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Delayed effects of pesticides on human health

Environnement, Risques & Santé. Volume 4, Number 3, 187-94, Mai-Juin 2005, Synthèse

Résumé

Summary

Author(s) : Luc Multigner , Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM), U 625, Campus de Beaulieu, Université Rennes 1, Avenue Général Leclerc, 35042 Rennes cedex.

Summary : The intrinsic properties of pesticides make unexpected (hence unprotected) contact potentially dangerous for humans. Their numerous occupational and domestic uses raise many questions about their deleterious health effects. The health consequences of acute poisoning are quite well known, but the long-term consequences of chronic exposure are not. Neither in vitro toxicological approaches nor in vivo animal experiments are always suitable for predicting delayed adverse effects in human populations. The multiple times and range of chemicals to which populations are exposed often make it difficult to establish a causal link between exposure to a given product and its possible health effect. Nonetheless, despite the methodological limitations of epidemiological approaches, consistent data show that some pesticides or chemical families of pesticides have long-term deleterious effects and suggest that this is also the case for some others. There remain numerous uncertainties, however, which can be lifted only by rigorous studies that use specific and sensitive measurements of exposure and of health effects (including at early stages). Reproductive impairment, neurological conditions and cancers are currently the health effects most frequently related to chronic pesticide exposure. This review discusses some of the evidence and especially the many uncertainties about the delayed effects of pesticides on human health.

Keywords : endocrine system, environmental exposure, pesticides, neoplasms, nervous system diseases, occupational exposure, prenatal exposure delayed effects

ARTICLE

Auteur(s) :, Luc Multigner^*

Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM), U 625, Campus de Beaulieu, Université Rennes 1, Avenue Général Leclerc, 35042 Rennes cedex

