
	Version PDF

Deuxième partie : apprendre à jouer avec les différentes expressions de l'efficacité thérapeutique ou d'un indice à l'autre

Médecine. Volume 1, Number 2, 86-9, Novembre 2005, Concepts et outils

Résumé

Author(s) : Jean-Pierre Boissel, Département de pharmacologie clinique, Faculté RTH Laennec Lyon.

Pictures

ARTICLE

Le risque relatif ne peut apprécier un gain d'efficacité que dans des populations comparables

Le tableau 1 présente dans ses deux premières colonnes les résultats de cinq essais, làencore fictifs (comprendre comment les résultats sont obtenus àpartir d'un tableau de résultats par essai ! On retrouve en première ligne l'essai du tableau 2 du précédent article de Médecine).

Les trois premiers essais concernent la même thérapeutique, le traitement A, testée dans des populations passablement différentes (à quoi remarque-t-on que les populations étudiées étaient différentes ?). Pour ces trois essais, on constate que le risque relatif, tout comme le bénéfice relatif, est constant : 75 % (dans la réalité les RR varieraient à cause des fluctuations d'échantillonnage), mais que les bénéfices absolus diffèrent. Pourquoi ? Parce qu'ils dépendent de Rc qui justement varie d'un essai à l'autre. Dans la population à plus bas risque « spontané », le bénéfice absolu est plus faible (1 %) que dans la population à plus haut risque (20 %). Dans le second cas, un patient traité « gagne » plus, alors même que le RR est toujours 75 %. Le NPT varie en sens inverse.

Les deux autres essais apportent d'autres points de vue sur nos indices. Un risque relatif très faible, traduisant un traitement « puissant », peut fournir moins de bénéfice à un patient qu'un traitement beaucoup moins efficace. Comparons l'essai du traitement C et ceux du traitement A : un risque relatif à 4,5 %, ce qui signifie que plus de 95 % des événements sont évités grce au traitement, ne se traduit pour le patient « moyen » de l'essai que par un gain de 1,9 % alors que pour tous les autres essais sauf un les bénéfices absolus sont supérieurs et parfois extrêmement supérieurs. On constate que les risques relatifs ne permettent pas de comparer les gains apportés par plusieurs traitements sur des populations différentes.

Si tous les essais avaient concerné des thérapeutiques de l'infarctus du myocarde, quel traitement serait le plus efficace (efficacité « pure ») à supposer qu'ils soient concurrents et non destinés àse cumuler, et que ces comparaisons indirectes soient sans biais ? La réponse est le traitement C. En effet, toutes choses égales par ailleurs, si on l'avait appliqué àla population du premier essai, le bénéfice absolu aurait été de 38,2 et le NPT de 2,6 ! On réalise que les NPT ou les BA calculés àpartir des résultats des essais ne permettent pas de comparer l'efficacité des traitements. Et que le seul moyen pour comparer les gains apportés par des traitements différents serait d'appliquer les RR de chacun àune même population.

Se servir des indices en pratique

Supposons que nous avons en face de nous un patient (pt) dont le risque « spontané » de faire un infarctus est de 10 %. Le tableau 2 montre ce que l'on peut lui prédire comme gain en termes de bénéfice absolu àpartir des données des cinq essais concernant les trois traitements A, B et C. D'abord, son gain avec A (2,5 %) est indépendant de l'essai qui a fourni l'information. Cette constance du BApt est àcontraster avec la variation du BA dans les trois premières lignes du tableau 1. En revanche, le BA croît lorsque l'on passe au traitement B puis au traitement C. Et les risques sous traitement, Rtpt, diminuent d'autant. Ces remarques s'appliquent, mutatis mutandi, au NPT qui évolue en sens inverse tout en traduisant le même phénomène, l'efficacité croissante des traitements dans l'ordre A, B, C. Avec le traitement B, le bénéfice attendu pour notre patient avec C double par rapport àA, et est multiplié par presque 4 avec C.

On conçoit l'intérêt de savoir jouer avec les indices pour choisir le meilleur traitement pour ce patient.

