RR	Signification	RR	Signification		RR	Signification
Estomac	4,1	p < 0,001	10,5	p < 0,001		6,9		p < 0,001
Intestin grêle	25,0	p < 0,001	166,7	p < 0,001		–		–
Système hépato-biliaire	4,9	p < 0,05	–	–		9,1		p < 0,05
Rein	3,2	p < 0,01	–	–		4,7		p < 0,05
Vessie	1,1	NS	–	–		7,6		p < 0,01
Uretère	22,0	p < 0,001	53,2	p < 10–8
Ovaire	3,5	p < 0,001	4,1	NS		13,0		p < 0,001
Poumon	12,0	p < 0,01	–	–		1,0		NS
Cerveau	1,6	NS	–	–		4,5		p < 0,05

Par ailleurs, plusieurs études ont analysé le degré d’association des cancers les plus fréquents dans la population générale (sein et prostate) au syndrome HNPCC et ont documenté l’existence d’un risque pour ces localisations comparable à celui de la population générale [22, 23].

Risques cumulés

L’étude de Mecklin et al. [24] est celle qui a tenté pour la première fois d’estimer les risques des différents types de tumeur à l’époque où les critères d’Amsterdam n’avaient pas encore été énoncés et où l’on ne connaissait pas les gènes MMR. Les familles ont des critères de recrutement variés mais présentent toutes en commun d’avoir au moins 3 apparentés au premier degré atteints de cancer colorectal. Les risques de cancer colorectal ont été estimés par la proportion de personnes atteintes de cette tumeur chez les descendants des cas ayant un risque de moitié d’être porteurs, par une méthode de type Kaplan-Meier. Ils sont de toute évidence surestimés en raison d’un recensement sur l’existence de nombreux individus atteints.
L’identification des mutations délétères a fait gagner en précision mais le biais de recensement par plusieurs patients atteints demeure. Les estimations de risque cumulé sur la vie de cancer colorectal, dans les différentes études où le biais n’a pas été pris en compte, varient entre 70 et 82 % mais le vrai risque est certainement plus faible, de l’ordre de la moitié, comme l’ont montré Carayol et al. [25]. Les risques des autres tumeurs, qui ne devraient pas souffrir de ce biais, sauf dans l’étude de Aarnio et al. [26] où les risques ont été estimés uniquement à partir de patients atteints d’un cancer quel qu’il soit, sont indiqués dans le tableau 2. Il faut néanmoins garder en mémoire que certaines tumeurs, en particulier le cancer de l’endomètre, ont pu participer à l’inclusion des familles et présenter alors un certain degré de surestimation.

Seules deux études ont tenu compte du biais de recensement et permettent des estimations a priori plus exactes.
La première est celle de Dunlop et al. [27] dont la méthodologie est totalement différente des précédentes. Les auteurs sont partis de patients atteints de CCR très jeunes (à 35 ans) et présentant une tumeur MSI (donc en dehors de tout critère familial). Le risque a été estimé à partir des apparentés testés positifs ou selon leur probabilité de l’être s’ils n’étaient pas testés. La méthode d’estimation repose sur le principe du maximum de vraisemblance selon l’approche classique des analyses de survie et ne présente pas de défaut méthodologique notoire. Le risque de CCR à 70 ans est significativement plus élevé chez les hommes (74 %) que chez les femmes (30 %) ; le risque moyen est donc de 52 %, avec un ratio hommes/femmes de 2,5 ; le risque de cancer de l’utérus est de 42 % à 70 ans.
La deuxième est une étude française portant sur 163 familles portant une mutation délétère, à partir de 436 patients adressés en consultation de génétique [28]. Les auteurs proposent un nouvel estimateur du risque cumulé, qui utilise uniquement le statut porteur ou non porteur des individus non atteints et ne devrait donc pas être affecté par le biais de recrutement. Un inconvénient est que, pour être précis, il nécessite une nombre élevé d’individus. Les risques de CCR n’apparaissent pas significativement plus élevés chez les hommes que chez les femmes à âge égal. Le risque de cancer du côlon, rapporté à la surface du segment colique considéré, apparaît constant, quelle que soit la localisation tumorale [S. Olschwang, données non publiées]. Les risques de CCR ont été estimés pour deux âges : 43 % à 38 ans et 62 % à 51 ans. Cette étude donne aussi une estimation du risque de tumeur métachrone chez les cas index et leurs apparentés, avec un risque de cancer colorectal vingt ans après le premier cancer de 72 % lorsque le premier organe atteint était l’endomètre et de 52 % lorsqu’il s’agissait du côlon ou du rectum.
D’une manière générale, la valeur prédictive pour une mutation délétère constitutionnelle d’un gène MMR peut être considérée comme très faible pour les cancers dont le RR dans la forme héréditaire considérée est de l’ordre de 1-5, intermédiaire lorsque le RR est de l’ordre de 5-8 et bonne s’il est supérieur à 8. Dans la définition du spectre étroit, comme l’avait proposé la conférence de consensus de 1998 [6], il convient de retenir, parmi les cancers extra-coliques, l’endomètre, l’uretère, le bassinet et l’intestin grêle (RR > 8) comme « bons » indicateurs de consultation puis d’analyse génétique. Ils sont inclus sous le terme de spectre étroit. En raison des risques relatifs intermédiaires trouvés dans les différentes études, il paraît raisonnable d’accorder également une valeur prédictive positive, certes moindre, aux cancers de l’estomac, des voies biliaires et de l’ovaire (5 < RR < 8) qui définiront le spectre large dans la suite du texte. Par contre, les études s’accordent toutes pour ne pas inclure le sein, la prostate et le poumon (RR < 5). Les indications de consultation d’oncogénétique sont donc discutées sur la base de ces risques.

