An update on plasma-derived products used in the treatment of bleeding-related diseases and in thrombosis

ARTICLE

Auteur(s) :, Annelise Voyer¹, Bertrand Roussel¹, Nathalie Machu-Prestaux¹, Jocelyne Dieval¹, Nicolas Guillaume¹, Jean-Jacques Lefrère^1,2,*

¹Laboratoire d’hématologie, Centre hospitalo-universitaire, 1 place Victor-Pauchet, 80054 Amiens Cedex
²Institut national de la transfusion sanguine, 6 rue Alexandre Cabanel, 75015 Paris

Sécurisation du plasma destiné à la fabrication des MDS en France

En France, depuis la loi du 4 janvier 1993, le fractionnement du plasma collecté sur le territoire national par l’Établissement français du sang (EFS) est assuré exclusivement par le Laboratoire français du fractionnement et des biotechnologies (LFB) [4]. Le plasma est issu de dons anonymes, bénévoles et volontaires, et sa qualification repose essentiellement sur quatre mesures spécifiques, dont les deux premières sont assurées par les Établissements de transfusion sanguine (ETS) :

• a) La sélection médicale du donneur vise à s’assurer que ce dernier n’est pas porteur d’un agent transmissible par le sang. Elle comprend elle-même quatre volets : l’information pré-don, qui s’appuie sur un document listant les facteurs de risque pouvant aboutir à l’exclusion du don, l’entretien médical, qui recherche les facteurs de risque d’exposition aux agents infectieux (virus, bactéries, parasites, ATNC), l’examen clinique, qui évalue l’état général du sujet et recherche des signes cliniques susceptibles d’évoquer une infection par un des agents infectieux susdits, enfin, l’information post-don, qui est assurée, au terme de l’entretien médical, par le médecin qui informe le donneur de la possibilité, dont il peut user, de contacter l’ETS a posteriori, sans limite dans le temps, afin de signaler tout élément nouveau ou non mentionné durant l’entretien et qui pourrait remettre en cause la qualité et la sécurité du prélèvement.
• b) La qualification biologique du don est systématique et réalisée à l’aide de réactifs agréés par l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS). Elle comprend, pour les marqueurs d’agents infectieux transmissibles par voie sanguine : la recherche d’anticorps anti-VIH1 et 2, anti-VHC, anti-HBc, anti-HTLV-I, la recherche de l’antigène HBs, un dépistage de la syphilis et, dans certains cas, une sérologie palustre. Depuis juillet 2001 est effectuée en outre la recherche, par « dépistage génomique viral » (DGV), de l’ARN du VIH et de celui du VHC. À l’heure actuelle, l’ADN du VHB n’est pas dépisté, et il n’existe pas de test de dépistage de l’agent de la MCJ [5,6].
• c) La leucoréduction du plasma, qui est assurée par l’utilisation de différents filtres [5], permet l’élimination des agents infectieux leucotropes connus (comme le CMV et le HTLV-I) ou inconnus. Dans le cadre du LFB, la distribution des MDS préparés à partir de plasma leucoréduit à moins de 10⁶ leucocytes/L a débuté en 2002.
• d) Une fois sa qualification réalisée, le plasma est congelé par l’ETS, puis acheminé vers le LFB. Les contrôles des plasmas à la réception par le LFB reposent sur les procédures complémentaires suivantes :
  • – des contrôles administratifs sur la vérification des conditions de transport, des numéros des dons et des résultats biologiques effectués sur ces dons ;
  • – de nouveaux contrôles virologiques sont réalisés sur des pools d’échantillons de plasma : recherche d’anticorps anti-VIH1 et 2, d’anticorps anti-VHC, d’antigène HBs, DGV pour le parvovirus B19, le VHC et le VHA ;
  • – une mise en quarantaine, systématique avant le fractionnement du plasma, d’une durée de 90 jours : elle permet le recueil d’une information post-don ou post-transfusionnelle transmise par les unités d’hémovigilance des ETS au LFB ;
  • – un contrôle sur le premier mélange avant fractionnement, incluant de nouveaux contrôles virologiques, dont le DGV des virus suivants : parvovirus B19, VIH, VHB, VHC et VHA.