Le terme pesticide désigne de manière générique l’ensemble des produits destinés à lutter contre les parasites animaux ou végétaux. Cet anglicisme, issu du latin pestis (épidémie, fléau) et cædere (tuer), souligne l’intention de lutter contre des nuisances d’origine biologique. Les principales cibles des pesticides sont des organismes vivants variés tels que les champignons (fongicides), les mauvaises herbes (herbicides), les insectes (insecticides), les acariens (acaricides), les nématodes (nématocides), les mollusques (molluscicides) ou les rongeurs (rodonticides). L’agriculture est de loin le premier secteur utilisateur de ces produits dans le cadre de la protection des cultures (phytosanitaires). Les autres domaines d’activité employant des pesticides sont l’entretien des voies routières et ferroviaires, des parcs et jardins, ainsi que la lutte antivectorielle, en particulier dans les pays en développement, ou la médecine humaine et vétérinaire (antiparasitaires). Bien que l’usage des pesticides ait lieu préférentiellement dans un contexte professionnel, on ne peut négliger leurs emplois dans un cadre domestique (biocides) ou de loisir comme le jardinage.Les pesticides, qu’ils soient naturels ou de synthèse (la majorité), sont des produits biologiquement actifs et donc intentionnellement toxiques pour les organismes cibles. Du fait de leur dangerosité intrinsèque, le contact inopiné de ces substances avec des cibles non désignées risque d’entraîner des troubles graves pour ces dernières. L’homme constitue l’une de ces cibles involontaires du fait qu’il est l’applicateur de ces substances mais aussi, par exemple, consommateur de ressources alimentaires contaminées par des résidus. Ces deux contextes d’exposition aux pesticides, professionnel et environnemental, soulignent deux risques bien différents, le premier lié à des expositions habituellement élevées, le second associé à des expositions généralement très faibles mais répétées dans le temps.Résumer les effets néfastes des pesticides sur la santé humaine n’est pas une tâche simple du fait de la grande diversité des matières actives - près de 2 000, mises sur le marché depuis la deuxième moitié du XX^e siècle. Plus de 45 000 articles scientifiques traitant des pesticides, dont 13 000 intéressent l’homme, étaient répertoriés en octobre 2004 sur Medline et Toxline, deux des plus importantes bases de données de bibliographie médicale et toxicologique. Cependant, les connaissances restent encore fragmentaires ou imprécises pour la majorité de ces produits. La diversité des caractéristiques physiques, chimiques et toxicologiques des pesticides rend difficile toute généralisation. Seuls des recoupements peuvent être réalisés lorsqu’on fait référence aux matières actives d’une même famille chimique et à condition qu’elles possèdent des propriétés toxicologiques et toxicocinétiques similaires.Les effets retardés des pesticides sur la santé peuvent se manifester soit à distance d’une exposition unique, généralement intense, soit à la suite d’expositions, généralement de plus faible intensité, mais répétées dans le temps. Ces dernières, de loin les plus fréquentes, concernent potentiellement l’ensemble de la population, qu’elle soit exposée professionnellement ou par l’environnement (air, eau, alimentation). Les effets observés pourraient résulter de l’accumulation de molécules qui s’éliminent lentement, atteignant un seuil de concentration critique au bout d’un certain temps, ou bien, dans le cas de molécules rapidement éliminées, découler de l’addition d’effets sous-cliniques et irréversibles. Il n’existe pas à ce jour de statistiques convaincantes sur les effets sanitaires retardés imputables aux pesticides. Alors que des fractions attribuables de morbidité ou de mortalité sont calculables pour d’autres risques chimiques (c’est-à-dire pollution atmosphérique), aucune estimation crédible et dûment justifiée n’a pu encore être faite pour ce qui est des pesticides.Les modèles et protocoles toxicologiques employés, en particulier ceux qui utilisent des animaux de laboratoires, apportent des éléments pertinents pour prévoir certains dangers des pesticides. Cependant, les animaux de laboratoire employés, essentiellement rongeurs et lagomorphes à courte durée de vie, ne peuvent pas toujours prédire ou renseigner sur les problèmes de santé se développant chez l’homme à un âge avancé. De plus, certaines caractéristiques physiologiques ou métaboliques qui vont conditionner la toxicité d’une molécule ne sont pas toujours transposables de l’animal à l’homme. Les modèles toxicologiques in vitro, tout en apportant des éléments intéressants, sont limités du fait qu’ils n’intègrent pas les mécanismes de régulation homéostatiques existant chez les organismes pluricellulaires (métabolisme des xénobiotiques, mécanismes de réparation).C’est ainsi qu’un grand nombre des connaissances disponibles sur les conséquences retardées des pesticides n’ont pu être acquises que par des études épidémiologiques. Ces dernières permettent, selon le type d’étude mis en œuvre et les moyens développés pour estimer les expositions et les effets sanitaires, d’apporter une contribution plus ou moins importante à la causalité de l’association étudiée. Dans la majorité des études effectuées à ce jour, les expositions ont été évaluées rétrospectivement et par des mesures indirectes. Tenant compte de l’éloignement temporel entre le moment de l’exposition supposée et l’effet recherché, il est souvent très difficile de conclure avec précision sur l’agent causal. Les études dites prospectives (études de cohorte, par exemple) permettent de contrer cette difficulté dans la mesure où les expositions sont évaluées au moment où elles se produisent et avant l’apparition des effets. Mais cette démarche est souvent limitée par les années d’attente avant de pouvoir conclure à d’éventuelles conséquences délétères.Réaliser une revue détaillée sur l’état des connaissances des effets néfastes de pesticides sur la santé humaine dépasse largement le cadre de ce texte. Cette revue s’attellera néanmoins à souligner les quelques certitudes et les (nombreuses) incertitudes qui subsistent à la suite des études épidémiologiques réalisées à ce jour et en se limitant aux principales conséquences susceptibles de se manifester à long terme. Les atteintes de la reproduction, les troubles neurologiques et le cancer constituent les aspects les mieux documentés. D’autres aspects tels que les atteintes du système immunitaire, cardio-vasculaire ou respiratoire, ont été évoqués dans la littérature, mais nous ne les traiterons pas du fait que les informations chez l’homme sont trop fragmentaires ou reposent sur un nombre réduit d’observations individuelles.

Atteintes de la reproduction

La reproduction comprend l’ensemble des étapes qui vont de la production des gamètes conditionnant la fertilité, jusqu’à la maturité sexuelle des individus en passant par la fécondation et la nidation de l’œuf, puis le développement embryonnaire et fœtal. Toutes ces étapes se caractérisent par de nombreuses divisions cellulaires extrêmement sensibles aux agents environnementaux.

Fertilité

La dangerosité de certains pesticides sur la fonction de reproduction a été prise sérieusement en considération à la suite des conséquences dramatiques liées à l’emploi du dibromochloropropane (DBCP). Ce nématocide développé à la fin des années 1950, a été employé jusqu’à la fin des années 1980 dans les cultures bananières d’Amérique centrale, d’Asie du Sud-Est et de la Caraïbe. En dépit des données toxicologiques montrant que le DBCP réduisait la production de spermatozoïdes, le DBCP a reçu l’autorisation de commercialisation en 1964. C’est en 1977, parmi les ouvriers travaillant dans les usines de production du DBCP aux États-Unis, que furent signalés les premiers cas d’infertilité [1]. La mise en cause du DBCP fut sans équivoque, entraînant peu de temps après son bannissement aux États-Unis. Néanmoins, son exportation dans les pays producteurs de banane s’est poursuivie et ce n’est que quelques années plus tard que les conséquences dramatiques sur la fertilité des ouvriers agricoles furent mises en évidence. À ce jour, ce sont plusieurs dizaines de milliers d’ouvriers agricoles de sexe masculin dont l’infertilité a été imputée, sans aucune ambiguïté, à l’utilisation du DBCP [2].