Consultations

Au cours de la consultation, la personne doit être informée des caractéristiques de la maladie recherchée, des moyens de la détecter, des possibilités de prévention et de traitement. Si une analyse de génétique constitutionnelle est demandée, le médecin prescripteur délivre, au praticien agréé réalisant l’examen, une attestation certifiant qu’il a apporté à la personne concernée les informations définies ci-dessus et qu’il a recueilli son consentement ; le double de celle-ci est versé au dossier médical de la personne concernée. Le consentement, prévu à l’article L. 1131-1, de la personne à qui est prescrit l’examen de ses caractéristiques génétiques, doit être libre et éclairé par une information préalable comportant notamment des indications sur la portée de l’examen. Ce consentement est donné par écrit avec signature.
En amont des consultations d’oncogénétique, l’importance de la consultation de première ligne (médecins généralistes et spécialistes) doit être soulignée. C’est en effet celle qui recueille en premier lieu les données anamnestiques sur l’histoire familiale et qui permet une information préalable des personnes.

Évaluation du risque de prédisposition génétique

L’évaluation de la présence du risque de prédisposition génétique chez un patient atteint de cancer est faite par l’unité de consultation multidisciplinaire (UCP) de cancérologie.
En dehors de situations exceptionnelles, il n’existe aucun critère pathognomonique permettant, à partir de la seule présentation clinique d’un cancer, d’identifier une prédisposition héréditaire et le gène responsable. Cependant, il existe des arguments d’orientation de trois ordres :
– individuels : diagnostic à un âge inhabituel, existence de cancers primitifs multiples ; ces informations sont généralement fournies par le compte-rendu d’hospitalisation ou de consultation spécialisée ;
– familiaux : nombre de cancers, localisation, distribution dans l’arbre familial ; à cette étape, la vérification des données anamnestiques est nécessaire ;
– tumoraux : caractéristiques histologiques, résultats des tests immunohistochimiques ou biologiques des cellules tumorales, d’où la nécessité de disposer systématiquement des comptes-rendus d’anatomie pathologique.
Un point important pour proposer une consultation d’oncogénétique puis une analyse génétique est celui de la fiabilité des informations fournies par les personnes. Une synthèse de la littérature à ce sujet peut être faite pour les deux localisations tumorales principales du syndrome HNPCC, cancer colorectal et de l’endomètre. La sensibilité est la proportion des personnes effectivement atteintes parmi celles signalées comme telles et la spécificité est la proportion des personnes indemnes parmi celles rapportées comme telles (ces deux variables ont été extraites de données anamnestiques directes ou de registres) [29-31] ; tous cancers confondus, le degré de parenté avec la personne atteinte a en outre un impact important sur la précision (tableau 3) [32-34] 

Tableau 3. Précision des données anamnestiques en fonction de la localisation tumorale et du degré de parenté

On peut estimer qu’un degré de parenté supplémentaire diminue en moyenne de 25 % la fiabilité des diagnostics. Néanmoins, le médecin doit tenir compte de la « proximité », dont le degré de parenté (proximité génétique) n’est qu’un reflet statistique, qui ne prend pas en compte la proximité affective. L’autre facteur intervenant essentiellement dans la fiabilité de l’information est la localisation tumorale, relativement fiable pour le côlon [32]. La situation optimale sera donc de disposer des comptes-rendus histologiques, ainsi que le recommandent les critères d’Amsterdam.

Indications

La participation respective des paramètres intervenant dans le diagnostic anatomoclinique du syndrome HNPCC a été évaluée. L’incidence des cancers les plus fréquents dans ce syndrome est indiquée dans le tableau 4, de même que la proportion des cancers de type MSI [9, 27, 35-37], selon les différentes localisations et l’âge au diagnostic.

L’indication d’une consultation d’oncogénétique pour un patient atteint de cancer sera retenue (figure 1) :
a) d’emblée en présence des critères d’Amsterdam II, que nous proposons d’élargir (deux apparentés au premier degré au minimum et non trois) afin de privilégier la sensibilité de détection de mutations des gènes MMR ;
b) après avis d’une UCP de cancérologie dans les configurations suivantes :
– probabilité de cancer de type MSI supérieure à 50 % (à savoir CCR avant 40 ans et/ou antécédent personnel de cancer colorectal ou de l’endomètre, tableau 4) ; en l’absence d’information concernant la valeur prédictive de la présence d’antécédents de cancer du spectre large du syndrome HNPCC (autres que CCR et endomètre), les experts proposent de les prendre également en compte ;
– cancer MSI, dont l’âge au diagnostic rend peu vraisemblable une méthylation de l’ADN liée à la sénescence (c’est-à-dire diagnostic avant 60 ans) [38] ;
– cancer MSI ayant un antécédent au premier degré de cancer du spectre large.
Les situations suivantes ne sont pas retenues comme associées à un risque fort de CCR, génétiquement déterminé, et ne sont pas actuellement des indications de consultation d’oncogénétique :
– CCR MSS (microsatellite stable) après 40 ans ;
– CCR MSI isolé après 60 ans.
Dans l’impossibilité d’obtenir une détermination du phénotype tumoral, les CCR diagnostiqués entre 40 et 60 ans seront discutés par l’UCP de cancérologie.
Le nombre prévisionnel de consultations pour prédisposition héréditaire au CCR est estimé à environ 2 000 par an. Cette estimation est cohérente avec les conclusions du groupe de travail réuni en mai 2002 par le Center for Diseases Control, qui évaluent la proportion des situations à haut risque (sans prendre en considération le phénotype tumoral) entre 5 et 10 % des cas incidents [39], soit 1 800-3 600 pour la population française. Pour les autres localisations du spectre large, un raisonnement identique conduit à envisager un complément d’environ 700 consultations. Compte tenu des capacités d’accueil des consultations d’oncogénétique au niveau national, prévues pour 10 000 patients en 2003 (et 15 000 en 2004), la prescription d’une consultation pour 2 700 patients apparaît justifiée.
Le groupe d’experts souhaite que la plupart des indications d’analyse moléculaire soient portées par des équipes spécialisées. Certaines indications sont néanmoins indiscutables et peuvent être portées par les médecins traitants, mais il est souhaitable qu’elles soient soutenues par l’avis d’une UCP de cancérologie et, au mieux, l’avis ou la consultation d’un médecin oncogénéticien travaillant dans le cadre d’une équipe pluridisciplinaire au sens de la génétique prédictive.
La demande d’examen relève de l’entière responsabilité et de l’expertise du médecin prescripteur. Il fournira au laboratoire, outre une attestation de signature du consentement, les éléments médicaux qui l’ont conduit à prescrire l’analyse. Il est souhaitable qu’il accompagne sa demande d’un arbre généalogique anonyme, en indiquant la situation du patient dans l’arbre. Les cas ne relevant pas des indications habituelles seront discutés entre le médecin prescripteur et le laboratoire.