Sécurisation des MDS lors de leur fabrication

Fractionnement

Méthodes de purification

– L’adsorption consiste en une succession de filtrations du plasma ou de produits intermédiaires à l’aide de différents adjuvants ou supports de filtration (membranes ou adjuvants immobilisés). Cette étape participe à l’élimination virale et à l’élimination des ATNC.

– L’ultrafiltration est utilisée pour éliminer les composants de faible poids moléculaire (sels, alcool) et permet la concentration des solutions de protéines.

Étapes spécifiques d’inactivation virale

• – La chaleur sèche est un chauffage des produits lyophilisés entre + 60° et + 100 °C sur une durée allant de 30 minutes à 96 heures. L’efficacité sur le VIH était obtenue par chauffage à 68 °C pendant 96 heures. Réalisée à des températures supérieures ou égales à 80 °C, cette technique est efficace vis-à-vis des virus enveloppés et du VHA et, à un degré moindre, du parvovirus B19.
• – La chaleur humide : la pasteurisation est un chauffage à 60 °C en milieu liquide pendant 10 heures en présence d’un stabilisant, aboutissant à la dénaturation des protéines virales et donc à leur inactivation. Cette technique est efficace sur le VIH et sur les virus des hépatites, mais son efficacité est variable sur le parvovirus B19 et nulle sur les ATNC (de plus, cette technique entraîne une perte d’activité des fractions antihémophiliques). Un autre procédé de chaleur humide est le chauffage sous tension de vapeur, au cours de laquelle les produits lyophilisés sont exposés à une température variable en fonction de la protéine concernée.

Le traitement par solvant-détergent, technique de référence d’inactivation virale pour les virus enveloppés et mise en œuvre pour les fractions coagulantes, consiste en une incubation de la solution protéique en présence d’un solvant organique (le tri-n-butyl-phosphate) et d’un détergent (polysorbate 80 ou octoxynol), aboutissant à la destruction des virus enveloppés. Dans un second temps, les agents chimiques utilisés sont éliminés par différentes séries de chromatographies, de précipitations ou d’ultrafiltrations. Cette technique n’entraîne pas de perte d’activité des protéines, mais, de par son principe, elle est inefficace sur les virus nus.

Nanofiltration

Validation de l’efficacité des étapes d’inactivation et d’élimination virale

L’association d’étapes d’inactivation de plus en plus complexes aux étapes de purification des procédés de fabrication doit permettre l’obtention de produits microbiologiquement sûrs, avec un niveau de sécurisation biologique conforme aux exigences en vigueur. Depuis leur application au cours de la fabrication des MDS, aucun cas de contamination par le VIH, le VHB et le VHC n’a été constaté [9]. Toutefois, conformément à la circulaire 98/231 du 9 avril 1998, une information des malades receveurs de MDS quant aux risques avérés ou théoriques de ces traitements doit être réalisée par le médecin prescripteur avant toute administration d’un de ces médicaments.

