL a constitué un progrès majeur dans le suivi des patients atteints de LMC recevant un traitement ciblé ou une allogreffe. Dans un premier temps, la multiplicité des techniques et des gènes de référence a rendu difficile la comparaison d’un laboratoire à l’autre, les patients étant alors le plus souvent suivis par rapport à leur état de base. L’étude IRIS d’enregistrement de l’imatinib a permis de définir des niveaux de réponse moléculaire et surtout de faire avancer le débat sur les techniques de quantification et le mode d’expression des résultats [3]. Cet effort a été particulièrement important en France suite à la centralisation des échantillons de biologie moléculaire de l’essai SPIRIT (comparaison de quatre modalités d’administration de l’imatinib en première ligne). Le consensus européen pour le suivi moléculaire des patients atteints de LMC recommande l’utilisation des gènes de contrôle ABL, BCR ou GUSB et propose que les résultats soient exprimés comme le ratio entre le nombre de copies de BCR-ABL et le nombre de copies du gène témoin. La conversion des résultats obtenus pour un laboratoire donné vers le standard international nécessite l’application d’un facteur de correction en comparant la valeur de la ligne de base du laboratoire (moyenne de 30 résultats de patients au diagnostic) à la valeur de référence [4]. Ainsi, les résultats devront être rendus sous forme de pourcentages : 100, 10, 1, 0,1 %, etc. La réduction du taux de BCR-ABL/ABL de 3 log correspond à un BCR-ABL/ABL à 0,1 % après application du facteur de correction du laboratoire. La réponse moléculaire majeure est ainsi définie par un ratio BCR-ABL/gène contrôle inférieur ou égal à 0,1 % et la réponse moléculaire complète par un transcrit BCR-ABL non quantifiable et non détectable.

Calendrier de suivi de la réponse au traitement

Si l’obtention de la réponse complète hématologique est devenue la règle, l’obtention de la réponse cytogénétique reste un élément important du suivi, même en 2006. En effet, la corrélation entre réponse moléculaire et réponse cytogénétique était jusqu’à présent rendue difficile par l’absence d’harmonisation des résultats de quantification de BCR-ABL. Il est donc encore recommandé de contrôler le caryotype médullaire à six mois et à 12 mois de traitement, puis de six en six mois jusqu’à la réponse cytogénétique complète [5]. Une fois celle-ci obtenue, l’intérêt des examens cytogénétiques systématiques est discuté puisqu’ils sont alors inutiles à l’évaluation de la réponse. Le dépistage d’évolutions clonales dans le clone Philadelphie négatif rentre plutôt dans le cadre d’études prospectives, pour le petit nombre de patients concernés (4 % des patients). La maladie résiduelle sera donc contrôlée dans le sang en RT-PCR tous les trois mois.

Définition des échecs et des réponses insuffisantes à l’imatinib

Échec du traitement par imatinib

La réponse au traitement est un processus dynamique qui s’inscrit dans la durée. Toutefois, les analyses de l’étude IRIS montrent que plus le temps passe, plus la probabilité d’obtenir une réponse tardive diminue. On parle alors de résistance primaire au traitement. Ainsi, l’échec hématologique est défini comme l’absence de réponse hématologique complète à trois mois, l’échec cytogénétique comme l’absence de réponse cytogénétique à six mois (≥ 95 % Ph+), l’absence d’une réponse cytogénétique au moins partielle à 12 mois (1-35 % Ph+) ou l’absence de réponse cytogénétique complète à 18 mois (0 % Ph+). La résistance secondaire correspond à la perte de la réponse, qu’elle soit hématologique (perte de la RCH, résistance secondaire hématologique) ou cytogénétique (perte de la RCC, résistance secondaire cytogénétique) [6].

