Statines et risque musculaire. Questions pour la pratique

ARTICLE

Cérivastatine : une histoire exemplaire

Cinq articles du JAMA ont rappelé les faits (encadré 1) qui ont conduit les laboratoires Bayer à retirer la cérivastatine du marché mondial en raison de la survenue de cas de rhabdomyolyse [1-5].

Données de pharmacovigilance

Dans une étude de cohorte rétrospective (252 460 patients traités par hypolipidémiant), l'incidence des hospitalisations pour rhabdomyolyse était 10 fois plus élevée avec la cérivastatine qu'avec les autres statines en monothérapie, 1 400 fois plus en cas d'association avec le gemfibrozil [1].

Le taux de notification des cas mortels de rhabdomyolyse était dans une analyse de la FDA 16 à 80 fois plus élevé avec la cérivastatine qu'avec une autre statine [6].

Le taux de notification de rhabdomyolyses calculé à partir des données (non publiées) rendues publiques lors de procès qui ont impliqué les laboratoires Bayer aux États-Unis est 20 fois plus élevé avec la cérivastatine qu'avec l'atorvastatine en monothérapie et 855 fois plus élevé en association avec le gemfibrozil [2].

Quelles leçons en tirer ?

Cette histoire illustre une nouvelle fois le fait que le dossier d'autorisation de mise sur le marché ne permet pas d'éviter ce genre de catastrophe : les essais cliniques pré-AMM ne permettent ni de détecter les effets indésirables rares mais graves ni d'en évaluer le risque relatif au sein d'une classe thérapeutique. C'est donc une incitation à prescrire les médicaments les plus anciens, plus encore lorsqu'il s'agit de prévention cardiovasculaire où seuls les médicaments les plus anciens ont apporté une preuve de leur efficacité sur des critères de morbimortalité. C'est aussi la démonstration de l'intérêt des notifications spontanées.

Pourquoi 18 mois après la première alerte pour contre-indiquer l'association avec le gemfibrozil, plus de 3 ans pour retirer la cérivastatine du marché ? Plus de 90 % des effets indésirables étaient notifiés au fabricant durant cette période. Aux États-Unis, c'était à lui de les analyser et les transmettre à la FDA ; aussi les fabricants sont-ils manifestement en situation de conflit d'intérêt [2-4]...

Que faire devant une « situation à risque » ?

Différents facteurs de risque identifiés [7, 8] ont été pris en compte dans les recommandations [9, 10]. Selon l'Afssaps, un dosage des CPK doit être fait préalablement à tout traitement dans ces cas : « L'intérêt est de disposer d'un dosage de référence en cas d'élévation ultérieure sous traitement. De plus, si le taux de CPK est supérieur à 5N, l'instauration du traitement sera différée. De même dans ces situations, il est nécessaire de bien évaluer l'intérêt du traitement et de surveiller le patient au plan clinique. »

Insuffisance rénale

C'est un facteur de risque classique, mais pas une contre-indication, sauf pour la rosuvastatine. Pour les autres statines, la posologie doit parfois être adaptée en fonction des clairances de la créatinine, selon les données des RCP et comme le montre le tableau (tableau 1).

La prescription de rosuvastatine est contre-indiquée aux posologies > 10 mg/j pour une clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/mn (concentration plasmatique augmentée d'un facteur 3). Elle est contre-indiquée à la posologie de 40 mg/j dès 60 mL/mn.

Hypothyroïdie

Elle majore le risque musculaire. Il faut y penser et si nécessaire doser la TSH [10].

Antécédents musculaires

Selon l'Afssaps, « une maladie musculaire génétique ou un antécédent d'effet indésirable musculaire à un hypocholestérolémiant sont des situations à risque qui nécessiteront l'évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et une surveillance particulière » [10].

Dans une petite série de 7 patients atteints de maladies neuromusculaires et avec des CPK élevées au départ, diverses statines ont pu être prescrites sans complication [12].