C’est également en 1977 qu’on a découvert les effets sur la fertilité masculine d’un insecticide organochloré, la chlordécone. Une centaine d’ouvriers fabriquant cette molécule aux États-Unis ont présenté, à divers degrés, un syndrome toxique associant des symptômes neurologiques et une atteinte de leur fertilité [3]. La toxicité de la chlordécone semble être liée à ses propriétés hormonales anti-œstrogéniques et, à ce titre, elle est l’une des premières substances à avoir été considérée comme un perturbateur endocrinien. Sans toutefois égaler la gravité des atteinte dues au DBCP ou à la chlordécone, des anomalies du sperme ont été également rapportées chez des ouvriers agricoles utilisant des molécules telles que le dibromure d’éthylène [4].

Plus récemment, des études réalisées en Europe parmi des applicateurs de pesticides ont généré des conclusions discordantes. Au Danemark, chez des agriculteurs travaillant en serre, il a été constaté une relation inverse entre le nombre de spermatozoïdes et l’intensité de l’exposition aux pesticides [5] alors qu’aucune différence de la qualité du sperme n’était détectée entre un groupe d’agriculteurs bio (non-applicateurs de pesticides) et des agriculteurs conventionnels utilisant régulièrement ces produits [6]. D’autres approches, utilisant la mesure du délai nécessaire à concevoir (DNC) comme indicateur indirect de la fertilité, ont abouti également à des résultats contradictoires. Une augmentation significative du DNC a été rapportée chez les couples dont l’homme était exposé à des pesticides aux Pays-Bas (arboriculteurs) et en Italie (cultures en serre) [7, 8]. En revanche, aucun effet de l’exposition paternelle aux pesticides sur le DNC n’a pu être mis en évidence parmi diverses catégories d’agriculteurs danois (grandes cultures, cultures en serre) et français (viticulture en Alsace) [9]. Ces résultats contradictoires pourraient s’expliquer par la diversité des pesticides employés, fonction des cultures et des conditions climatiques. De plus, l’exposition simultanée de ces populations à un nombre important de matières actives, parfois plusieurs dizaines au cours d’une saison d’épandage, rend particulièrement difficile l’établissement d’une association avec un pesticide précis.

Les études réalisées auprès de populations d’hommes consultant pour infertilité montrent de manière assez concordante que l’exposition professionnelle à des pesticides est associée à des caractéristiques du sperme situées en dessous des seuils considérés comme nécessaires à une capacité procréatrice adéquate [10, 11]. Notons finalement que l’impact des pesticides sur la fertilité féminine a été peu étudié. Au Danemark, l’emploi de pesticides dans une activité de floriculture en serre a été associé à une augmentation du DNC [12]. Aux États-Unis, chez des femmes consultant pour infertilité, l’usage d’herbicides ou de fongicides a été identifié comme facteur de risque alors que le fait de résider dans une zone rurale ou dans des fermes a été retrouvé comme facteur protecteur de fertilité [13].

Développement embryonnaire et fœtal

L’introduction des herbicides chlorophénoxylés et leur possible contamination par les dioxines a entraîné, à partir des années 1980, de nombreuses recherches concernant leurs implications dans la survenue d’anomalies congénitales. La plupart de ces études n’ont pas mis en évidence d’association significative. Au début des années 1990, une étude américaine a rapporté une augmentation du risque de survenue d’anomalies congénitales du tractus digestif chez des femmes résidant dans des zones d’épandage aérien de malathion, un insecticide organophosphoré [14]. En Colombie, l’utilisation d’herbicides par des femmes travaillant en horticulture a été associée de manière significative à l’apparition d’anomalies mineures chez leurs enfants telles que les taches de naissance [15]. Une étude réalisée aux États-Unis a remarqué une augmentation de certaines catégories de malformations congénitales, anomalies du système nerveux central et fentes labiopalatines, liées à une exposition parentale aux pesticides ou à des lieux de résidence maternelle à proximité de champs cultivés, sans d’autres précisions sur les produits employés [16]. En Espagne, une étude écologique a montré un lien significatif entre les quantités de pesticides employés par commune (toutes matières actives confondues) et la survenue de cryptorchidie (non-descente testiculaire) évaluée par le taux d’interventions chirurgicales de cette affection [17]. Une approche de type cas-témoin réalisée au Danemark suggère également une association positive entre l’activité de jardinage des mères, sans précision sur les pesticides employés, et la survenue de cryptorchidie [18].

