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Thrombocytose majeure et anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne : une entité provisoire dans la classification OMS d

Annales de Biologie Clinique. Volume 63, Number 6, 653-9, Novembre - Décembre 2005, pratique quotidienne

Résumé

Summary

Author(s) : J Gérard, F Dubois-Galopin, M Gardembas-Pain, J-B Defaux, A Schmidt-Tanguy, A Godon, F Geneviève, O Blanchet, N Ifrah, M Zandecki , Laboratoire d’hématologie biologique, Upres EA-3863,, Service des maladies du sang, Centre hospitalo-universitaire, Angers.

Summary : The WHO classification describes a group of myelodysplastic/myeloproliferative diseases, including a provisional entity, refractory anaemia with ringed sideroblasts (RARS) associated with marked thrombocytosis, underlining that is a provisional entity without consensus of belonging to myelodysplastic rather than to myeloproliferative syndromes. The authors report two cases with features of refractory anaemia with excess of ringed sideroblasts and marked thrombocytosis. In the first case, RARS is concomitant with thrombocytosis and fits the WHO criteria for this temporary entity. The second case is a typical RARS, who developed a thrombocytosis after several years and emphasizes that a link, at least progressive, exists between RARS and myeloproliferative disorders. The authors summed up the various situations related to secondary or primary acquired sideroblastic anaemia, likewise to primitive and reactive thrombocytosis. The cases of RARS + marked thrombocytosis reported in the literature are few in number and do not allow to settle between a particular form of myelodysplastic syndrome and a myeloproliferative disorder, a fully justified reason to classify these patients in a temporary group. To date, there is no codified therapy for this disorders.

Keywords : myelodysplastic syndrome, sideroblastic anaemia, thrombocytosis, sideroblast, Perls staining

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ARTICLE

Auteur(s) : J Gérard¹, F Dubois-Galopin¹, M Gardembas-Pain², J-B Defaux¹, A Schmidt-Tanguy², A Godon¹, F Geneviève¹, O Blanchet¹, N Ifrah², M Zandecki¹

¹Laboratoire d’hématologie biologique, Upres EA-3863,
²Service des maladies du sang, Centre hospitalo-universitaire, Angers

Article reçu le 10 Août 2005, accepté le 9 Septembre 2005

Les observations

Observation n° 1

Une patiente de 79 ans est hospitalisée pour le bilan d’une altération de l’état général depuis 2 mois, associant asthénie, pâleur et majoration progressive d’un œdème des membres inférieurs remontant jusqu’aux cuisses et réfractaire au traitement diurétique. Ses antécédents sont dominés par une hypothyroïdie ancienne, équilibrée par la lévothyroxine. Un syndrome néphrotique est objectivé (protéinurie : 5 g/24 h ; hypoprotidémie : 37 g/L ; hypoalbuminémie : 15 g/L), impur mais sans insuffisance rénale (créatininémie : 59 μmol/L ; clairance à la créatinine : 80 mL/min). La diurèse est conservée. Il existe une anémie macrocytaire non régénérative (réticulocytes : 34 G/L) avec une thrombocytose majeure (tableau 1( Tableau 1 )), et le frottis sanguin montre des hématies ponctuées et 1 % d’érythroblastes (( figure 1A )). Le myélogramme est richement cellulaire, les mégacaryocytes sont nombreux et sans particularité morphologique notable, et il n’y a ni excès de blastes ni dysgranulopoïèse. Le nombre des érythroblastes est normal (28 % ; N : 15–30 %) mais la moitié d’entre eux ont un cytoplasme deshémoglobinisé et souvent ponctué (( figure 1B )) ; la coloration de Perls met en évidence 59 % de sidéroblastes en couronne (( figure 1C )). Par ailleurs, le nombre des lymphocytes médullaires est de 20 % (N < 20 %) mais ils forment une population morphologiquement monotone suspecte. La biopsie ostéomédullaire confirme l’infiltration partielle (35 %) par un lymphome non hodgkinien (LNH) à petites cellules de nature B (CD20+, CD5-, CD23-, CD10-). La ferritinémie est de 114 μg/L (N = 40-300) et le fibrinogène normal. L’électrophorèse montre un pic monoclonal estimé à 4,5 g/L, de nature Mλ (immunofixation), et une protéinurie de Bence Jones (0,6 g/24 h). En échographie les reins sont normaux, il existe une petite hépatosplénomégalie et des signes très évocateurs d’une amylose cardiaque. Il n’y a pas de remaniement génique bcr-abl (technique RT-PCR) et le caryotype est normal. Le diagnostic d’anémie réfractaire sidéroblastique avec thrombocytose majeure associée à un LNH à petites cellules est posé, le syndrome néphrotique est rapporté à une amylose rénale secondaire à la lymphoprolifération maligne probable mais non documentée dans le contexte. L’hémogramme réalisé juste avant de débuter la chimiothérapie est superposable à celui du diagnostic, 7 semaines auparavant. Un traitement volontairement peu myélotoxique associant de faibles doses de cyclophosphamide, étoposide et méthylprednisolone est instauré, et une cure complète est réalisée. Malgré ces précautions, un choc septique (hémoculture positive pour Morganella morganii) entraîne le décès un mois plus tard.
Tableau 1 Principaux hémogrammes (et ferritinémie) des deux observations.