Déroulement

Les consultations d’oncogénétique ont certaines particularités :
– le recueil initial de l’information passe par la reconstitution de l’arbre généalogique (histoire familiale). Cette étape est à la fois délicate, car elle évoque des tiers à la consultation, et douloureuse pour les consultants car pratiquement tous, même lorsque le risque génétique ne sera pas retenu, ont une histoire familiale où coexistent plusieurs cas de cancers ;
– la prise en charge des personnes à risque élevé va s’effectuer sur une longue période (des dizaines d’années) ;
– la consultation a un retentissement psychologique aux niveaux personnel, familial et social ;
– il y a un décalage important entre les avancées scientifiques, leurs applications thérapeutiques et les attentes du public ;
– enfin, il existe, pour les personnes ayant une mutation délétère, un risque élevé de survenue de pathologies graves, redoutées car encore mutilantes et fréquemment mortelles.
Pour ces raisons, il est très important de rappeler l’importance du respect de certaines règles relatives aux interventions médicales :
– Il faut que l’action envisagée pour la personne lui procure un bénéfice. Pour respecter cet objectif majeur, les médecins doivent affronter une double difficulté, celle de la nature du bénéfice attendu (espérance de vie, qualité de vie, dignité, conséquences psychologiques et sociales) et celle de leurs mesures. Les interventions proposées (simples consultations, surveillance par imagerie, coloscopies, endoscopies, chirurgie prophylactique, etc.) présentent toutes des inconvénients potentiels. Le bénéfice attendu est donc un compromis entre les risques et les avantages.
– Il convient d’examiner la réalité de la demande des personnes consultant et de leur laisser le libre choix des décisions. Il convient d’éviter toutes pressions à finalités médicales ou scientifiques et de chercher à limiter les pressions familiales afin que les personnes accèdent librement et volontairement aux consultations.
En France, l’information directe des apparentés d’un consultant, même dans leur intérêt, est interdite. Il est interdit de contacter et, à plus forte raison, de convoquer une personne qui n’aurait pas demandé explicitement à rencontrer un médecin généticien ou à réaliser une analyse génétique :
– l’article 226-13 du Code pénal prévoit que « la révélation d’une information à caractère secret par une personne qui en est dépositaire » constitue une atteinte au secret professionnel ;
– l’article 11 du Code de déontologie rappelle que le secret professionnel, institué dans l’intérêt du malade, s’impose à tous médecins dans les conditions établies par la loi ;
– enfin la communication à un tiers d’une information médicale de cette nature constitue une « violation du droit au respect de la vie privée » (article 9 du Code civil) [40]. En revanche, dans d’autres pays, cette information est possible (sauf opposition des personnes par exemple, ou avis spécifiques d’une commission). Il peut même s’agir d’un devoir comme aux États-Unis (the duty to disclose) [41, 42].
La consultation d’information sur le statut biologique est ensuite une étape particulièrement importante et délicate. Il est peut-être utile de s’inspirer des réflexions déjà construites autour de la consultation d’annonce du diagnostic du cancer (point 7.2 et annexe 4 du Plan Cancer), en particulier pour certains aspects :– consultation longue, spécifique ;
– réalisée par un médecin « senior » ;
– se situant après la démarche de concertation pluridisciplinaire ;
– permettant d’informer à nouveau le patient sur les différentes possibilités diagnostiques et préventives ainsi que sur les risques que ces interventions comportent ;
– associant un accompagnement psychologique qui permet un dialogue autour de cette annonce tout en respectant le poids de celle-ci et les émotions qu’elle peut susciter.
Le suivi des personnes à haut risque (établi sur des arguments génétiques, familiaux ou moléculaires) se fera en collaboration avec l’équipe pluridisciplinaire d’oncogénétique dans le cadre d’un réseau compétent. La prise en charge médicale de ces personnes doit bénéficier :
– de l’assurance d’un soutien psychologique pour les personnes particulièrement anxieuses, du fait du risque accru, de l’impossibilité de se voir fournir une réponse de type binaire (analyse moléculaire infructueuse), même après un test négatif. Cela suppose une grande disponibilité de tous les intervenants ;
– d’une évaluation, qui nécessite une communication des informations entre les différents acteurs de la prise en charge avec l’accord des personnes ;
– d’un contrôle de qualité des procédures.
Ces objectifs seront d’autant mieux atteints que seront mis en œuvre des protocoles évaluatifs.