Les expositions maternelles pré- ou postconceptionnelles pourraient être à l’origine d’issues défavorables de grossesses (avortement, retard de croissance intra-utérin, prématurité). Divers travaux suggèrent un effet de l’exposition maternelle aux pesticides sur le risque de mortalité intra-utérine et sur la diminution de la croissance fœtale, mais la portée des conclusions est limitée par de nombreux biais et problèmes méthodologiques [19]. Toutefois, il convient de signaler deux études récentes. L’une se veut exploratoire et constate que l’exposition préconceptionnelle à des herbicides de type chlorophénoxylé et triazines entraîne une augmentation modérée de fauches couches précoces alors que l’exposition à des herbicides tels que le glyphosate ou du type thiocarbamates est associée à des fausses couches tardives [20]. L’autre, assez convaincante, montre une association significative entre prématurité et concentration sérique maternelle de dichlorodiphényldichloroéthylène (DDE), l’un des métabolites biologiquement actif du dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT) , mesurée au cours de la grossesse [21].

Les perturbateurs endocriniens

Un intérêt croissant est apparu ces dernières années pour les substances chimiques susceptibles d’interagir avec des processus endocriniens. Ces substances, regroupées sous le terme générique de perturbateurs endocriniens (ou xénohormones ou hormones environnementales), peuvent être d’origine naturelle, comme les phytœstrogènes présents dans les plantes, ou d’origine anthropique. Parmi ces dernières figurent des constituants des matières plastiques, des déchets industriels, des métaux lourds, mais aussi certains pesticides. Bien qu’il existe de nombreuses listes de substances considérées comme perturbateurs endocriniens, issues d’institutions gouvernementales ou d’organisations non gouvernementales, aucune ne recueille l’unanimité de la communauté scientifique. L’Union européenne a proposé une liste de substances candidates classées par ordre de priorité en termes d’évaluation [22]. De même, il n’existe pas de définition consensuelle du terme perturbateur endocrinien qui, en tout état de cause, ne s’apparente pas à une classe chimique de substances. En première approximation, les perturbateurs endocriniens peuvent être définis comme des substances exogènes à l’organisme et qui interfèrent sur la synthèse, l’excrétion, le transport, les liaisons, l’action ou l’élimination d’hormones naturelles qui régulent l’homéostasie des milieux intérieurs et des fonctions telles que celle de la reproduction [23]. Ces substances seraient donc susceptibles d’induire des effets néfastes sur la santé par une atteinte du fonctionnement du système endocrinien. Notons que l’expression perturbation endocrinienne ne représente ni une conséquence sanitaire ni un effet toxicologique en soi, mais plutôt un changement fonctionnel qui pourrait conduire à un effet délétère.

À ce jour, les perturbateurs endocriniens ont été caractérisés à partir de tests fonctionnels in vivo chez l’animal (test utérotrophique chez le rat, test vitellogénique chez le poisson) ou de tests in vitro fondés sur la liaison aux récepteurs d’hormones stéroïdiennes en utilisant diverses lignées cellulaires. Face à l’absence de standardisation, des procédures de normalisation au niveau international sont en cours afin d’harmoniser les procédures de détection et de caractérisation des perturbateurs endocriniens.

Alors que des effets, en particulier touchant la fonction de reproduction, ont été observés chez la faune sauvage et attribués avec un certain degré de confiance à des expositions environnementales aux perturbateurs endocriniens, on ne dispose que d’observations limitées chez l’homme. Deux cas méritent d’être soulignés. L’un concerne la chlordécone, un insecticide organochloré dont nous avons fait mention précédemment, et dont les effets neurotoxiques et testiculaires observés chez l’homme adulte sont vraisemblablement reliés à ses propriétés antiœstrogéniques. L’autre est celui d’un produit pharmaceutique, le diéthylstilbestrol ou DES, un œstrogène de synthèse destiné à prévenir les fausses couches. Il a été à l’origine de cancers du vagin, de malformations utérines et d’infertilité chez les filles des femmes traitées pendant leurs grossesses ainsi que d’anomalies du développement de l’appareil génital chez les garçons. Ces observations sont en grande partie à l’origine de l’hypothèse qu’une exposition in utero à des perturbateurs endocriniens, puisse être à l’origine d’atteintes de la fonction de reproduction, de malformations de l’appareil génital masculin, de la diminution du nombre de spermatozoïdes, de cancers hormonaux-dépendants (sein, prostate) ou de la sphère génitale (testicule), de modifications du comportement sexuel mais aussi d’effets néfastes sur le système immunitaire, nerveux et la fonction thyroïdienne [24, 25]. Les effets nocifs des perturbateurs endocriniens pourraient s’exercer au cours du développement de l’appareil génital pendant la vie fœtale en perturbant la cascade normale d’expression génique impliquée dans la différenciation des gonades et les mécanismes de régulation endocrinienne gonadiques. De même, des phénomènes d’imprégnation ou imprinting à des moments critiques du développement intra-utérin pourraient favoriser la survenue ultérieure de pathologies tumorales.