Indication des MDS

Les MDS utilisés dans les pathologies hémorragiques

La fréquence d’utilisation de ces produits est très variable. Le facteur VIII, le facteur IX et le facteur Willebrand sont les plus prescrits : en France, on observe environ un hémophile A sur 5 000 naissances masculines [10]. Dans les formes sévères de l’hémophilie A, les patients sont sujets aux accidents hémorragiques spontanés répétitifs, dont le traitement est l’administration de facteur VIII en quantité importante. De plus, afin d’éviter l’apparition de séquelles articulaires liées aux hémarthroses récidivantes, la majeure partie des jeunes patients bénéficie d’un traitement prophylactique tous les 2 à 3 jours. Dans l’hémophilie B, les manifestations hémorragiques sont identiques et le traitement de référence est l’administration de facteur IX. Son utilisation est moindre que celle du facteur VIII en raison de la fréquence plus faible du déficit (1 hémophile B majeur pour 6 hémophiles A majeurs [10]). Dans le traitement de la maladie de Willebrand, qui est la plus fréquente des maladies hémorragiques héréditaires [11], le facteur Willebrand est réservé aux formes de la maladie où la desmopressine est inefficace ou contre-indiquée. L’utilisation du PPSB et du fibrinogène est principalement le traitement des déficits acquis plutôt que celui des déficits constitutionnels rares. Les déficits en facteur VII, en facteur XI, en facteur XIII étant très rares, l’utilisation des concentrés de facteurs correspondants reste faible.

Ces MDS se présentent sous la forme d’une poudre lyophilisée à reconstituer avec un solvant permettant l’obtention d’une solution injectable. Ils doivent être administrés par voie intraveineuse stricte, avec un débit maximal de 4 ml/min (mis à part le FEIBA^®, qui doit être perfusé à un débit maximal de 2 unités/kg/min). Lors de leur administration, ces médicaments doivent être injectés immédiatement après reconstitution.

Le facteur VIII

La demi-vie du facteur VIII injecté est comprise entre 10 et 16 heures selon les produits, le pic plasmatique étant obtenu 10 à 60 minutes après la perfusion. En règle générale, l’injection de 1 UI/kg augmente le taux plasmatique de facteur d’environ 2 %. La dose à administrer peut être calculée selon la formule : nombre total d’UI = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5. On préconise habituellement l’obtention d’un taux de facteur VIII circulant compris entre 20 et 40 % pendant au moins un jour pour des hémorragies mineures. Pour contrôler la plupart des épisodes hémorragiques de faible sévérité, il faut un taux de 30 à 60 % pendant 3 à 4 jours. En revanche, les hémorragies graves nécessitent des taux de 60 à 100 % pendant 7 jours, puis un traitement complémentaire jusqu’à disparition du risque hémorragique. En cas d’intervention chirurgicale majeure, on s’efforce de corriger totalement le taux (80 à 100 %) au moment de l’intervention et jusqu’à cicatrisation. Pour les interventions de moyenne importance, les taux circulants recommandés sont de 30 à 60 % jusqu’à cicatrisation.

Ainsi, la dose et la fréquence des injections de facteur VIII sont à adapter en fonction du contexte propre à chaque patient : sévérité du déficit, taux de récupération, localisation et intensité de l’accident hémorragique, type de l’intervention chirurgicale. Lors des traitements prophylactiques, le taux plasmatique doit être maintenu à un niveau supérieur à 2 %. Pour cela, une injection de 10 à 50 UI/kg peut être réalisée tous les 2 à 3 jours.

Le principal effet indésirable est l’apparition d’un inhibiteur dirigé contre le facteur VIII et pouvant entraîner une absence de réponse clinique et biologique au traitement transfusionnel. L’incidence de survenue d’un tel inhibiteur chez les hémophiles A sévères ou modérés est comprise entre 20 et 30 % [15]. Il semble que ce risque soit moins important lors de l’utilisation de produits d’origine plasmatique que lors de celle de produits recombinants, mais les données actuelles ne permettent pas de trancher de manière définitive [16]. La recherche d’un inhibiteur doit en tout cas être effectuée systématiquement lorsque l’on constate une absence d’efficacité clinique après un traitement intensif par facteur VIII, et tous les 3 mois ou toutes les 5 à 10 substitutions jusqu’à 100 jours cumulés de présentation de l’antigène (JCPA). Ensuite, ce dépistage se fait deux fois par an. Très rarement, ont été observées des réactions allergiques ou anaphylactiques, une augmentation de la température corporelle. Une hypersensibilité connue à l’un des constituants de la préparation devient une contre-indication à l’utilisation du médicament. Trois facteurs VIII d’origine plasmatique disposent à ce jour d’une AMM en France : le Factane^®, l’Hémophil M^® et le Monoclate^®.