Pathologie et génétique moléculaires

Analyse des cellules tumorales

Les tumeurs se développant dans le cadre d’un syndrome HNPCC ont un phénotype instable qui se caractérise par l’apparition de nouveaux allèles lorsque l’on génotype des marqueurs microsatellites à partir de l’ADN extrait de cellules tumorales. Ce phénotype instable, à l’exception d’un cas insuffisamment documenté [43], est constant dans les cancers colorectaux associés à l’inactivation d’un des gènes MMR principaux (MSH2, MLH1, MSH6) [44, 45]. Le but de cette caractérisation phénotypique des cellules tumorales est d’isoler, parmi les patients atteints de CCR, le sous-groupe de patients pouvant bénéficier d’une recherche de mutation délétère constitutionnelle des gènes MMR [9, 11, 27, 46-50].
La caractérisation de ce phénotype par les techniques de génétique moléculaire est actuellement standardisée par une conférence internationale organisée par le National Institute of Health et publiée dans Cancer Research en 1998 [51]. Elle recommande le génotypage de cinq marqueurs : D2S123, D5S346, D17S250, BAT25, BAT26. La réalisation de ce test, qui compare le génome constitutionnel et tumoral d’un patient, suppose un contrôle histologique de la qualité du prélèvement tumoral. D’autres propositions de marqueurs ont été faites, en particulier à l’aide de microsatellites mononucléotidiques afin de pallier l’absence de disponibilité d’ADN provenant de cellules normales. Un article récemment publié par l’équipe de Richard Hamelin propose de génotyper cinq marqueurs quasi monomorphes : BAT26, BAT25, NR21, NR22 et NR24. Le statut MSI est alors affirmé par la présence d’une instabilité de trois des cinq marqueurs [52]. Cette technique permet d’identifier les tumeurs MSI en l’absence d’ADN provenant de cellules normales, à condition que le contingent cellulaire tumoral du prélèvement soit d’au moins 10 %. Les résultats d’une nouvelle conférence internationale retiennent ce jeu de marqueurs comme une alternative au précédent [53].
L’immunohistochimie permet d’étudier sur une coupe histologique l’expression tissulaire des protéines de réparation des mésappariements de l’ADN. À l’état normal, ces protéines sont exprimées dans le noyau de nombreuses cellules de l’organisme, en particulier dans l’intestin par les cellules du tiers inférieur des cryptes de la muqueuse, par les lymphocytes du centre germinatif des follicules lymphoïdes et par les lymphocytes et les cellules endothéliales du stroma de la tumeur, qui servent ainsi de témoins internes positifs à la technique.
En utilisant deux anticorps dirigés contre les protéines MLH1 et MSH2, dont les gènes correspondants sont les plus fréquemment atteints dans le syndrome HNPCC, on peut mettre en évidence une perte d’expression d’une de ces deux protéines dans les noyaux des cellules tumorales. La perte d’expression est exclusive, ce qui signifie qu’elle ne concerne qu’une seule des deux protéines MLH1 ou MSH2, et somatique, ce qui signifie qu’elle ne s’observe que dans les cellules tumorales. L’immunohistochimie est un acte de routine médicale qui figure à la nomenclature ; cependant, elle teste partiellement la fonction MMR (analyse de deux protéines) avec une sensibilité moins bonne que le génotypage (92 %), liée en partie au fait que toutes les mutations ne modifient pas l’épitope reconnu par l’anticorps ou sa stabilité, mais également à l’hétérogénéité des pratiques de fixation des tissus. Elle est enfin reconnue comme sujette à d’importantes variations d’interprétation entre observateurs [54-58].
Environ 10 % des cancers colorectaux sporadiques ont un phénotype MSI, en l’absence de toute agrégation familiale de cancers. Ces cancers se rencontrent volontiers chez des sujets âgés, sont souvent localisés dans le côlon droit et s’accompagnent fréquemment d’une perte d’expression somatique de la protéine MLH1, provoquée par une méthylation du promoteur du gène en relation avec un mécanisme de sénescence de l’épithélium colique [59-62]. En l’absence de méthylation du promoteur du gène MLH1, la perte de fonction est liée à une mutation délétère des deux allèles du gène [38], ce qui constitue une bonne indication d’analyse génétique constitutionnelle. Néanmoins, l’inverse n’est pas vrai et la caractérisation du degré de méthylation du promoteur du gène MLH1 n’est donc pas, à ce jour, un outil performant pour distinguer les cancers apparus chez une personne porteuse d’une mutation délétère constitutionnelle du gène MLH1, des cancers dus à une inactivation somatique pure de ce gène [59, 60, 63].