Autres considérations

Les différentes mesures introduites dans le précédent article ne véhiculent pas exactement la même information clinique alors qu'elles sont construites à partir des mêmes données, a, b, c, et d. Ainsi, elles ne donnent pas exactement les mêmes renseignements sur la pertinence clinique de l'effet. Les deux premières (rapport des cotes et risque relatif) sont des mesures relatives et estiment un bénéfice relatif, tandis que les deux dernières (différence des risques et NPT) mesurent un bénéfice absolu.

Une réduction relative de risque de 30 % est déjà une réduction conséquente, qui d'ailleurs n'est que rarement observée. Malgré cela, la pertinence clinique de cet effet dépend du risque de base. En effet, réduire en relatif de 30 % un événement fréquent est bien plus intéressant, aussi bien pour un patient qu'en termes de santé publique, que de réduire dans la même proportion un événement rare. Si le risque de base est de 50 %, sous l'effet d'une réduction de 30 %, il devient 35 %, donnant une différence de risque de 15 % et un NST de 7. Avec un risque initial de 5 %, la même réduction relative aboutit à un risque sous traitement de 3,5 %, correspondant à une différence absolue de 1,5 % et un NST de 67. En termes d'événements évités pour 1 000 sujets traités, le premier cas de figure correspond à 150 événements évités, tandis que le second à seulement 15. Aussi bien du point de vue de la santé publique que du point de vue individuel, la première situation est plus intéressante que la seconde.

Application pratique à trois essais en cardiologie

Le tableau 3 présente les résultats obtenus dans trois essais : 4S, West of Scotland (WOSCOP) et ISIS 2. Les deux premiers ont étudié la prévention de la morbi-mortalité liée aux maladies cardiaques ischémiques (infarctus) par des médicaments hypocholestérolémiants de la classe des inhibiteurs de l'HMGCoA réductase (statines). 4S était un essai de prévention secondaire dont la population éligible était constituée par les sujets ayant présenté un premier infarctus du myocarde. L'objectif était la prévention des récidives. L'essai West of Scotland était par contre un essai de prévention primaire. Le troisième essai évaluait la fibrinolyse intraveineuse à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde. Dans ces trois essais, le critère de jugement était la mortalité de toutes causes et les patients du groupe contrôle recevaient un placebo.

Il se trouve que les risques relatifs (RR) obtenus dans ces trois études sont proches. Cependant, les risques de base observés dans les groupes contrôles sont très différents. Dans 4S, le risque de base est deux fois supérieur à celui de West of Scotland et proche de celui d'ISIS 2. Donc les valeurs des différences de risque (BA) et de NPT sont différentes. En prévention primaire (West of Scotland), il est nécessaire de traiter un nombre de patients 3,5 fois supérieur à celui nécessaire en prévention secondaire pour éviter un décès, du fait d'un risque de base trois fois moindre. Par contre, le bénéfice de la fibrinolyse à la phase aiguë de l'infarctus possède une valeur de NST identique à celle de la prévention secondaire, car les risques bruts de base ont des valeurs proches. Il faut cependant remarquer que la période de référence du risque de base est de 5 semaines pour ISIS 2 tandis qu'elle est de 4,9 ans pour 4S. Les durées de traitement sont aussi différentes, ainsi que les coûts. Ainsi, malgré des risques relatifs très voisins, le bénéfice obtenu dans ces trois situations n'est pas du même ordre de grandeur, en termes de pertinence clinique (apprécié par exemple avec le NPT) : le bénéfice de la fibrinolyse est supérieur à celui de la prévention secondaire, qui est lui-même supérieur à celui de la prévention primaire. Pour poursuivre dans la relativisation des bénéfices les uns par rapport aux autres, il peut être nécessaire dans certains cas de rapporter le NPT à la fréquence de la maladie dans la population. Il s'agit alors d'une approche de santé publique qui raisonne en termes de nombre de vies (ou d'événements) épargnées sur l'ensemble de la population. Ainsi, des bénéfices a priori minimes (en termes de NPT) peuvent déboucher sur un nombre d'événements épargnés substantiel, si la fréquence de la maladie est importante (c'est le cas de l'infarctus du myocarde par exemple).