Réponse suboptimale au traitement par imatinib

Tout en ne répondant pas aux critères d’échec, certains patients ont une cinétique de réponse au traitement par l’imatinib jugée trop lente. On parle alors de réponse sub-optimale. Cette notion s’inspire des résultats de l’essai TIDEL australien pour lequel une stratégie d’adaptation de la posologie de l’imatinib était adoptée selon la cinétique de réponse hématologique et cytogénétique [7]. Les résultats de cet essai non randomisé semblent indiquer que les patients en réponse suboptimale pourraient bénéficier d’une augmentation précoce de la dose d’imatinib (de 400 mg/j à 600-800 mg/j). Les critères de la réponse suboptimale sont l’absence de réponse hématologique partielle à trois mois, l’absence de réponse cytogénétique partielle à six mois, l’absence de réponse cytogénétique complète à 12 mois et l’absence de réponse moléculaire majeure (BCR-ABL/ABL ≤ 0,1%) à 18 mois. La perte de la réponse moléculaire majeure chez les patients en RCC ou la détection de mutations du domaine kinase de BCR-ABL sont également des critères de réponse suboptimale [6]. Les critères de réponse suboptimale sont quelque peu ambigus. En effet, pour les réponses suboptimales hématologiques ou cytogénétiques, cela revient à anticiper les critères d’échecs de trois à six mois. Pour le critère de réponse moléculaire majeure à 18 mois, les données de l’étude IRIS montrent que la réponse moléculaire continue à se compléter de la deuxième à la quatrième année, ce qui incite à suivre la maladie résiduelle dans le temps afin de s’assurer de la pente lente mais continue de la décroissance du taux de transcrits BCR-ABL [8].

Situations particulières

La présence d’une anomalie chromosomique au sein du clone Philadelphie négatif est un événement dont la signification pronostique n’est pas clairement établie et qui justifie une surveillance régulière des résultats cytogénétiques [9]. La détection par FISH d’une délétion del(9q), de pronostic péjoratif sous interféron, pourrait ne pas être un élément pronostique sous imatinib mais reste néanmoins à surveiller [10]. Le score de Sokal garde une valeur péjorative lorsqu’il est élevé (taux de réponse moindre sous imatinib), mais une fois la réponse obtenue, les patients avec score de Sokal élevé ont un devenir identique aux autres patients [11].

Prise en charge des patients résistants

La prise en charge des patients résistants n’est pas encore codifiée. Les propositions ci-dessous n’ont donc pas valeur de consensus mais constituent une conduite à tenir argumentée. La prise en charge des patients résistants comporte deux volets : d’une part, documenter le mécanisme de résistance, d’autre part, apporter une réponse thérapeutique adaptée.

Recherche d’un mécanisme de résistance à l’imatinib

Il n’y a pas de mécanisme unique de résistance au traitement par imatinib. La résistance peut être liée à la modification de la cible de l’imatinib par mutations ou rarement amplification (mécanismes de résistance dépendants de BCR-ABL) ou mettre en jeu la biodisponibilité du médicament, des voies alternes d’activation et de survie cellulaire (mécanismes de résistance indépendants de BCR-ABL). La prépondérance d’un mécanisme de résistance donné dépend du caractère primaire ou secondaire de la résistance ainsi que de la phase de la LMC au cours de laquelle survient cette résistance.

En phase chronique de la LMC, les résistances primaires sont rares (10 à 15 % pour les résistances primaires cytogénétiques). Parallèlement, près de 50 % des patients ne sont pas en réponse moléculaire majeure après deux années de traitement par imatinib à la dose de 400 mg/j [11]. Dans ce cas de figure, la recherche de mutations du domaine kinase de BCR-ABL s’avère en règle générale négative chez les patients traités par imatinib de novo. Dans quelques cas, des anomalies cytogénétiques sont retrouvées (duplication du Ph+ par exemple). Les rares cas de mutations concernent des patients n’ayant pas obtenu de réponse hématologique à trois mois ou des patients en phase chronique tardive [12]. Pour la majorité de ces patients, le mécanisme de résistance primaire n’est pas documenté. D’autres mécanismes de résistance peuvent être à l’œuvre, tels que des voies d’échappement moléculaire pour la cellule (mécanismes BCR-ABL indépendants). Certains profils d’expression de gènes détectés sur les cellules prélevées au diagnostic sont corrélés à l’apparition ultérieure de la résistance au traitement [13].