Analyse constitutionnelle

En France, les laboratoires réalisant l’examen des gènes associés au syndrome HNPCC, à la recherche d’une anomalie constitutionnelle responsable de la maladie, sont réunis en un réseau national depuis octobre 2000.
Avant de poser l’indication d’une analyse génétique constitutionnelle à la recherche d’une mutation délétère d’un gène MMR, il est recommandé de disposer du résultat de l’analyse des cellules tumorales (génotype en premier lieu et immunohistochimie pour les tumeurs MSI si possible).
La prescription des analyses constitutionnelles est faite après évaluation de deux aspects.
– L’acceptation de l’analyse par la personne venue consulter. Les informations doivent préciser les limites des analyses, les conséquences médicales et non médicales attendues ou prévisibles d’un test positif ou négatif. Le délai d’attente des résultats doit être indiqué, la réalisation des analyses chez des personnes mineures doit être limitée aux pathologies susceptibles d’être prises en charge avant l’âge de 18 ans, ce qui n’est pas le cas du syndrome HNPCC. Si, en résumé, une personne à très forte probabilité d’appartenir à une famille à risque est réticente, l’analyse ne sera pas prescrite.
– La probabilité a priori de trouver une mutation. Sont actuellement considérées comme légitimes, et présentées sur la figure 1, les propositions d’analyse pour des personnes chez qui la probabilité a priori de trouver une mutation délétère est supérieure à 0,20 (risque de CCR au moins égal à quatre fois celui de la population standard), et comme non légitimes les propositions d’analyse lorsque le risque a priori est inférieur à 0,10 (risque de CCR au maximum double de celui de la population standard) [9, 11, 27, 28, 64].
Avant de poser l’indication d’une analyse génétique constitutionnelle à la recherche d’une mutation délétère d’un gène MMR, il est recommandé de disposer du compte-rendu de l’analyse des cellules tumorales (par génotypage, puis par immunohistochimie si MSI). L’analyse sera alors proposée, indépendamment de l’histoire tumorale familiale, dans les cas suivants :
– CCR de type MSI avec extinction de la protéine MSH2 ou MSH6 ;
– cancer colique gauche ou rectal de type MSI.
Les cas de cancer colique droit de type MSI avec extinction de la protéine MLH1, entre 40 et 60 ans, sans antécédent personnel ou familial, seront discutés.
En l’absence de détermination du phénotype tumoral (échec technique par exemple), l’analyse sera proposée dans les situations suivantes :
– présence des critères d’Amsterdam II élargis (deux cas et non trois, autres critères inchangés) ;
– cancer du spectre large du HNPCC avant 40 ans ;
– cancers primitifs multiples, typiques du HNPCC ;
– deux cas de cancer du spectre large du HNPCC liés au premier degré, avant 60 ans.
Actuellement, il est recommandé de réaliser les analyses dans l’ordre suivant.
1) Analyse de la séquence codante des gènes MLH1 et MSH2 à la recherche de mutations ponctuelles, arrêt de l’analyse et compte-rendu si une mutation délétère est identifiée.
2) Poursuite de l’analyse dans les autres cas par une analyse de la séquence codante du gène MSH6 à la recherche de mutations ponctuelles et par une analyse du gène MSH2 à la recherche d’une anomalie complexe, arrêt de l’analyse et compte-rendu.
3) Si la probabilité résiduelle de mutation délétère d’un gène MMR reste élevée (argument lié à l’analyse somatique par exemple), reprise ou complément d’analyse orienté par cet argument (recherche de réarrangement génomique, analyse des promoteurs, etc.).
Les analyses se déroulent en deux temps. La première détermination est effectuée sur un premier prélèvement et cherche la présence d’une mutation, connue (apparentés) ou non (cas index). Les résultats sont contrôlés lors d’une seconde détermination sur un second prélèvement, où la mutation préalablement identifiée est cherchée (apparentés et cas index) ou l’identité du patient vérifiée par génotypage (cas index pour lesquels aucune mutation n’a été trouvée lors de la première détermination).
Le compte-rendu comporte les éléments relatifs aux différentes étapes des analyses.
1) Validation du prélèvement : nom, nom de naissance, prénom, date de naissance du patient, date et nature du prélèvement, dates d’envoi et de réception, coordonnées du médecin prescripteur (destinataire du compte-rendu), références identifiant le prélèvement avant et après son arrivée dans le laboratoire.
2) Validation de la demande d’examen : pour les demandes de type 1 (examens des apparentés asymptomatiques ou non), capacité d’identification de la mutation familiale (référence du cas index et du laboratoire ayant effectué l’analyse correspondante) ; pour les demandes de type 2 (examens des cas index), justification de la demande. Il est rappelé que la demande d’examen relève de la responsabilité et de l’expertise du médecin prescripteur qui aura fourni, avec sa demande, au minimum les éléments médicaux justificatifs, de préférence accompagnés d’un arbre généalogique anonyme, avec mention explicite du patient dans l’arbre.
3) Validation de l’analyse :
– type d’analyse (type 2 pour les cas index, type 1 pour les apparentés). Il est préférable, pour des raisons de responsabilité, de contrôler la description de la mutation délétère du cas index : lorsque le laboratoire responsable de la présente analyse n’a pas assuré l’analyse du cas index, il peut demander une copie anonyme des électrophorégrammes de séquence justifiant sa conclusion ;
– gène(s) analysé(s) et méthode(s) d’analyse ;
– liste exhaustive des variants mis en évidence. Il est indispensable de distinguer clairement la description de la mutation délétère responsable du syndrome HNPCC de celle des variants, de signification connue ou inconnue, dont la connaissance ne peut être utilisée à des fins médicales.
4) Interprétation des résultats : synthétique (identification, présence, absence de mutation délétère), commentée. L’interprétation du résultat de l’analyse génétique relève de la responsabilité et de l’expertise du biologiste qui prend position sur le caractère délétère ou non d’un variant et suggère au besoin une analyse complémentaire. Il peut, en option, assortir son interprétation de conseils cliniques relatifs au résultat ou d’une simple référence à un document récent.
5) Responsabilité médicale. Le laboratoire réalisant l’analyse est distinctement identifié sur le compte-rendu qui sera daté et signé du biologiste responsable. Le compte-rendu est exclusivement envoyé au médecin qui a prescrit l’analyse ; ce dernier a quant à lui la responsabilité de communiquer les résultats au patient.
En conclusion, si les indications d’analyse génétique ont porté sur une personne avec cancer MSI pour lequel la probabilité d’une méthylation liée à la sénescence a été jugée très faible, la mutation responsable doit être identifiée au prix d’examens de plus en plus complexes. Les situations d’incertitude résiduelle concernent donc essentiellement les variants de signification inconnue. Une concertation des généticiens cliniciens et biologistes est alors recommandée, afin de classer chaque variant selon sa probabilité d’altération de la fonction MMR et d’adapter la prise en charge ultérieure à cette classification. Cette position est susceptible d’évoluer si des variants associés à des risques intermédiaires viennent à être décrits. En cas de cancer MSS dans un contexte familial évocateur d’une prédisposition héréditaire, les personnes pourront se voir proposer, par l’équipe pluridisciplinaire de génétique, une prise en charge adaptée à leur niveau de risque, en s’appuyant en particulier sur les recommandations de la conférence de consensus [65].