	Obs.1	Obs. 2
		03/86	03/88	06/01	01/02	06/02	12/02	02/03	03/04	12/04	06/05
Leucocytes (G/L)	14,9	5,7	4,4	8,7	8,6	11,1	14,5	12,9	23,7	22,9	23,6
Hémoglobine (g/dL)	9,0	10,4	10,2	11,1	10,6	10,0	9,4	8,8	6,9	10,9	10,5
VGM (fL)	109	105	103	95	93	91	85	88	83	86	87
CCMH (%)	32,0	32,9	32,6	33,7	32,8	32,3	33,0	33,0	32,9	31,4	31,0
Plaquettes (G/L)	1 233	216	252	268	428	633	773	911	881	1 238	1 022
Neutrophiles (G/L)	11,6	3,2	2,4	4,3	4,6	8,9	11,3	11,7	21,2	20,9	20,3
Ferritinémie (μg/L)	114	ND	ND	3 955	ND	2 297	ND	3 456	ND	4 151	ND

Observation n° 2

Un homme de 84 ans sans antécédent notable en dehors d’une tuberculose rénale pendant l’adolescence et d’un adénome prostatique depuis 14 ans présente une anémie modérée, macrocytaire et non régénérative, découverte en 1986 (tableau 1). Une petite hépatomégalie (flèche de 14 cm) et des transaminases un peu augmentées (1,5 N) incitent dans un premier temps à conseiller l’abstinence complète de boissons alcoolisées. Un nouveau bilan réalisé 6 mois plus tard indique un volume hépatique inchangé, des transaminases normales, et un hémogramme identique au précédent. L’absence d’hypothyroïdie, de carence en vitamine B12 ou en folates (dosages sériques normaux) chez ce patient qui ne reçoit aucun médicament incite à réaliser un myélogramme : étalements richement cellulaires, avec nombreux mégacaryocytes parfois de grande taille mais sans autre particularité, absence de blastose, absence d’anomalie quantitative et qualitative des granulocytes, petit excès d’érythroblastes (39 % ; N : 15–30 %) avec aspect lacunaire du cytoplasme de la moitié d’entre eux et présence de quelques mégaloblastes intermédiaires. La coloration de Perls trouve 36 % de sidéroblastes en couronne. Le diagnostic d’anémie réfractaire sidéroblastique idiopathique est retenu. Une surveillance simple de l’hémogramme et de la surcharge martiale est préconisée. La maladie demeure stable pendant 14 ans, avec une hémoglobine sanguine variant entre 10,7 et 11,4 g/dL. En février 2003, l’élévation régulière de la thrombocytose (tableau 1) motive un nouveau bilan de la maladie. Le patient est en bon état général, sans syndrome inflammatoire, infectieux, hémorragique ou anémique, ni modification de la flèche hépatique depuis 1988. Il n’y a pas d’adénopathie, mais une très discrète splénomégalie est présente, confirmée à l’échographie. Les hémogrammes successifs montrent que l’anémie est devenue normocytaire, avec augmentation progressive de la numération plaquettaire et de la polynucléose (tableau 1). Sur le frottis sanguin la présence d’hématies ponctuées est signalée. Le bilan inflammatoire est sans particularité (CRP < 5 mg/L ; fibrinogène : 2,6 g/L), et la ferritinémie toujours très élevée (tableau 1). Un nouveau myélogramme est réalisé en février 2003 : moelle riche, avec nombreux mégacaryocytes sans anomalie morphologique particulière, dysgranulopoïèse modérée et dysérythropoïèse franche (cytoplasmes lacunaires et/ou ponctués). La coloration de Perls retrouve 38 % de sidéroblastes en couronne et 50 % de sidéroblastes avec plus de trois grains. Le caryotype médullaire est normal. Quelques mois plus tard ce patient est hospitalisé pour fracture péritrochantérienne, et la chirurgie réparatrice sera suivie de diverses complications (sepsis de hanche, puis volumineux hématome après reprise chirurgicale) au cours desquelles 8 concentrés érythrocytaires seront transfusés sur une période de 2 mois. Une insuffisance rénale (IR) aiguë sur IR chronique probablement secondaire à une nécrose tubulaire aiguë est objectivée 7 mois plus tard, mais sans mise en place de traitement spécifique car la clairance