Un mécanisme de résistance d’ordre pharmacologique a également été décrit dans ce type de situation. Il conduit à une moindre concentration efficace du médicament au niveau de sa cible, qui peut être documentée par le dosage plasmatique de l’imatinib circulant. On peut en inférer que la posologie standard de 400 mg/j est insuffisante chez ces patients « sous-dosés ». L’imatinib agit selon une relation dose-effet retrouvée in vivo par les études de phase I [14]. Les dosages de l’imatinib ont montré une corrélation entre un taux d’imatinib de 500 ng/mL (1 μM) et l’obtention de la réponse cytogénétique [15]. Les données de l’équipe de Bordeaux suggèrent que l’obtention d’une réponse moléculaire majeure est quant à elle subordonnée à l’obtention de taux résiduels du médicament de l’ordre de 1000 ng/mL (Mahon et al., communication personnelle).

En cas de résistance secondaire, on retrouve chez 20 à 30 % des patients en phase chronique une mutation du domaine kinase de BCR-ABL et chez environ 30 % des patients une évolution clonale cytogénétique (essentiellement des duplications du chromosome Philadelphie, rarement de véritables amplifications de BCR-ABL). En phase avancée de la maladie, la prévalence des mutations augmente [16] et rend compte de 60 à 80 % des cas de résistance.

En France, dans le cadre de du programme STIC (soutien aux innovations coûteuses), la recherche de mutation est proposée dans les situations de résistances primaire et secondaire du consensus européen et également en l’absence de réponse moléculaire majeure après au moins 12 mois de traitement, en cas d’augmentation du taux de transcrits BCR-ABL de 0,5 log sur deux examens successifs à au moins un mois d’intervalle et en cas d’anomalies clonales Philadelphie négatives.

Traitements de seconde ligne

Inhibiteurs de seconde génération

Les modalités d’interaction de l’imatinib avec sa cible conditionnent l’apparition des résistances par mutation du domaine kinase de BCR-ABL. Deux inhibiteurs de BCR-ABL de seconde génération sont actuellement disponibles, le nilotinib (AMN107, Desagna, laboratoires Novartis Pharma) et le dasatinib (Sprycel^®, BMS-354825, laboratoires Bristol-Myers Squibb). Ces deux inhibiteurs présentent des IC₅₀ plus élevées que l’imatinib (25 fois supérieure pour le nilotinib et 400 fois supérieure pour le dasatinib). Outre une plus grande affinité, ces inhibiteurs ne sont pas sensibles aux mutations de résistance à l’imatinib du fait de sites d’interaction différents au sein de la poche ATP du domaine kinase de BCR-ABL. La seule exception est la mutation T315I, qui confère une résistance croisée à l’imatinib, au nilotinib et au dasatinib. Le dasatinib, outre ses propriétés inhibitrices de ABL, BCR-ABL, c-KIT, PDGFR, qu’il partage avec le nilotinib, est également un inhibiteur puissant des kinases de la famille SRC qui sont activées lors des transformations lymphoblastiques de LMC ainsi qu’au cours des LAL Ph+.

À l’issue des études de phase I, la dose retenue pour le nilotinib est de 400 mg × 2/j. Chez les patients en phase chronique tardive, résistants ou intolérants à l’imatinib, le taux de réponse hématologique est de 92 % (inclus les patients en RHC et les patients contrôlés sur le plan hématologique mais présentant des cytopénies liées au traitement). Ce taux passe à 72 % en phase accélérée et à 42 % en phase transformée (33 % pour les transformations lymphoblastiques et 42 % pour les transformations myéloblastiques). Les effets secondaires principaux sont hématologiques (cytopénies, dont 25 % de thrombopénies de grade 3 ou 4) et extra-hématologiques à type de rash, de fatigue ou de nausées (15 à 20 % des cas, grade 1 ou 2) et de perturbations du bilan hépatique (élévation des transaminases, de la bilirubine de grade 3 pour 10 % des patients) [17].