Prise en charge

Les propositions de prise en charge sont faites dans l’état actuel des connaissances. Sauf précision particulière, ce chapitre concerne les personnes dont le risque génétique a été identifié au niveau individuel par des analyses de biologie moléculaire ou dont la probabilité d’avoir une prédisposition héréditaire au cancer du spectre HNPCC est élevée (supérieure à 0,20). Il est important de rappeler que, chez les personnes porteuses d’une mutation constitutionnelle délétère d’un des principaux gènes MMR, l’absence, à ce jour, de corrélation génotype-phénotype significative justifie de ne pas considérer l’âge d’apparition ou la localisation des cancers dans une famille pour les propositions de prise en charge. Par contre, cette position doit être nuancée dans les familles où aucune mutation délétère n’est identifiée, en particulier celles dans lesquelles les tumeurs ne sont pas MSI.
Les médecins ont un devoir d’information et de conseil. Quelles que soient les propositions ici décrites, c’est la personne intéressée qui joue le rôle le plus important dans le choix des différentes stratégies de prise en charge.
Les stratégies de dépistage et de prévention ne doivent pas se substituer à la gestion des symptômes. Afin de minimiser le risque de fausse sécurité que pourraient induire des examens de dépistage négatifs, les personnes doivent être prévenues de l’importance de signaler aux médecins l’existence de symptômes anormaux. D’une manière générale, étant donné leur forte prévalence, la valeur prédictive positive des symptômes se trouve augmentée en cas d’histoire familiale et à plus forte raison en cas de mutation délétère. Ainsi, les symptômes classiques (troubles du transit, métrorragies, etc.) doivent être interprétés en fonction de ce contexte et la répétition des examens complémentaires envisagée.

Personnes asymptomatiques, indemnes de pathologie

• Côlon et rectum

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS : anti-Cox2 et aspirine) ont un effet protecteur démontré sur les adénomes et cancers colorectaux sporadiques (taille et nombre des lésions) [14, 15]. Deux études sont en cours actuellement dans le syndrome HNPCC, dont une étude européenne intitulée CAPP2, fondée sur le prise combinée d’aspirine et d’amidon, commencée en 1998 et à laquelle la France participe.
Le dépistage des tumeurs colorectales a fait la preuve de son efficacité chez les personnes porteuses d’une mutation délétère d’un des principaux gènes MMR, comme chez les apparentés au premier degré des personnes atteintes de CCR, dont l’histoire familiale répond aux critères d’Amsterdam II [66-68] ; ce dépistage doit être réalisé par coloscopie, à débuter au plus tard à 25 ans, sans doute pas avant l’ âge de 20 ans, et à répéter tous les 2 ans [27, 28, 69-72]. À l’issue de chaque coloscopie, il est recommandé de compléter l’examen en utilisant un colorant de type indigo carmin [73, 74]. Il paraît intéressant d’évaluer le bénéfice d’un enregistrement numérique systématique de ces examens [75, 76].
En raison du caractère incomplet de la pénétrance des mutations délétères et de l’expressivité variable de la maladie, d’une part, des performances élevées de la coloscopie totale réalisée dans les conditions techniques correctes, d’autre part [77, 78] et, enfin, des résultats de l’analyse des risques et bénéfices [79], la chirurgie d’exérèse colique ou rectale prophylactique ne peut être recommandée. Les morbidités immédiate et secondaire de la colectomie totale et de la coloproctectomie ne doivent pas être minorées ni sous-estimées [80]. Cependant, lorsque l’étendue de la colectomie, quelle qu’en soit la raison, doit dépasser les limites standard des opérations oncologiques habituelles, l’intervention doit être discutée dans une réunion de concertation pluridisciplinaire. La non-observance d’un individu aux examens de surveillance ne peut être en soi une indication à la chirurgie. La colectomie totale ne supprime pas les exigences de surveillance sur la partie terminale du côlon et sur le rectum. La voie d’abord cœlioscopique pour la chirurgie abdominale ne modifie pas les règles de prise en charge des patients qui entrent dans le syndrome HNPCC [81, 82].