de la créatinine s’améliore spontanément en quelques jours. La dépendance transfusionnelle devient importante (1 à 2 concentrés érythrocytaires par mois) et une valeur relativement faible de l’érythropoïétine (EPO) sérique (8,9 mU/mL ; N : 5-24,6) incitent dans ce contexte à proposer en juillet 2004 un traitement avec une EPO recombinante et une chélation du fer pour limiter l’hémochromatose. L’adjonction d’aspirine est proposée pour son effet antiagrégant plaquettaire compte tenu de la thrombocytose majeure. En juin 2005 les besoins transfusionnels ont diminué de moitié.

Le point de vue du biologiste

La présence de sidéroblastes en couronne au myélogramme et ses rapports avec les syndromes myélodysplasiques (SMD)

La coloration de Perls met en évidence le fer non héminique dans les macrophages et les érythroblastes. De nombreuses dysérythropoïèses se caractérisent par l’accumulation de fer non héminique dans le cytoplasme des érythroblastes, souvent sous la forme de petites granulations d’hémosidérine. Quand cet excès de fer se localise aux mitochondries, témoin d’une perturbation de la synthèse d’hémoglobine, et que ces mitochondries viennent se localiser autour du noyau, visibles à la coloration de Perls sous la forme de granulations colorées par le bleu de Prusse et disposées sur au moins un tiers du pourtour nucléaire, on définit le sidéroblaste en couronne, caractéristique nécessaire à la définition d’une anémie sidéroblastique. La présence d’un excès de sidéroblastes et de sidéroblastes en couronne n’est pas spécifiquement liée aux myélodysplasies, les principales étiologies sont reprises dans le tableau 2( Tableau 2 )[1]. La classification franco-américano-britannique (FAB) identifiait en 1982 un groupe particulier de SMD : les anémies réfractaires sidéroblastiques idiopathiques (ARSI), pour lesquelles le nombre de sidéroblastes en couronne devait dépasser 15 % des érythroblastes médullaires [2]. Cette définition des ARSI a été maintes fois critiquée, car il apparaissait que certains patients pouvaient évoluer vers une leucémie aiguë myéloïde terminale, alors que pour d’autres la maladie avait une évolution très prolongée, une dépendance transfusionnelle notable et un risque essentiellement lié à l’hémochromatose secondaire. Ces modes d’évolution différents soulignaient l’existence probable d’au moins 2 catégories d’ARSI, d’autant que les signes de dysplasie étaient présents surtout chez les patients évoluant vers une LA [3]. La classification de l’OMS a tenu compte de ces particularités et a redéfini les ARSI et leurs rapports avec la présence d’un excès de sidéroblastes [4]. L’ARSI vraie est restreinte aux patients présentant une anémie isolée, macrocytaire ou normocytaire (ou avec 2 pics macrocytaire et microcytaire), non régénérative, sans autre cytopénie ni blastose sanguine, avec une moelle osseuse présentant une hyperplasie érythroblastique isolée (ni excès de blastes, ni dysmégacaryopoïèse, ni dysgranulopoïèse), présence d’une dysérythropoïèse et d’au moins 15 % de sidéroblastes en couronne [4]. Quand une dysplasie multilignée est observée, avec ou sans excès de blastes, ce sont les signes de myélodysplasie ou l’excès de blastes qui prévalent sur la présence de sidéroblastes. Les ARSI vraies, « reclassées » de cette manière ont un risque de transformation en LA de 1 à 2 % et une survie médiane de 6 ans, tandis que les cytopénies réfractaires avec dysplasie multilignée et les anémies réfractaires avec excès de blastes + sidéroblastes en couronne ont un risque de transformation en LA de 11 à 30 % et une survie médiane de 10 à 30 mois selon la catégorie [4].