En cas d'antécédents personnels graves à type de rhabdomyolyse à la suite de la prise d'un fibrate ou d'une statine, il paraît prudent de ne réintroduire ni statine, ni fibrate, ni l'ézétimibe [13].

Autres

Âge supérieur à 70 ans : commencer à la posologie minimale.

*Prudence en cas de consommation excessive d'alcool et/ou insuffisance hépatique.

*Associations contre-indiquées (augmentent les concentrations de statine) : simvastatine et atorvastatine avec itraconazole, kétoconazole, delavirdine, anti-protéases. Utiliser une autre statine ou interrompre la statine pendant la durée du traitement associé.

*Associations déconseillées : statines et fibrates, eux-mêmes toxiques pour le muscle (prescription réservée à certaines hyperlipidémies mixtes sévères) ; simvastatine et jus de pamplemousse (il augmente la concentration de simvastatine). D'autres associations nécessitent des précautions d'emploi citées dans l'AMM.

*Les recommandations américaines prennent de plus en compte le petit poids et la polymédication en général et conseillent l'arrêt de toute statine en cas de chirurgie majeure [9].

Que faire devant l'apparition d'une symptomatologie musculaire ?

« Tout symptôme musculaire inexpliqué apparaissant sous traitement doit faire pratiquer un dosage des CPK. À l'inverse, la surveillance systématique des CPK n'a aucun intérêt en l'absence de signes cliniques » [10]. L'Afssaps conseille l'arrêt de la statine si les CPK sont supérieurs à 5 ou les symptômes musculaires importants.

Une symptomatologie clinique sans élévation des CPK peut parfois être liée à une atteinte musculaire avec substratum anatomique. Dans une série bien étudiée de 4 patients, ceux-ci avaient à nouveau des signes musculaires lors de la réintroduction en aveugle de la statine mais non du placebo, et la biopsie musculaire montrait des signes de dysfonction mitochondriale [13].

La persistance des symptômes ou de l'élévation des CPK à distance de l'arrêt de la statine peut être liée à une maladie neuromusculaire révélée par la prise de la statine [14].

Faut-il prescrire la rosuvastatine ?

La mise sur le marché de la rosuvastatine a fait l'objet d'un éditorial inhabituel du Lancet, signé de la rédaction et intitulé : La guerre des statines : pourquoi AstraZeneca doit battre en retraite ? [15], à partir des deux arguments suivants :

*La sécurité d'emploi ne peut être affirmée. La dose de 80 mg a d'ailleurs été retirée du marché pour cette raison.

*Eu égard au bénéfice en termes de mortalité montré pour d'autres statines, quelle est la justification de mettre sur le marché une nouvelle statine qui n'a pas fait la preuve d'une efficacité clinique ?

L'année suivante, l'association américaine Public Citizen a demandé le retrait du marché de la rosuvastatine, en raison du nombre de cas rapportés de rhabdomyolyse, certains survenus avec la dose minimale de 10 mg [16]. La FDA a répondu en justifiant le maintien sur le marché de la rosuvastatine au vu de l'analyse des essais cliniques, des études après mise sur le marché et des notifications d'effets indésirables reçus [17] : « il n'y a aucune preuve que le risque de myopathie et de rhabdomyolyse avec la rosuvastatine soit équivalent à celui de la cérivastatine », le taux plus élevé de cas notifiés avec la rosuvastatine s'expliquant en partie par l'accroissement des notifications dans la période qui a suivi le retrait du marché de la cérivastatine. Ces données ont été réanalysées par une équipe américaine qui a abouti à des conclusions opposées à celles de la FDA [18] : le taux de notifications de rhabdomyolyse est significativement plus élevé avec la rosuvastatine qu'avec la simvastatine (p < 0,01) et qu'avec la pravastatine et l'atorvastatine (p < 0,001).