• Endomètre

Les œstroprogestatifs réduisent de moitié le risque de survenue d’un cancer de l’endomètre dans la population générale, avec un effet durée-efficacité [83]. La protection persiste plusieurs années après l’arrêt du traitement. Cependant, vouloir agir sur les facteurs de risque de cancer de l’endomètre semble illusoire puisqu’ils sont liés à la vie génitale et au nombre des grossesses. Ce type de prévention imposerait d’agir notamment sur des choix personnels de vie des patientes ou des comportements sociologiques. Ce que l’on doit retenir est qu’il n’y a aucun argument pour contre-indiquer un traitement œstroprogestatif ou un traitement hormonal substitutif (THS) chez les femmes appartenant à une famille HNPCC [84].
La mesure de l’épaisseur endométriale par échographie ou l’évaluation de la cavité utérine par hystéroscopie paraissent les méthodes les plus importantes à évaluer [85]. Elles pourraient être proposées sur la base d’un rythme annuel à partir de 30 ans [28, 86]. Cependant, à ce jour, nous n’avons pas d’étude suffisamment bien menée pour affirmer que le dépistage du cancer de l’endomètre chez les femmes ayant une prédisposition HNPCC est efficace [87].
Enfin, tous les saignements anormaux avant comme après la ménopause doivent être explorés avec un bilan morphologique de la cavité utérine et un diagnostic histologique [86].
Il paraît cohérent de discuter l’hystérectomie prophylactique à l’occasion d’une intervention chirurgicale, le plus souvent pour traitement d’un cancer colique, en la restreignant aux patientes ayant une prédisposition identifiée. A fortiori, une indication de chirurgie prophylactique sans autre indication de chirurgie pelvienne ne peut être discutée qu’en cas de mutation délétère identifiée ; elle n’est pas recommandée par le groupe d’experts.

• Autres localisations

Les autres localisations cancéreuses, dont le risque relatif est augmenté en cas de mutation délétère constitutionnelle d’un gène MMR, sont l’intestin grêle et les voies urinaires excrétrices pour le spectre étroit, les ovaires, l’estomac et les voies biliaires pour le spectre large. Compte tenu des fréquences de ces cancers, la chirurgie prophylactique n’est pas indiquée et n’a pas été discutée, à l’exception de la localisation ovarienne qu’il est difficile de dissocier de la prise en charge du risque de cancer de l’endomètre. Dans ce dernier cas cependant, aucune étude ne vient étayer l’argumentation aujourd’hui.
En l’absence de corrélation génotype-phénotype, l’existence de ces cancers dans une famille n’est pas suffisante pour justifier l’introduction d’une prise en charge spécifique. Une surveillance avertie des symptômes est par contre recommandée.

Personnes atteintes de cancer

• Côlon et rectum

La recherche des antécédents familiaux par l’interrogatoire préopératoire est une règle de la prise en charge des cancers du côlon et du rectum. Lorsqu’un syndrome HNPCC est suspecté mais non prouvé, les règles oncologiques habituelles de la chirurgie colorectale s’appliquent, notamment en ce qui concerne l’étendue de la résection colique [28, 71, 74]. Les taux de survie à 5 ans des patients opérés d’un cancer colorectal dans le cadre du syndrome HNPCC montrent que les risques de décès dans ce délai sont supérieurs au risque de développer un cancer colique ou rectal métachrone dans le même délai [88-90]. La balance des risques relatifs reste en faveur de la seule chirurgie à visée curative pour les patients opérés d’une tumeur colorectale sans métastase ganglionnaire [91]. Chez les patients opérés d’une première tumeur colique, la chirurgie « prophylactique » consisterait en une colectomie subtotale ; cependant, cette intervention laisse en place une surface muqueuse colorectale exposée au risque de tumeur métachrone. Chez les patients opérés d’un premier cancer rectal, l’attitude « prophylactique » cherchant à prévenir les tumeurs métachrones devrait comporter une colectomie totale avec anastomose iléo-anale. Compte tenu de l’impact négatif en termes fonctionnels et des morbidités potentielles d’une colectomie totale ou d’une coloproctectomie [80], il ne paraît pas recommandé d’indiquer ce type de chirurgie tant que l’on n’a pas la preuve que les objectifs prophylactiques sont cohérents par rapport aux objectifs curatifs. Dans l’hypothèse où cette chirurgie étendue, à visée prophylactique, serait discutée, les paramètres suivants doivent être considérés : l’espérance de vie (selon les critères habituels rappelés plus haut), la parfaite compréhension par la personne des avantages et des inconvénients, la validation d’une telle stratégie par les UCP d’oncogénétique et de cancérologie.
Il existe dans la littérature des arguments contradictoires quant à la spécificité des cancers colorectaux de phénotype MSI, en termes d’histoire naturelle ou de chimiosensibilité vis-à-vis du 5-fluoro-uracile (5FU) [92]. Actuellement, il n’est pas justifié d’adapter la prise en charge des cancers coliques au contexte de survenue (syndrome HNPCC en particulier). Elle doit reposer, après exérèse « curative », sur l’administration d’une chimiothérapie adjuvante à base de 5FU en cas de métastase ganglionnaire (stade III de l’UICC).
Chez les patients ayant un syndrome HNPCC et opérés d’un cancer colorectal de stade II ou III, la surveillance endoscopique durant les cinq premières années postopératoires est différente de celle des cancers colorectaux sporadiques. Tous les patients doivent avoir une coloscopie totale, selon les règles recommandées dans le syndrome, tous les deux ans. Chez les patients qui, au cours de la surveillance, ont un adénome supérieur à 1 cm, à contingent villeux ou en dysplasie de haut grade, une ré-intervention à visée préventive peut être discutée. Ses modalités et sa complexité sont fonction du type de chirurgie initiale. Les patients doivent être informés des bénéfices escomptés et des complications et séquelles de la chirurgie préventive. Le même type d’information doit être donné aux apparentés qui présentent le même type de lésion colique ou rectale au cours d’un programme de surveillance endoscopique, en l’absence de tout antécédent de chirurgie colorectale.