Une étude comparable a été menée avec le dasatinib, dont la dose retenue est de 100 à 140 mg/j en deux prises. Le taux de réponse hématologique global est de 92 % chez les patients en phase chronique, de 82 % pour les patients en phase accélérée, de 80 % pour les TA lymphoblastiques ou les LAL Ph+ et de 61 % pour les TA myéloblastiques. Les effets secondaires sont également hématologiques avec des cytopénies chez près des deux tiers des patients en phase avancée et chez 50 % des patients en phase chronique. La toxicité extra-hématologique est marquée par la survenue d’épanchements pleuraux chez 15 à 20 % des patients tous grades confondus [18].

Dans les deux études, près de la moitié des patients en phase chronique et répondeurs obtiennent une réponse cytogénétique majeure et un tiers une réponse cytogénétique complète.

Imatinib à la dose de 600 à 800 mg/j

Comme nous l’avons vu, il existe un effet dose de l’imatinib, démontré cliniquement en phase avancée de la maladie et suggéré en phase chronique par les études de cohortes. La dose de 400 mg/j a été retenue comme la dose à partir de laquelle le maximum de réponse est observé. Toutefois, et étant donné qu’il n’a pas été possible de définir strictement une dose maximale tolérée, la question de la dose optimale d’imatinib reste posée. En phase accélérée ou blastique, la dose de 600 mg/j est plus efficace que la dose de 400 mg/j [19]. En phase chronique, des études de cohortes suggèrent également que les doses supérieures à 400 mg/j (600 à 800 mg/j) seraient plus efficaces quant à la proportion de patients en réponse cytogénétique complète et en réponse moléculaire complète à un an [20]. Des études randomisées sont en cours (essai SPIRIT du groupe FILMC en France et essai international TOPS des laboratoires Novartis Pharma) pour comparer de façon randomisée la dose de 400 mg/j à la dose de 600 mg/j et la dose de 400 mg/j à la dose de 800 mg/j respectivement. Ces essais devraient permettre de documenter rigoureusement la place de l’effet dose en première ligne.

En seconde ligne thérapeutique, l’augmentation de la posologie de l’imatinib a également été proposée, mais paradoxalement peu d’études ont été publiées. En cas de résistance cytogénétique, le taux de réponse est de 40 à 60 % [21, 22] mais la réponse n’est durable que pour 50 % des patients. Dans notre expérience, sur 66 patients ayant une résistance cytogénétique primaire, 38 % des patients obtiennent une réponse cytogénétique complète. Cette proportion augmente à 61 % si on ne prend que les patients ayant une réponse au moins mineure avant l’augmentation de dose de l’imatinib. La médiane de durée de la réponse cytogénétique complète n’est pas atteinte (Scheurmayer et al., manuscrit en préparation).

Homoharringtonine

L’homoharringtonine (HHT) est un ester de l’alcaloïde céphalotaxine isolé initialement par le National Cancer Institute (NCI) à partir de feuilles de Cephalotaxus harringtonia, un conifère rare originaire de Chine. L’intérêt pour ce traitement a été relancé par la mise au point en 1999 d’un procédé d’hémisynthèse. Une administration par voie sous-cutanée est possible et efficace [23]. Le schéma préconisé est de 1,25 mg/m² par 12 heures en injection sous-cutanée par cycles de 14 jours. Au sein du groupe FILMC, une étude pilote a été menée de l’association de l’HHT + imatinib en cas de résistance hématologique. Le taux de réponse a été de 73 %, y compris chez des patients présentant une mutation de résistance à l’imatinib [24]. Une étude est actuellement en cours qui prévoit l’administration de cycles d’HHT aux patients en phase chronique, accélérée ou en transformation myéloblastiques porteurs d’une mutation de résistance T315I.

Inhibiteurs de la T315I

Des inhibiteurs sont en cours de développement qui conservent leur activité inhibitrice de BCR-ABL malgré la présence de la mutation T315I. Il s’agit soit d’inhibiteurs de l’interaction kinase-substrat, soit d’inhibiteur de l’activité kinase elle-même.