Il apparaît donc que le risque relatif isolé de son contexte est insuffisant pour apprécier l'ampleur du bénéfice en termes de pertinence clinique ou de santé publique. Le risque relatif et la différence des risques ou le NPT ou l'un d'entre eux associé au risque de base sont nécessaires. Il faut ajouter le modèle d'effet, sans lequel l'information est incomplète. Dans une méta-analyse, les risques de base sont presque toujours variables d'un essai à l'autre. Dans ces conditions, le risque relatif et la différence de risque ne peuvent pas être simultanément constants à travers les essais. Si c'est le risque relatif qui est constant, la différence de risque va varier en fonction du risque de base (et vice versa). Ce phénomène est connu sous le terme d'interaction arithmétique [1]. Cependant, il est nécessaire en méta-analyse que la valeur de l'effet traitement soit identique pour tous les essais, sinon une hétérogénéité apparaît. Ainsi, cette condition ne peut être remplie à la fois pour une mesure relative et une différence de risque (sauf si le risque de base varie très peu), ce qui conduit à l'impossibilité d'estimer simultanément ces deux types de mesures directement à partir des essais. Ce problème est contourné de la façon suivante, issue du concept de modèle d'effet. La méta-analyse est utilisée pour estimer un des deux types d'indice, choisi en se basant sur la valeur de l'hétérogénéité. Le plus souvent, il s'agit d'une mesure relative, et plutôt le risque relatif RR. Un risque de base global r0 est ensuite estimé, à partir des risques de bases observés dans les essais. partir de ces deux éléments, la différence de risque DR est recalculée par DR = r0 * RR. L'étape suivante est l'exploration du modèle d'effet.

Conclusion

Les exemples ci-dessus ont illustré l'idée qu'une efficacité thérapeutique est une quantité car elle doit être comparée. Ce sont les indices d'efficacité exposés dans cet article qui permettent d'exprimer cette quantité et d'appliquer l'information qu'elle véhicule aux choix thérapeutiques optimaux. Cette notion et ces indices sont mal connus des médecins, et ceci a été vérifié d'une manière répétée dans des environnements variés [2-5]. Il est important que les médecins fassent l'effort de se familiariser avec ces indices, leur sens et leur utilisation afin de rendre plus proche de l'optimal les choix thérapeutiques.

Références

Boissel JP, Gueyffier F, Haugh MC. Response to « Inclusion of women and minorities in clinical trials and the NIH revitalization act of 1993 the perspective of NIH clinical trialists ». Control ClinTrial. 1995;16:286-8.

Naylor CD, Chen E, Strauss B. Measured enthusiasm: does the method of reporting trial results alter perceptions of therapeutic effectiveness? Ann Intern Med. 1992;117:916-21.

Forrow L, Taylor WC, Arnold RM. Absolute relative : how research results are summarized can affect treatment decisions. Am J Med. 1992;92:121-4.

Bobbio M, Demichelis B, Giustetto G. Completness of reporting trial results: effect on physicians' willingness to prescribe. Lancet. 1994;343:1209-11.

Bucher HC, Weinbacher M, Gyr K. Influence of method of reporting study results on decision of physicians to prescribe drugs to lower cholesterol concentration. Br Med J. 1994;309:761-4.

En pratique : maîtriser les indices d'efficacité d'une thérapeutique

L'efficacité d'une thérapeutique peut être quantifiée selon 5 expressions courantes : risque et bénéfice relatif, rapport des cotes, différence de risque ou bénéfice absolu, nombre de patients à traiter.

On ne peut comparer les gains apportés par des traitements différents qu'en appliquant les RR de chacun à une population comparable.

La pertinence clinique d'une réduction du RR dépend du risque de base : des bénéfices a priori minimes (en termes de NPT) peuvent déboucher sur un nombre d'événements épargnés substantiel, si la fréquence de la maladie est importante.