Plusieurs pesticides, anciens ou d’usages actuels, sont considérés comme des perturbateurs endocriniens. Il s’agit principalement du DDT, de la chlordécone, du chlordane, de la dieldrine, du méthoxychlore, de l’endosulfan, de l’hexachlorohexane, du toxaphène et de la vinchlozoline. Le DDT fut l’une des premières substances décrites comme ayant une capacité à interagir avec des systèmes hormonaux et à induire des troubles de la reproduction chez l’animal. Des études plus récentes ont montré que l’un de ses métabolites, le DDE, avait des propriétés antiandrogéniques in vitro.

Sur un plan épidémiologique, et à l’exception de la chlordécone, il n’existe pas encore d’éléments confirmant que l’exposition à des pesticides agissant par un mécanisme de perturbation endocrinienne puisse être à l’origine d’atteintes de la reproduction ou de pathologies cancéreuses hormono-dépendantes chez l’homme. De plus, aucune étude n’a permis à ce jour d’attribuer l’augmentation de l’incidence de certaines pathologies (cancer du sein, cancer du testicule) ou d’anomalies fonctionnelles (diminution de la qualité du sperme) décrites au cours des dernières décennies à des perturbateurs endocriniens. Cependant, l’existence possible de relations doses-effets non linéaires, la multiplicité de substances de ce type auxquelles les populations sont exposées et la possibilité de synergie (agoniste ou antagoniste) entre ces molécules rendent particulièrement difficile la mise en évidence d’une relation causale.

Les expositions à des substances de type perturbateur endocrinien peuvent se produire dans un cadre professionnel mais également par des voies environnementales. Certains perturbateurs endocriniens sont particulièrement persistants dans l’environnement du fait de leur faible dégradation biotique et abiotique. D’autres présentent un caractère lipophile facilitant ainsi leur bioaccumulation et biomagnification dans la chaîne alimentaire. Toutes ces propriétés contribuent au fait que l’homme puisse se trouver exposé à ces substances mêmes lorsqu’elles ne sont plus employées depuis longtemps.

Atteintes neurologiques

Les effets neurotoxiques constituent l’une des manifestations les plus fréquentes des intoxications aiguës aux pesticides. La possibilité d’effets neurologiques retardés suite à des expositions chroniques et répétées a donc constitué une voie logique d’investigation. Certaines manifestations retardées peuvent se produire suite à un épisode d’intoxication unique et aiguë [26]. Il s’agit de l’apparition d’un syndrome dénommé intermédiaire, caractérisé dans un premier temps par une paralysie des nerfs crâniens, une faiblesse musculaire proximale et une faiblesse musculaire respiratoire et, plus tard, par l’installation d’une polyneuropathie. Cependant, la plupart des effets chroniques ou retardés des pesticides vont apparaître à la suite d’expositions d’intensités plus faibles mais répétées et se caractériser par des troubles neuropsychiques et comportementaux ou par des atteintes du système nerveux central à l’origine d’atteintes neurodégénératives.

Troubles comportementaux et psychiques

Plusieurs études suggèrent que l’exposition professionnelle aux pesticides, principalement organochlorés ou organophosphorés, est associée à une diminution progressive des capacités neurocomportementales et à l’apparition de troubles neuropsychologiques tels que difficultés de concentration, troubles de la mémoire ou anxiété [27, 28]. Une étude conduite aux États-Unis parmi plus de 700 agriculteurs a montré que l’exposition à des organophosphorés, à des niveaux ayant entraîné des intoxications aiguës, conduit à la survenue de symptômes dépressifs indépendamment d’autres facteurs de risque connus [29].