Interféron alfa

L’interféron alfa a été le seul traitement médical permettant l’obtention de réponses cytogénétiques complètes entre 1980 et l’avènement de l’imatinib à partir de 1999. À cette époque, les formes pégylées de l’interféron étaient en cours d’évaluation. Elles ont vu leur développement stoppé net [25]. Il n’en reste pas moins que le mécanisme d’action de l’interféron, même s’il reste à ce jour incomplètement explicité, n’a rien à voir avec le domaine kinase de BCR-ABL et est donc indépendant des mutations de BCR-ABL. Les formes d’interféron pégylées (Pegasys^®, Viraféron^®) ont été utilisées dans le traitement des hépatites C où elles ont montré leur bonne tolérance. Les schémas proposés en association avec l’imatinib dans l’essai SPIRIT [26] ou dans le traitement de la polyglobulie de Vaquez [27] font appel à une injection sous-cutanée par semaine à la dose de 45 à 135 μg par injection pour le Pegasys^® par exemple.

Greffe de cellules souches hématopoïétiques

Les résultats à long terme de l’imatinib ont fait disparaître l’indication de la greffe allogénique en première ligne dans la LMC en phase chronique. De même, l’autogreffe a quasiment disparu sans avoir pu être évaluée dans un essai randomisé [28]. La recommandation reste cependant d’effectuer une recherche de donneur HLA identique dans la fratrie, chez les patients « jeunes », âgés de moins de 55 ans. Faut-il faire cette recherche systématiquement ? Il faut reconnaître que cette mesure n’a jamais été évaluée à l’ère de l’imatinib en termes de coût-efficacité. Les indications de la greffe allogénique sont maintenant reléguées en seconde ligne thérapeutique et la place de l’allogreffe par rapport aux inhibiteurs de seconde génération devra être précisée.

Stratégie de prise en charge des patients résistants à l’imatinib

La documentation du mécanisme de résistance est souhaitable chez les patients résistants à l’imatinib, mais il y a peu de données disponibles sur une large population de patients, l’étude de l’équipe de Houston étant une des rares disponibles à ce jour [12]. Un effort important va être consenti en France et en Europe sur les registres de patients résistants. Le STIC LMC dont nous avons déjà fait mention sera à la base de la collection des données sur les patients résistants, puisque le recueil des données intervient en amont de la découverte des mutations. Le dosage centralisé ou à tout le moins la centralisation des données sur les dosages de l’imatinib permettra de confirmer la nécessité ou non d’une adaptation de la posologie du traitement par imatinib comme c’est le cas depuis longtemps dans d’autres thérapeutiques. Des études pharmacogénétiques devraient, si cela était le cas, établir des profils de patients comme cela a pu être réalisé dans les leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant par exemple [29]. Un registre national des patients résistants est en voie de mise en place, qui pourra coordonner l’analyse de l’ensemble de ces données et ainsi contribuer au registre européen du LeukemiaNet.

Résistance primaire à l’imatinib

Il faut ici distinguer l’absence de réponse hématologique à trois mois, l’absence de réponse cytogénétique à six mois et la non-obtention d’une réponse cytogénétique majeure à 12 mois ou complète à 18 mois.

Dans le premier cas de figure, l’augmentation de la posologie de l’imatinib n’est en règle générale pas efficace, mais avant d’aller plus avant il faut savoir si le patient prend réellement son traitement ou encore s’il existe une interaction médicamenteuse (traitements inducteurs enzymatiques ou des agents qui interagissent avec l’absorption de l’imatinib comme les agrumes ou pansements gastriques). La recherche de mutations sera demandée dans le cadre du STIC si cela est possible et le caryotype éliminera une évolution clonale cytogénétique. La conduite à tenir est de proposer un inhibiteur de seconde génération, soit le dasatinib dans le cadre de son autorisation de mise sur le marché, soit le nilotinib dans le cadre des essais d’accès étendu ouverts actuellement en France. La posologie de départ du dasatinib est de 70 mg matin et soir, soit 140 mg/j, en sachant que plus de la moitié des patients voient leur posologie réduite à 100 mg/j [30]. La posologie de départ du nilotinib est de 400 mg matin et soir, soit 800 mg/j. Les protocoles d’accès étendu imposent un ECG centralisé une fois par mois pour le centre investigateur.