Le facteur IX

Divers effets indésirables sont possibles : l’incidence de survenue d’un inhibiteur est moindre que chez un hémophile A, puisqu’elle varie de 1 à 4 % [15]. La présence d’un tel inhibiteur expose à la survenue de réactions allergiques sévères, comme un choc anaphylactique ou le développement d’un syndrome néphrotique secondaire à la précipitation des complexes antigène-anticorps antifacteur IX au niveau rénal. Ces manifestations peuvent apparaître dès la première réadministration de facteur qui suit l’apparition de l’inhibiteur [14]. Une élévation de la température corporelle est un autre effet indésirable possible. Enfin, il existe un risque potentiel de complications thromboemboliques (infarctus du myocarde, coagulation intravasculaire disséminée [CIVD], thrombose veineuse profonde). Des accidents thromboemboliques ont été rapportés lors de l’utilisation de concentrés de facteur IX de faible pureté, qui contenaient également du facteur II, du facteur VII et du facteur X. Avec les concentrés actuels de facteur IX, qui sont de très haute pureté, aucune manifestation thrombotique n’a été signalée [14]. Quant aux contre-indications, elles se résument à l’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Deux produits disposent d’une AMM en France : Betafact^® et Mononine^®.

Le facteur Willebrand

La demi-vie du facteur Willebrand se situe entre 8 et 14 heures, avec une moyenne de 12 heures. En règle générale, l’injection de 1 UI/kg de facteur Willebrand entraîne une élévation immédiate du taux circulant de VWF:RCo de 2 %. La dose à administrer est calculée par la formule : nombre total d’UI = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur Willebrand (%) x 0,5.

Les perfusions sont donc réalisées toutes les 12 à 24 heures en fonction de l’indication. Des perfusions continues peuvent être réalisées pour la prise en charge d’un accident hémorragique majeur ou pour celle d’une intervention chirurgicale afin d’assurer une stabilité des taux de VWF et de facteur VIII [13]. La posologie et le rythme d’administration des perfusions seront adaptés à la situation clinique et au type de maladie de Willebrand. Les taux de VWF:RCo et de facteur VIII:C doivent être contrôlés pour adapter la posologie [15]. Schématiquement, les taux à atteindre en cas de chirurgie majeure ou d’accident hémorragique majeur doivent être voisins de 80 à 100 %, puis maintenus supérieurs à 40-50 % jusqu’à cicatrisation [11] ; en cas d’accident ou d’intervention chirurgicale mineure, ces taux sont à maintenir au-dessus de 30 % jusqu’à cicatrisation complète. En cas d’extraction dentaire, les taux de VWF:RCo et de F VIII:C doivent être maintenus supérieurs à 30 % durant 6 jours pour éviter un nouveau saignement au moment de la chute d’escarres [17].

Les effets indésirables sont de très rares cas d’œdème de Quincke, d’urticaire, de rash ; l’apparition d’un inhibiteur anti-VWF est exceptionnelle. Le développement d’un allo-anticorps a été rapporté chez quelques patients atteints de maladie de Willebrand de type 3. Un risque d’accident thrombotique peut être secondaire à une forte élévation des taux de facteur VIII si un produit apportant dans la même injection du facteur Willebrand et du facteur VIII est utilisé sur une longue période. L’hypersensibilité à l’un des constituants de la préparation représente une contre-indication. En France, deux médicaments disposent d’une AMM : Wilfactin^® (facteur Willebrand humain seul) et Wilstart^® (facteur Willebrand humain et facteur VIII humain).