En France, une enquête épidémiologique réalisée en Gironde, a mis en évidence, chez des ouvriers viticoles, que l’exposition chronique aux pesticides altère leurs performances neuropsychologiques évaluées par une batterie de tests neurocomportementaux. Ces effets persistent lorsqu’ils sont ajustés à l’âge, au sexe, au niveau de scolarisation, à la consommation d’alcool et de tabac et aux symptômes dépressifs préexistants. Selon les auteurs, les effets seraient attribuables aux fongicides, car ce sont les pesticides les plus fréquemment employés en viticulture [30].

Deux études se sont focalisées sur les conséquences des expositions aux pesticides organochlorés sur le développement neurologique de l’enfant. L’une, réalisée aux États-Unis, n’a pas montré de lien entre exposition périnatale au DDE et développement psychomoteur des enfants mesuré à 2 ans d’âge [31] alors que l’autre, réalisée en Espagne, a montré une association significative entre exposition périnatale au DDE et retard mental et psychomoteur mesuré à 13 mois [32].

Maladies neurodégénératives

Parmi les maladies neurodégénératives, la maladie de Parkinson a fait l’objet du plus grand nombre de travaux en relation avec les pesticides. En France, d’importantes recherches épidémiologiques sont actuellement réalisées sur ce sujet. Dans le cadre d’une cohorte prospective d’agriculteurs suivis dans la région Sud-Ouest depuis 1992, il a été montré que l’exposition professionnelle aux pesticides était associée à une augmentation significative d’apparition de la maladie de Parkinson [33]. Ces observations ont été confirmées par une étude de type cas-témoins réalisée dans la même région [34] qui corrobore les observations de plusieurs études internationales [35]. Néanmoins, ces travaux n’ont pas permis de mettre clairement en évidence une relation dose-réponse et aucune matière active précise susceptible d’être mise en cause n’a pu être identifiée. Certains de ces travaux révèlent également que le fait d’avoir eu une activité professionnelle agricole (indépendamment de l’emploi de pesticides) ou la consommation des eaux de puits augmentent le risque de survenue de la maladie de Parkinson. Ces facteurs traduisent-ils l’exposition aux pesticides en milieu agricole ou bien sont-ils le reflet d’un autre facteur présent dans la vie rurale mais non encore identifié ? Même limitées, les conclusions des études épidémiologiques sont néanmoins appuyées par des données expérimentales chez l’animal qui soutiennent l’hypothèse toxique du développement de la maladie de Parkinson. Dans cette affection, les neurones dopaminergiques situés sur la voie nigrostriatale sont sélectivement détruits. La roténone, un pesticide autorisé en agriculture biologique, ainsi que la dieldrine, le paraquat et le manèbe induisent sélectivement une destruction des neurones dopaminergiques [36]. Bien que la maladie de Parkinson soit associée à un âge avancé, l’hypothèse que la mort progressive des neurones dopaminergiques pourrait être la conséquence d’événements initiés durant le développement intra-utérin a été récemment soulevée [37]. Si cela était confirmé, les expositions maternelles périconceptionnelles pourraient alors constituer un risque important de survenue de la maladie.

Cancer

Le cancer constitue le risque sanitaire associé à l’emploi des pesticides le plus emblématique et médiatisé. L’augmentation de l’incidence de nombreux types de cancers dans la plupart des pays occidentaux au cours des dernières décennies conduit à s’interroger légitimement sur ses causes. L’augmentation de l’espérance de vie de la population et de la consommation accrue de deux cancérogènes majeurs, tabac et alcool, associée à l’amélioration du dépistage précoce explique en partie seulement l’accroissement de l’incidence de certains cancers. De ce fait, de nombreux regards se sont portés sur des facteurs de l’environnement, en particulier sur des substances chimiques d’origine anthropique, dont les pesticides, auxquelles les populations ont été exposées de manière croissante depuis le début ou le milieu du XX^e siècle. Mais malgré un grand nombre d’études toxicologiques et épidémiologiques, on ne dispose à ce jour que de faibles évidences en faveur d’un lien entre exposition aux pesticides et cancer. Cependant, ne pas pouvoir identifier un tel lien ne veut pas obligatoirement dire qu’il n’existe pas. Les origines multifactorielles des pathologies cancéreuses ainsi que la diversité des substances cancérogènes présentes dans l’environnement rendent les estimations des associations très incertaines et probablement les sous-estiment lorsqu’elles existent.

Ici encore les populations agricoles professionnellement exposées aux pesticides ont fait l’objet du plus grand nombre d’études en matière de cancer. Plus récemment, un intérêt croissant a été porté sur la survenue de cancers chez l’enfant à la suite d’expositions domestiques. Parmi les diverses familles chimiques de pesticides, les organochlorés ont fait l’objet de nombreuses recherches dans ce domaine et nous évoquerons, à titre d’illustration, le cas du DDT qui suscite encore de nos jours de nombreux débats.