Dans le second cas de figure, la recherche de mutations et le dosage de l’imatinib sont particulièrement importants. En effet, en l’absence de mutation du domaine kinase de BCR-ABL et si le dosage montre une exposition insuffisante à l’imatinib, l’augmentation de posologie a toute sa place. En revanche, en présence d’une mutation de résistance ou si le dosage est considéré satisfaisant (au moins supérieur à 500 ng/mL, voire plus de 1000 ng/mL), il semble préférable de proposer un inhibiteur de seconde génération. En effet, sous traitement par imatinib, l’apparition d’une mutation est globalement péjorative et en particulier en cas de mutation P-Loop [31]. En revanche, sous traitement par nilotinib ou dasatinib, les mutations de résistance à l’imatinib n’obèrent pas la réponse à ces inhibiteurs [30]. En cas de mutation T315I, la résistance est croisée pour tous les inhibiteurs : il faut alors recourir à la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogénique si elle est possible, soit proposer l’interféron, soit inclure le patient dans des protocoles de phases I-II ( (figure 1) ).

Résistance secondaire à l’imatinib

Même si dans ce cas de figure la fréquence des mutations explique la résistance, il ne faut pas négliger le fait que la perte de réponse est parfois liée à une mauvaise observance du traitement. De toute façon, le dosage de l’imatinib, la recherche de mutations et les contrôles cytogénétiques permettront de cerner le mécanisme de résistance. La recommandation est ici de passer à un inhibiteur de seconde génération (nilotinib, dasatinib) ou de proposer l’allogreffe.

Absence de réponse moléculaire majeure (RMM)

Le débat reste ouvert sur la conduite à tenir dans cette situation. Les données de l’étude IRIS indiquent que la réponse moléculaire majeure est parfois longue à obtenir et que la proportion de patients en RMM augmente avec le temps même après la seconde année [8]. Il est préférable d’inclure les patients dans les protocoles qui posent la question de la maladie résiduelle (comme le protocole AFR22 qui propose l’adjonction du Zométa^® à l’imatinib 600 mg/j ou le protocole BMS043 qui compare l’imatinib à 800 mg/j au dasatinib à 100 mg/j) plutôt que d’improviser des modifications thérapeutiques. Plus que la date de la réponse moléculaire majeure, c’est la décroissance continue du ratio BCR/BCR-ABL qui importe.

Résistance aux inhibiteurs de seconde génération

Un article récemment publié pose la question des mutations de résistance à l’imatinib, au dasatinib et au nilotinib par mutagénèse in vitro. Il en ressort que les mutations de résistance au dasatinib sont la T315I et la F317V et celles de résistance au nilotinib la T315I, la E255V et la Y253H. Ces faits indiquent qu’il n’y a pas de résistance croisée entre les deux inhibiteurs en dehors de la T315I et qu’il est donc envisageable de passer de l’un à l’autre [32].

Conclusion

Même si les mutations du domaine kinase de BCR-ABL occupent le devant de la scène, nous n’avons qu’une connaissance partielle des mécanismes impliqués dans la résistance primaire au traitement par imatinib. Les problèmes d’ordre pharmacologiques ont peut-être été sous-estimés mais il ne rendent pas compte de tous les cas de résistance sans mutation détectable. La constitution de registres de patients résistants est une priorité. Les inhibiteurs de seconde génération sont les traitements de choix en situation de résistance et leur utilisation fait encore l’objet d’études cliniques. La place de ces traitements par rapport à la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétique ne peut être précisée sur les données actuellement disponibles du fait du manque de recul sur la durée des réponses obtenues. La mutation T315I induit une résistance croisée à l’imatinib, au nilotinib et au dasatinib. Des inhibiteurs spécifiques sont en développement à côté de traitement plus conventionnels comme l’homoharringtonine, l’interféron ou l’allogreffe.

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