Le fibrinogène

En dehors des situations où le risque vital est mis en jeu par une hémorragie, un antécédent d’accident thromboembolique ou d’infarctus du myocarde est une contre-indication au traitement. Il en est de même d’une hypersensibilité à l’un des constituants de la préparation. En France, le Clottagen^® bénéficie d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU).

Le facteur VII

La demi-vie du facteur étant de 4 à 6 heures, l’administration doit être répétée (toutes les 6 à 8 heures). Schématiquement, les taux thérapeutiques à atteindre et à maintenir sont compris entre 10 et 20 % lors d’événement hémorragique modéré ou en cas de chirurgie mineure, et entre 20 % et 25 % en cas d’événement hémorragique grave ou de chirurgie majeure, et ce, jusqu’à cicatrisation complète. Les injections sont en général réalisées toutes les 6 à 8 heures.

Comme effets indésirables, des accidents thromboemboliques ont été décrits avec des concentrés de faible pureté qui contenaient d’autres facteurs vitamine K-dépendants [19]. Toutefois, les patients déficitaires en facteur VII pouvant être sujets à ce type d’accidents en dehors de tout traitement substitutif, il est difficile de les imputer au facteur VII thérapeutique [19]. Les contre-indications sont l’hémophilie A ou B avec inhibiteur (puisque ce produit ne contient que peu ou pas de facteur VII activé) et l’allergie à l’un des constituants. Il est déconseillé d’utiliser le facteur VII humain chez des sujets présentant un risque de thrombose ou de CIVD. En France, le facteur VII disponible est le facteur VII-LFB, dans la composition duquel entrent de l’héparine et de l’antithrombine humaine.

Le facteur XI

La demi-vie du facteur étant de 30 à 60 heures, les injections se font toutes les 48 heures, en tenant compte du taux résiduel du facteur. Comme effets indésirables possibles, on note une apparition exceptionnelle d’inhibiteurs et un risque thrombogène à type de CIVD ou d’accident thromboembolique. Depuis l’addition d’héparine et d’un inhibiteur de la C1-estérase aux concentrés de facteur XI, les accidents thrombotiques ont été principalement rapportés avec des posologies supérieures à 30 unités/kg et chez des malades porteurs de pathologies cardio-vasculaires [22]. Le traitement substitutif en facteur XI n’en doit pas moins faire l’objet d’une surveillance clinique et biologique à la recherche d’une CIVD (TP, taux de facteur V, taux de fibrinogène, plaquettes, D-dimère). L’allergie connue à l’un des constituants de la préparation est une contre-indication. En France, le facteur XI disponible est l’Hemoleven^®, dans la composition duquel entrent de l’héparine, un inhibiteur de la C1-estérase et de l’antithrombine humaine.

Le facteur XIII

Le complexe prothrombique humain ou PPSB

• – Lors d’un accident hémorragique ou de la notion d’un risque hémorragique au décours d’un traitement anticoagulant efficace (INR entre 2 et 3), on administre 10 à 20 UI/kg (titre exprimé en unités de facteur IX) afin de ramener l’INR à moins de 1,5 dans les plus brefs délais [23].
• – Lors d’un accident ou d’un risque hémorragiques par surdosage en AVK, on administre 20 à 30 UI/kg. Lors d’une prise modérée d’AVK, une seule administration est en principe suffisante, en attendant le délai d’action (de 4 à 6 heures) de la vitamine K, que celle-ci soit administrée par voie entérale ou par voie parentérale. Ce délai peut être beaucoup plus long si le surdosage est dû à une prise massive d’AVK, circonstance dans laquelle les injections de vitamine K sont parfois à renouveler pendant plusieurs semaines.
• – Dans le déficit constitutionnel en facteur II, le taux hémostatique est, théoriquement, de 20 à 30 % [21]. Le taux de récupération est de 2 %. La dose à administrer tient compte de la demi-vie du facteur, qui est de l’ordre de 30 heures [21], et de la formule suivante : dose nécessaire (UI) = augmentation souhaitée (%) x poids (kg) x 0,5. La posologie habituelle, qui est de 20 à 40 UI de facteur II/kg par jour, est à adapter au type et à la sévérité du saignement.
• – Dans le déficit constitutionnel en facteur X, le taux hémostatique est de 10 à 15 % [18]. Le taux de récupération est de 1,7 %. La dose à administrer est calculée en fonction de la demi-vie de 40 heures du facteur X [18] et de la formule : dose nécessaire (UI) = augmentation souhaitée (%) x poids (kg) x 0,6. Une posologie de 20 à 40 UI de facteur II/kg par jour (exprimée en unités de facteur X) est suffisante pour la prise en charge d’une intervention chirurgicale majeure.