Pesticides organochlorés

Le dichlorodiphényltrichloréthane ou DDT est la molécule la plus symbolique et connue parmi les insecticides organochlorés. Le DDT, en dépit de sa contribution substantielle à la protection de la santé des populations via la lutte antimoustique et au contrôle de nombreuses maladies transmissibles, a été stigmatisé par Rachel Carlson dans son ouvrage « Le Printemps silencieux » [38] qui souligne les dangers qu’il pourrait entraîner à long terme sur l’environnement en général et sur la santé de l’homme en particulier du fait de sa persistance dans l’environnement.

Outre les aspects de type perturbateurs endocriniens évoqués précédemment, le DDT, et dans une moindre mesure les autres pesticides organochlorés, ont suscité de vives inquiétudes concernant leur potentiel cancérogène. Diverses observations chez l’animal de laboratoire ont montré des associations significatives entre l’administration de DDT et la survenue de tumeurs du foie, du poumon ou des tissus hématopoïétiques ou d’effets œstrogéniques sur la glande mammaire. Cependant, des études épidémiologiques ont tenté de confirmer ces observations chez l’homme sans grand succès [39]. Le cancer du sein, de par sa fréquence et du fait de sa dépendance aux œstrogènes, a fait l’objet de nombreuses investigations. La plupart des enquêtes épidémiologiques conduites depuis le milieu des années 1990 n’ont pas confirmé les observations antérieures associant la survenue de cancer du sein à la présence d’insecticides organochlorés tels que le DDT ou la dieldrine, mesurés soit dans le tissu mammaire, soit dans le sang. De plus, les conclusions des études ne concordent pas selon les populations et régions du monde où elles sont conduites. Alors que les études réalisées en Europe ou en Amérique du Nord ne mettent pas en évidence le rôle du DDT, les populations de pays ayant eu des utilisations plus récentes montrent des risques accrus de cancer du sein [40]. Une des explications serait la différence d’activité œstrogénique des différents métabolites du DDT retrouvée lors d’expositions par voie alimentaire (ce qui est le cas des pays développés) ou résultant d’usages agricoles (pays en développement).

Exposition professionnelle aux pesticides et cancer

Au plan international, la plupart des publications montrent que les agriculteurs des pays développés présentent une espérance de vie plutôt supérieure à la moyenne du fait d’une sous-mortalité par maladies cardio-vasculaires et par cancers, en particulier les plus fréquents (poumon, vessie, côlon). Cette sous-mortalité serait associée à une plus faible consommation de tabac et à une alimentation plus équilibrée. Cependant, certains types de cancers semblent présenter une incidence plus élevée dans le monde agricole [41, 42]. Il s’agit en général de cancers peu fréquents, voire rares, tels que les cancers des lèvres, du cerveau, la plupart des cancers du système hématopoïétique (leucémies, myélomes, lymphomes), le mélanome cutané et les sarcomes des tissus mous. Les cancers de la prostate et de l’estomac, cancers nettement plus fréquents, ont été également évoqués. Divers facteurs ont été avancés pour expliquer l’augmentation de ces cancers dans les populations agricoles. Il s’agit principalement de l’exposition accrue au soleil, de certaines caractéristiques liées à l’alimentation, du contact avec des agents infectieux propres au bétail, des poussières et des fumées provenant des machines agricoles et bien évidemment de l’emploi de pesticides. Ces agents pourraient être impliqués dans l’apparition de certaines tumeurs par le biais d’une diminution des défenses immunitaires [43].

Des études de corrélation géographique (ou écologique) ont suggéré des associations possibles entre expositions aux pesticides et risque de cancer estimé par la morbidité ou la mortalité. Mais compte tenu des limites inhérentes à ce type d’enquête, les résultats ne peuvent à eux seuls, et en absence d’un minimum de plausibilité biologique, fournir les preuves d’une association. De très nombreuses études cas-témoins ont exploré les liens entre cancer et exposition professionnelle aux pesticides mais peu de conclusions définitives en sont ressorties. Une association significative a été retrouvée fréquemment pour certaines localisations tumorales, en particulier les lymphomes non hodgkiniens [44]. Des résultats contradictoires ont été publiés concernant les autres cancers hématopoïétiques (leucémies, myélomes), le cancer de la prostate et les sarcomes des tissus mous. La plupart de ces travaux se caractérisent par des insuffisances dans la mesure des expositions et des imprécisions concernant les familles chimiques ou les matières actives mises en cause. Quelques études se sont intéressées à la mortalité par cancer parmi les ouvriers fabriquant des pesticides. Une association positive a été retrouvée chez les ouvriers des fabriques d’herbicides de type chlorophénoxylé et a été attribuée aux dioxines contaminantes [45]. En revanche, aucune augmentation de l’incidence de cancers n’a été retrouvée chez des ouvriers fabriquant des herbicides de la famille des triazines [46]. Signalons une étude récente de cohorte prospective impliquant plus de 55 000 applicateurs de pesticides aux États-Unis. Parmi 45 pesticides fréquemment employés, il est apparu que l’utilisation des pesticides organochlorés était associée à une augmentation du risque de survenue du cancer de la prostate indépendamment de tout autre risque connu [47].