La classification OMS fait apparaître, en outre, une nouvelle classe de maladies, ayant à la fois des signes de myélodysplasie et de myéloprolifération [4]. Cette catégorie de syndromes myélodysplasiques/prolifératifs est dominée par la leucémie myélomonocytaire chronique (de l’adulte et de l’enfant), mais comporte aussi un groupe intitulé « maladies myélodysplasiques/myéloprolifératives inclassables », pour lesquelles la myélodysplasie est associée soit à une hyperleucocytose nette (> 13 G/L) soit à une thrombocytose chronique > 600 G/L. Il est ainsi proposé une entité provisoire intitulée « anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose majeure » : aux critères de définition de l’ARSI s’ajoute l’existence d’une prolifération mégacaryocytaire [4]. Les mégacaryocytes peuvent y présenter divers aspects morphologiques, et parfois ceux décrits dans la thrombocytémie essentielle (TE) : formes géantes multilobées avec quelques noyaux en forme de « ramure de cerf » [4].
Tableau 2 Principales étiologies des anémies sidéroblastiques.

Héréditaires

Rares, diagnostiquées en général avant 10 ans :

- liées à l’X (déficit en ALA synthétase)

- autosomiques (dominantes ou récessives)

- associées à d’autres maladies héréditaires (Syndrome de Pearson)

Secondaires

1) Primitives, idiopathiques :

Syndromes myélodysplasiques :

- A R S I pure

- autres SMD avec excès de sidéroblastes :

• cytopénies réfractaires avec dysplasie multilignée

• anémie réfractaire avec excès de blastes

Syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs inclassables :

- A R S I + thrombocytose (entité provisoire)

2) Splénomégalie myéloïde chronique (myélofibrose idiopathique)

3) Réversibles :

- alcoolisme

- médicaments (isoniazide, cyclosporine, thiamphénicol, nombreux cytostatiques dont l’imurel)

- saturnisme

- autres situations (exceptionnelles : déficit en cuivre, hypothermie, porphyries)