Parmi les effets secondaires potentiels, on relève un risque de CIVD ou d’accident thromboembolique en cas d’administration d’une dose contenant une quantité de facteur IX supérieure à 40 UI/kg. Dans la prise en charge des déficits en facteur II et facteur X, ces manifestations thromboemboliques semblent liées à l’augmentation des facteurs vitamine K-dépendants non déficitaires [9]. L’allergie connue à l’un des constituants de la préparation constitue une contre-indication. Le complexe prothrombique disponible en France est le Kaskadil^®.

Le complexe prothrombique activé (CCPA)

Le Feiba^® agissant en court-circuitant l’activation des facteurs VIII et IX, ses indications sont : d’une part, la prévention et le traitement des hémorragies, et les situations chirurgicales chez des hémophiles A ayant développé un inhibiteur anti-VIII à un taux souvent supérieur à 10 unités Bethesda, ainsi que dans l’hémophilie A acquise par développement d’un auto-anticorps anti-facteur VIII de titre élevé ; d’autre part, la prévention et le traitement des accidents hémorragiques et les situations chirurgicales chez les hémophiles B ayant développé un inhibiteur anti-IX et dans l’hémophilie A acquise par développement d’un auto-anticorps anti-facteur VIII de titre élevé.

Les doses et les fréquences d’administration sont déterminées en fonction de l’efficacité clinique, de la gravité de l’hémorragie et du suivi biologique. La posologie est indépendante du taux de l’inhibiteur, ainsi que du type et de la sévérité de l’hémorragie. On recommande des administrations de 80 unités/kg 2 à 3 fois par jour (sans dépasser 240 unités/kg/24 heures et 100 unités/kg/injection). Les tests de coagulation, qui ne montrent en général qu’un léger raccourcissement, ne peuvent être utilisés pour la surveillance du traitement [3].

Les CCPA sont administrés par voie intraveineuse lente, en perfusions discontinues, avec un débit maximal de 2 unités/kg/mn, immédiatement après reconstitution.

Les effets secondaires possibles sont un accident thromboembolique, une CIVD, un infarctus du myocarde. Dans une étude rétrospective sur les effets secondaires apparus après perfusion de Feiba^® au cours de la période 1990-1999, l’incidence des accidents thromboemboliques était de 4 pour 100 000 perfusions. Chez les patients ayant présenté un accident thromboembolique, on retrouvait, dans 81 % des cas, au moins un facteur de risque de la maladie thromboembolique [24]. Il convient donc, avant de débuter un traitement par Feiba^®, de rechercher de tels facteurs. On peut aussi observer une réaction allergique à l’un des constituants, ainsi qu’une relance anamnestique des anticorps anti-VIII ou anti-IX, fréquemment observée du fait de la présence des facteurs VIII et IX dans le Feiba^®.

Les contre-indications sont les suivantes : une hypersensibilité à l’un des constituants, l’existence de signes biologiques ou cliniques de CIVD (le traitement substitutif par Feiba^® doit donc faire l’objet d’une surveillance clinicobiologique à la recherche des prémices d’une CIVD) ; une insuffisance hépatique (qui majorerait le risque de CIVD en raison de la diminution de la clairance des facteurs activés) ; enfin, le risque potentiel de complications thrombotiques.