• Endomètre

Les cancers de l’endomètre diagnostiqués dans le cadre du syndrome HNPCC doivent être traités de la même façon que les cas sporadiques [93, 94]. Leur pronostic semble comparable à celui des cancers de la population générale.

• Autres localisations

Les cancers de l’intestin grêle, de l’estomac et des voies biliaires ne présentent aucune particularité en cas de mutation délétère constitutionnelle d’un gène MMR et leur traitement n’est en conséquence pas modifié comparativement à celui des cancers sporadiques.
Quelques spécificités peuvent par contre être relevées pour les localisations ovarienne et urothéliale.
– La présentation de ces tumeurs ovariennes est très différente de celle observée dans la population générale ou en cas de prédisposition BRCA. Les tumeurs épithéliales sont les plus fréquentes, mais la prévalence des variétés endométrioïdes et mucineuses est plus importante que dans les cas sporadiques. Les lésions frontières sont également rencontrées et actuellement sous-évaluées en raison des difficultés diagnostiques pour les cas les plus anciens. Enfin, la plupart des cas sont diagnostiqués à un stade précoce (84 % de stades I et II de la FIGO). Il faut souligner qu’un cancer endométrial est simultanément diagnostiqué dans plus de 20 % des cas [95].
– Contrairement aux formes sporadiques, les tumeurs urothéliales siègent le plus souvent sur le haut appareil urinaire (66 %) et il n’existe pas de prédominance masculine. L’histologie est celle habituellement rencontrée (carcinome à cellules transitionnelles). Au niveau des tumeurs, une instabilité des microsatellites est observée dans plus de 80 % des cas. Le caractère multiple et bilatéral des lésions tumorales urothéliales impose une prise en charge précoce de ces lésions et un traitement conservateur pour les lésions superficielles. Le pronostic de ces formes n’est pas plus défavorable, à stade et grade égaux, que celui des formes sporadiques.

Synthèse

L’identification et la prise en charge du syndrome HNPCC, telles qu’elles sont proposées dans ce rapport, résultent d’une synthèse critique des données de la littérature. Elles sont récapitulées dans le tableau 5. L’acquisition extrêmement récente des connaissances et les observations à partir d’effectifs de taille parfois restreinte ont néanmoins conduit les experts, à quelques reprises, à émettre des avis sur des problèmes non définitivement résolus.

Le contexte très évolutif de ce domaine médical fait de ce travail une étape et non une fin, qui doit trouver un prolongement dans la constitution d’un comité de suivi chargé de la mise à jour des informations et de l’élaboration de protocoles nationaux, qui permettent de consolider et d’améliorer les connaissances. En particulier, une évolution des positions prises dans ce rapport et une amélioration de leur degré de précision seront possibles grâce à la conception d’études prospectives de grande envergure dans les domaines suivants :
– mise au point et exploitation de méthodes non biaisées d’évaluation de la pénétrance ;
– développement d’outils d’évaluation des variants de signification inconnue ;
– validation des algorithmes utiles au calcul de la probabilité, pour une personne, d’être porteuse d’une mutation délétère d’un des principaux gènes MMR, d’une part, et au calcul du risque de cancer, pour une personne porteuse d’une mutation délétère, d’autre part ;
– validation de l’efficacité des nouvelles pratiques de dépistage des cancers les plus fréquents, côlon, rectum et endomètre (chromoendoscopie, hystérosonographie et hystéroscopie).
L’identification du syndrome HNPCC et des mutations constitutionnelles délétères des gènes MMR à l’issue d’un diagnostic de cancer a, à ce jour, peu d’impact pour le traitement initial. Par contre, elle influence la surveillance à long terme du patient et a des conséquences majeures pour ses apparentés qui pourront bénéficier des modalités de prise en charge ici décrites.
Le comité de suivi devra s’attacher à vérifier la diffusion et la mise en pratique des propositions faites ici ; il est également important de mettre en place les moyens de contrôler la qualité de l’ensemble du processus, de l’identification au traitement des personnes porteuses d’une mutation délétère d’un des principaux gènes MMR. n 

Remerciements. Les positions concernant l’identification et la prise en charge du syndrome HNPCC ici décrites engagent la responsabilité exclusive des auteurs. Nous remercions, pour leur participation à des séances thématiques, les personnes suivantes : Valérie Bonadona, Bruno Buecher, Jean-François Fléjou, Diane Julhiet, François Paraf, Emmanuel Tiret, Jean Viguier, Qing Wang ; et pour la lecture critique : Jean Faivre, Pierre Hutter, Alex Kartheuser, Catherine Nogues. Nous remercions également, pour leur soutien, les organismes et sociétés savantes suivants : l’Association des épidémiologistes de langue française, l’Association française de chirurgie, l’association HNPCC-France, la Fédération française de carcinologie digestive, la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer, le Groupe génétique et cancer, l’Institut national de la santé et de la recherche médicale, la Ligue nationale contre le cancer, la Société française de chirurgie digestive, la Société française de génétique humaine, la Société nationale française de gastro-entérologie.
Nous remercions, pour leur soutien financier, la Direction générale de la santé et la Ligue nationale contre le cancer ; pour leur aide à la formation des experts, l’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé, l’équipe Standards, Options et Recommandations de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer, le département Expertises collectives de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale. Nous remercions enfin les structures qui ont mis les experts à disposition. Les experts ont déclaré n’être l’objet d’aucun conflit d’intérêt.

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