Il persiste donc une certaine suspicion concernant la rosuvastatine pour laquelle nous n'avons pas plus de trois ans de recul (il a fallu trois ans et demi pour retirer la cérivastatine du marché). Ce risque serait acceptable si la rosuvastatine avait fait la preuve d'une efficacité clinique en termes de morbi-mortalité cardiovasculaire au moins égale à celle des autres statines, ce que ne confirme actuellement aucune donnée. La Commission de la Transparence notait d'ailleurs en février 2005 que « dans les hypercholestérolémies pures et mixtes, Crestor® n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport aux autres statines ; dans l'hypercholestérolémie familiale homozygote, une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) par rapport aux autres statines (...) Il persiste des incertitudes sur sa tolérance rénale à long terme. Le rapport efficacité/effets indésirables de la spécialité est donc moyen (...) Il existe des alternatives thérapeutiques. En deuxième intention et pour une population n'ayant pas atteint les objectifs thérapeutiques, Crestor® a un intérêt en termes de santé publique qui peut être qualifié de faible » [19].

En conclusion, avec le recul dont on dispose actuellement, la rosuvastatine n'a pas à être prescrite en première intention.

Références

1. Graham DJ, Staffa JA, Shatin DS, et al. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs. JAMA. 2004;292:2585-90.
2. Psaty BM, Furberg CD, Ray WA, et al. Potential for conflict of interest in the evaluation of suspected adverse drug reactions. Use of cerivastatin and risk of rhabdomyolysis. JAMA. 2004;292:2622-31.
3. Strom BL. Potential for conflict of interest in the evaluation of suspected adverse drug reactions. JAMA. 2004;292:2643-5.
4. Fontanarosa PB, Rennie D, DeAngelis CD. Postmarketing surveillance-Lack of vigilance, lack of trust. JAMA. 2004;292:2647-50.
5. Piorkosky JD. Bayer's response to « Potential for conflict of interest in the evaluation of suspected adverse drug reactions. Use of cervastatin and risk of habdomyolisis. JAMA. 2004;292:2655-7.
6. Staffa JD, Chang J, Green L. Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis. N Engl J Med. 2002;346:539-40.
7. Atons KA, Williams CG, Baker SK, et al. Clinical perspectives of statin-induced rhabdomyolysis. Am J Med. 2006;119:400-9.
8. Thompson PD, Clarksons P, Karas RH, Statin-associated myopathy. JAMA. 2003;289:1681-90.
9. Pasternak RC, Smith SC, Bairey-Merz CN, et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol. 2002;40:567-72.
10. Afssaps Mise au point sur les risques musculaires des statines. 4 juin 2002 www.afssaps.sante.fr
11. Karie S, Launay-Vacher V, Deray G, et al. Prescription des statines en cas d'insuffisance rénale. Presse Med. 2006;35:219-29.
12. Leung N, Ooi TC, McQueen MJ. Use of statins and fibrates in hyperlipidemic patients with neuromuscular disorders. Ann Intern Med. 2000;132:418-9.
13. Philllips PS, Haas RH, Bannykh S, et al. Statin-associated myopathy with normal creatine kinase levels. Ann Intern Med. 2002;137:581-5.
14. Tsivgoulis G, Spengos K, Karandreas N, et al. Presymptomatic neuromuscular disorders disclosed following statin treatment. Arch Intern Med. 2006;166:1519-24.
15. The Lancet. The statin wars: why AstraZeneca must retreat. Lancet. 2003;362:1341.
16. Wolfe SM. Dangers of rosuvastatin identified before and after FDA approval. Lancet. 2004;363:2189-90.
17. Department of Health and Human Services. Re; Docket No.2004P-013CPI. www.fda.gov/cder/drug/infopage/rosuvastatin/crestor_CP.pdf.
18. Alsheikh-Ali AA, Ambrose M, Kuvin JT, et al. The safety of rosuvastatin as used in common clinical practice. A postmarketing analysis. Circulation. 2005;111:3051-7.
19. Commission de la Transparence. Avis de la Commission Crestor 10/Crestor 20 mg. 2 février 2005. sur www.has-sante.fr.

DOI : 10.1684/med.2006.0029