Le CCPA disponible en France est le Feiba^®, qui dispose d’une AMM.

Les MDS utilisés dans les pathologies thrombotiques

L’antithrombine est un inhibiteur irréversible de toutes les sérines protéases, mais son effet est maximal sur la thrombine (IIa) et le facteur Xa. Son action est fortement accélérée par les glycoaminoglycanes de la surface endothéliale et par les héparines [25]. Ses concentrés sont utilisés en thérapeutique dans les déficits constitutionnels [26] pour le traitement des accidents thromboemboliques constitués, en association avec l’héparine lorsque cette dernière, administrée seule, est inefficace, et dans la prévention des thromboses veineuses en cas de situation à risque élevé ou lorsque le risque hémorragique ne permet pas d’utiliser des doses suffisantes d’héparine. Ils sont également indiqués dans les déficits acquis sévères en antithrombine (< 60 %) observés au cours des CIVD graves, notamment dans celles qui sont associées à un état septique.

La protéine C est une glycoprotéine de synthèse vitamine K-dépendante et dont la demi-vie biologique est courte (4 à 8 heures). Pour exercer son action inhibitrice sur la coagulation, elle doit être activée en PC activée (PCa) par le complexe thrombine-thrombomoduline. Les concentrés de protéine C sont utilisés dans les déficits constitutionnels sévères, en particulier au moment de la mise en route d’un traitement par AVK. Il apparaît en effet, au début d’un tel traitement, une diminution rapide du taux de protéine C, alors que l’effet anticoagulant ne devient effectif qu’au bout de 3 à 4 jours. Chez les sujets ayant un déficit sévère en protéine C, l’utilisation d’héparine non fractionnée ou de bas poids moléculaire pendant cette phase d’hypercoagulabilité jusqu’à l’obtention d’un INR dans la zone thérapeutique ne permet pas toujours d’éviter ces accidents thromboemboliques qui se manifestent sous forme de nécrose cutanée.

La fréquence d’utilisation des concentrés de protéine C ou d’antithrombine dans les déficits constitutionnels est exceptionnelle. Pour les concentrés de protéine C, la Commission de transparence estime la population susceptible d’être traitée à moins de 50 patients par an en France. Pour l’antithrombine, l’indication dans les déficits acquis sévères rend l’utilisation potentielle du produit plus fréquente.

L’antithrombine

Dans les déficits constitutionnels

a) Dans les déficits de type I, IIa ou IIc, l’utilisation d’AT thérapeutique est envisagée :

• – en prévention, dans la période où le risque thrombotique est majeur ou lorsque l’héparine n’est pas utilisable (phase périopératoire et postopératoire immédiate), à l’arrêt de la prévention par héparine en fin de grossesse et pendant l’accouchement, en cas d’anesthésie locorégionale ;
• – dans la phase aiguë du traitement des accidents thromboemboliques ;
• – dans tous les cas où l’utilisation d’héparine seule est inefficace. L’efficacité du traitement par l’héparine pouvant être appréciée par une mesure du TCA pour l’héparine non fractionnée, et par une mesure de l’activité anti-Xa pour les héparines de bas poids moléculaire, il est nécessaire de s’assurer auprès du laboratoire que la mesure de l’activité anti-Xa est réalisée par une technique qui n’utilise pas l’apport, par les réactifs, d’AT exogène.

b) Dans les exceptionnels déficits de type IIb homozygote, l’héparine étant inefficace, l’utilisation d’antithrombine est envisagée dans toutes les situations à risque thrombotique.

c) Dans les déficits de type IIb hétérozygote, le faible risque thrombotique ne justifie pas l’utilisation d’antithrombine.