La thrombocytose et ses relations avec la thrombocytémie essentielle et les SMD

Une thrombocytose (> 400 G/L) est soit transitoire soit chronique, le tableau 3( Tableau 3 ) en reprend les principales étiologies [5]. En dehors de l’entité provisoire décrite ci-dessus, une thrombocytose est observée dans certains SMD, notamment ceux associés à une délétion partielle du bras long du chromosome 5 (5q-) et ceux impliquant la région chromosomique 3q (translocation, inversion ou insertion) [4]. En outre, une thrombocytose > 400 G/L ou > 500 G/L peut s’observer respectivement dans 40 % et 15 % des ARSI [6, 7]. L’incidence de l’entité provisoire ARSI + thrombocytose > 600 G/L est difficile à définir, mais elle est certainement faible. Une analyse rétrospective de 317 patients consécutifs ayant un SMD retrouve une thrombocytose comprise entre 400 et 600 G/L chez 4,1 % des patients et > 600 G/L chez 2,8 % des patients, le terme de ARSI + thrombocytose majeure pouvant être retenu 6 fois, correspondant à 1,9 % des SMD [8]. En reprenant le problème de manière inverse, les ARSI + thrombocytose représentent 2,7 % de l’ensemble des thrombocytémies essentielles (TE) [9] ce qui, compte tenu de l’incidence des TE (2 nouveaux cas / 100 000 habitants/an) rend compte de la rareté de cette maladie.

Reprenant 38 patients présentant une thrombocytose > 500 G/L et > 15 % de sidéroblastes en couronne au myélogramme, sur des arguments évolutifs et sur l’examen attentif de la morphologie mégacaryocytaire, une équipe [9] évoque qu’il s’agit d’un ensemble hétérogène de maladies plutôt que d’une entité unique et pense que la majorité (75 %) des patients se rapproche d’un syndrome myéloprolifératif (TE ou splénomégalie myéloïde chronique (SMC)), les autres patients correspondant plutôt à des syndromes myélodysplasiques. Dans cette même série, la médiane de survie des patients avec ARSI + thrombocytose est de 100 mois alors qu’elle est de 170 mois pour des patients atteints de TE [9]. Les autres articles de la littérature sont globalement peu contributifs : soit il s’agit d’études anciennes, avant la proposition de cette entité provisoire, soit il s’agit d’observations biaisées, comme par exemple dans l’étude ci-dessus [9] qui reprend des patients avec thrombocytose > 500 G/L et non > 600 G/L, ou une autre qui présente 4 cas, dont 1 seul associe à la fois hyperthrombocytose > 600 G/L et > 15 % de sidéroblastes en couronne [7].

La première observation que nous présentons correspond bien à la définition d’ARSI + thrombocytose majeure ; l’association d’un LNH à petites cellules à un contexte de myélodysplasie est bien documentée [10]. L’évolution de la patiente a été rapidement défavorable, possiblement liée aux suites de la chimiothérapie, bien que le traitement du lymphome utilisé ici soit peu myélosuppressif. La seconde observation est celle d’une ARSI, qui devient hyperthrombocytaire après une longue période indolente (14 ans) : cette évolution se fait dans un sens myéloprolifératif, car une polynucléose neutrophile apparaît, de même qu’une petite splénomégalie. Selon Fenaux et al. [6] 10 % des patients porteurs d’ARSI ont ce type d’évolution. Le patient présente donc secondairement un diagnostic d’ARSI + thrombocytose majeure, confirmant que la frontière entre myélodysplasie et myéloprolifération n’est pas définitivement tranchée. Parmi les patients présentant une ARSI + thrombocytose, est-il envisageable que certains d’entre eux aient présenté au préalable une ARSI indolente ?
Tableau 3 Principales étiologies des thrombocytoses.

Thrombocytoses réactionnelles (transitoires ; 90 % des cas ; souvent < 800 G/L)	Entraînement (stress, accouchement, chirurgie...)
Inflammation/infection (infections sévères, polyarthrite, colite ulcéreuse...)
Carence martiale (rarement > 500 G/L)
Suite de splénectomie (jusque 1 000-1 200 G/L)
Pathologie maligne (10 % des cas)	Thrombocytémie essentielle (syndrome myéloprolifératif chronique (SMP)) thrombocytose chronique > 600 G/L^a
Autres situations (400-1 200 G/L) :
- Autres SMP :
• LMC = 50 % des cas
• Polyglobulie primitive ≥ 50 % des cas
• Splénomégalie myéloïde = 50 % des cas
• Thrombocytose apparaissant au cours de l’évolution d’une LMC et annonciatrice d’une transformation blastique
- Syndromes myélodysplasiques (SMD) :
• Syndrome 5q-
• Anomalie 3q (SMD, mais également LA myéloïdes)
• ARSI (400-600 G/L)
- SMD/SMP :
• Anémie réfractaire sidéroblastique avec thrombocytose > 600 G/L (classement provisoire OMS)

^acertains auteurs retiennent une thrombocytose > 400 G/L chronique pour évoquer le diagnostic de thrombocytémie essentielle.