Cancer chez les enfants

Diverses études ont signalé un accroissement du risque de cancer chez des enfants exposés à des pesticides avant la naissance (lors de la grossesse) ou pendant l’enfance. L’exposition pourrait ainsi provenir du travail agricole des parents ou de contaminations domestiques de l’habitat ou de l’alimentation. L’exposition des enfants aux pesticides a été le plus souvent associée aux tumeurs cérébrales et aux leucémies (plus rarement à des tumeurs germinales, des sarcomes ou des néphroblastomes) avec des valeurs d’accroissement du risque souvent supérieures à celles qui sont observées dans le cadre d’expositions professionnelles à des pesticides [48]. Pour ne mentionner que quelques études récentes, une association a été retrouvée entre la survenue de lymphomes non hodgkiniens chez l’enfant et l’utilisation, par les parents, de pesticides dans un cadre domestique ou professionnel au moment de la conception, sans que toutefois aucun produit puisse être impliqué [49]. Des résultats similaires montrant un risque accru, soit de tout type de cancer soit, plus précisément, de leucémie ou de lymphome chez l’enfant, ont été également rapportés dans des études conduites en Allemagne [50] et aux États-Unis respectivement [51]. Malgré cela, il n’existe pas de consensus en raison des incertitudes liées non seulement au manque de données expérimentales sur les mécanismes biologiques sous-jacents mais aussi, et surtout, à l’imprécision dans la détermination des expositions aux pesticides. Ces études, où l’exposition est évaluée à partir de l’interrogatoire des parents, sont généralement entachées d’un biais de mémorisation. En effet, les parents des cas sont plus prompts à reconnaître un contact avec des pesticides avant ou pendant la grossesse que les parents des enfants en bonne santé [52].

Conclusion

Les effets à long terme ou retardés des pesticides sur la santé sont une préoccupation croissante des autorités sanitaires et éveillent de nombreuses inquiétudes de la part du grand public. Il est donc important de répondre à ces interrogations, même si les connaissances acquises restent partielles et incomplètes. Quelques certitudes ont été acquises pour certains pesticides qui, fort heureusement, ne sont plus employés. C’est le cas exemplaire de l’usage du DBCP et de ses conséquences sur la fertilité masculine. Des données concordantes existent quant aux effets que des pesticides, mais on ignore lesquels, pourraient avoir sur le système nerveux et dans l’apparition de troubles de type parkinsonien. Quant aux pathologies cancéreuses induites par des expositions aux pesticides, force est de constater qu’il n’existe actuellement que de faibles faisceaux d’évidences. Cependant, les difficultés inhérentes aux études destinées à confirmer ou infirmer de telles associations, ne doivent pas laisser croire qu’il n’y a pas d’effets parce qu’on ne peut pas conclure.

Les études épidémiologiques réalisées à ce jour l’ont été principalement auprès de populations professionnellement exposées, en particulier les agriculteurs. Dans les années à venir, les études s’adressant à la population générale et s’intéressant aux expositions domestiques ou environnementales, en particulier à des moments critiques de la vie, seront amenées à se développer. Les groupes les plus vulnérables, en particulier les femmes enceintes, les nourrissons et les enfants, devront faire l’objet d’une attention toute particulière.

La recherche des effets retardés des pesticides sur la santé doit s’intensifier, aussi bien sur le plan épidémiologique que toxicologique. Cela exigera des méthodes rigoureuses, performantes et standardisées de mesures des expositions et qui devront tenir compte des expositions internes correspondant à la fraction effectivement absorbée et des métabolites formés. De même, la mesure des effets biologiques ou sanitaires devra s’efforcer de détecter des événements précoces et spécifiques. L’étude des facteurs individuels de susceptibilité génétique à l’action des xénobiotiques permettra dans l’avenir de définir également des groupes humains particulièrement sensibles. D’ici là, le principe de précaution incite à privilégier l’usage de substances à courte durée de vie, peu rémanentes dans l’environnement et de faible toxicité aiguë.

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