L’injection intraveineuse de 1 UI/kg d’antithrombine (Aclotine^®) augmente d’environ 2 % le taux plasmatique ; la demi-vie de l’antithrombine est de 48 à 60 heures (elle a été déterminée à 55 ± 14 heures pour l’Aclotine^®). Les posologies recommandées sont de 30 à 50 UI/kg en prophylaxie et de 40 à 50 UI/kg en curatif. Dans les deux cas, la posologie, la fréquence et la durée des injections ultérieures seront adaptées en fonction de l’évolution clinique et biologique.

Quand l’antithrombine est utilisée, il semble souhaitable de recourir à la posologie et à la fréquence d’injection permettant l’obtention d’un taux circulant de 70 %. Lorsqu’elle est associée à l’héparine non fractionnée (HNF) ou aux héparines de bas poids moléculaire (HBPM), il est nécessaire de réaliser, rapidement après son injection, une mesure du TCA ou de l’activité anti-Xa afin d’éviter un surdosage en héparine qui entraînerait un risque hémorragique ; ce suivi biologique devra être renouvelé régulièrement.

Dans les déficits acquis

Des essais réalisés dans la CIVD avec choc septique [27–29] ont montré une réduction de la durée de la CIVD et du temps d’hospitalisation en réanimation, et une tendance (toutefois statistiquement non significative) à la diminution du nombre de décès au trentième jour. Une autre étude a également mis en évidence une amélioration significative des troubles de l’hémostase lors de l’utilisation de l’antithrombine dans la CIVD gravidique sévère [30]. Dans le sepsis sévère, une étude randomisée contre placebo [31] n’a pas montré d’effet bénéfique de l’antithrombine utilisée seule sur la survie à 28 jours, l’effet devenant cependant significatif à 90 jours. Quand l’antithrombine était associée à l’héparine, une augmentation significative des hémorragies était mise en évidence.

Les posologies préconisées dans les déficits acquis sont en traitement prophylactique de 40 à 50 UI/kg, en traitement curatif : dose de charge de 40 à 50 UI/kg, voire 100 UI/kg. Les doses supérieures, la fréquence des injections et la durée du traitement sont adaptées à l’état clinique et au suivi biologique.

Aucun effet indésirable n’a été décrit. En l’absence d’association avec un autre anticoagulant, aucun accident hémorragique n’a été rapporté après administration d’antithrombine humaine. L’antithrombine disposant en France d’une AMM est l’Aclotine^®.

Les concentrés de protéine C

La posologie est adaptée aux résultats des dosages de la protéine C chez chaque patient :

• – dans le déficit constitutionnel sévère : en phase aiguë (purpura fulminans néonatal ou nécrose cutanée), 60 à 80 UI/kg, renouvelé jusqu’à 4 fois par jour pour maintenir un taux résiduel minimum de 25 % (la dose quotidienne pourra ensuite être réduite en fonction du taux de protéine C) ; lors d’épisodes thrombotiques et en prévention de situations à risque thromboembolique : 100 UI/kg/24 heures en une ou deux injections poursuivies jusqu’à ce que l’INR soit dans la zone thérapeutique ;
• – dans le déficit constitutionnel hétérozygote, lorsque le traitement par héparine/AVK est contre-indiqué : la posologie et la durée du traitement sont à adapter selon le taux de base de protéine C et du risque thrombotique du contexte.

Aucun effet indésirable n’a été rapporté avec ce produit. En France, deux médicaments disposent d’une AMM : Protexel^® et Ceprotin^®.

Conclusion

Remerciements

Références

2 Kasper CK. Concentrate safety and efficacy. Haemophilia 2002 ; 8 : 161-5.

3 Dossier du CNIMH. Revue d’évaluation sur le médicament. In : Médicaments dérivés du sang. XVIII, 1997 : 2-3.

4 Bergeat P. Sécurisation des médicaments dérivés du sang humain. STV 1998 ; 10 : 11-8.

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