Le point de vue du clinicien

Le diagnostic de cette « entité provisoire » est avant tout biologique, car il n’y a pas de signe clinique spécifique (le retentissement de l’anémie est variable, la splénomégalie inconstante et de volume modéré). Le dépistage est amélioré par la prescription systématique d’une coloration de Perls associée au myélogramme lors de l’exploration d’une thrombocytose chronique. Il n’y a pas de consensus concernant la prise en charge des ARSI + thrombocytose sur le plan hématologique. Les deux volets de la maladie doivent donc être appréhendés. En premier lieu la thrombocytose, car elle dépasse parfois 1 000 G/L, et nécessite au moins l’accompagnement d’un antiagrégant plaquettaire (aspirine) [5]. Les formes dépassant 1 200 G/L sont exceptionnelles [9] et la nécessité d’une thérapeutique cytoréductrice se révèle très rare. L’hydroxycarbamide et à un moindre degré l’anagrélide ont des effets secondaires sur la lignée érythroblastique et ne devraient être utilisés qu’avec une extrême prudence. Les indications thérapeutiques sont d’autant plus prudentes que l’évolution vers une splénomégalie myéloïde a été décrite [9]. Le second point à considérer est celui de l’anémie sidéroblastique. Dans l’observation 2, qui a un recul important, l’absence de dépendance transfusionnelle pendant de nombreuses années a incité dans un premier temps de réaliser un simple suivi assez rapproché (hémogramme, ferritinémie). Les transfusions de concentrés érythrocytaires sont proposées pour une hémoglobine < 8 g/dL (compte tenu de l’âge du patient). L’apparition d’une dépendance transfusionnelle peut justifier comme dans cette observation le recours à une EPO recombinante, dont l’efficacité est très variable. La chélation du fer devient nécessaire quand le risque d’hémochromatose devient patent (ferritinémie > 2 000 μg/L).

Conclusion

Les ARSI + thrombocytose majeure sont des maladies rares, dont la définition diagnostique est aussi aisée que la démarche thérapeutique hasardeuse et non codifiée. La physiopathologie de cette maladie n’apparaît pas clairement, reliée à un syndrome myéloprolifératif (TE ou SMC) par l’aspect ou la disposition des mégacaryocytes dans la moelle, autant qu’à un véritable syndrome myélodysplasique par l’existence d’une dysérythropoïèse marquée voire d’une dysmyélopoïèse (normalement absentes d’une TE classique). L’existence d’ARSI pouvant évoluer vers un tableau analogue souligne qu’un lien, au moins évolutif, existe entre myélodysplasies et syndromes myéloprolifératifs (SMP). Au-delà des examens complémentaires souhaitables pour conforter le diagnostic (cytogénétique, biopsie ostéomédullaire) une étude moléculaire pourrait s’envisager aujourd’hui. En effet, il a été rapporté récemment une mutation homozygote ou hétérozygote du gène codant pour la tyrosine kinase JAK2 dans 97 % des maladies de Vaquez, mais aussi dans 50 % des SMC et 57 % des TE [11]. Définir le statut muté de cette kinase dans les SMD, dans les SMD/SMP, et particulièrement dans les observations comme celles présentées ici, serait sans doute une grande avancée dans la recherche d’une relation (ou non) entre syndromes myéloprolifératifs et myélodysplasiques.

Références

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10 Hamblin TJ. Immunology aspects of the myelodysplastic syndromes. In : Bennett JM, ed. The myelodysplastic syndromes : pathobiology and clinical management. New York : Marcel Dekker, 2002 : 65-87.

11 Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet 2005 ; 365 : 1054-61.