Auteur(s) : Fabien Alpy, Carole Mathelin

Pour les cellules normales, le passage de l’état de veille à celui de prolifération démarre obligatoirement par un signal physiologique. Ce signal est transmis à l’intérieur de la cellule par des récepteurs ancrés dans la membrane plasmique, qui sont activés par diverses molécules comme les facteurs de croissance. Pour les cellules tumorales, au contraire, le passage de l’état de veille à celui de prolifération se fait en l’absence d’un signal physiologique. En acquérant ainsi leur indépendance, les cellules tumorales suppriment un mécanisme homéostatique assurant la cohésion tissulaire. Pour s’affranchir de cette signalisation physiologique, les cellules cancéreuses détournent les molécules de signalisation elles-mêmes, leurs récepteurs ou les médiateurs intracellulaires impliqués dans la transmission du signal induit par la liaison du ligand sur son récepteur. Du point de vue moléculaire, les stratégies adoptées par les cellules cancéreuses sont soit l’expression non physiologique (ectopique) d’un facteur de croissance (ex. : production de transforming growth factor α par certains sarcomes), soit l’expression accrue des récepteurs membranaires provoquant leur activation constitutive (ex. : amplification du gène HER2 conduisant à la surexpression de ce récepteur dans un quart des carcinomes mammaires), soit encore à des mutations activatrices des médiateurs intracellulaires (ex. : mutations activatrices de Ras dans un quart des tumeurs) [1, 2]. 
Dans un article récent de Cancer Cell, Rao et al. [3] ont montré que certaines cellules tumorales empruntaient une nouvelle stratégie menant à leur indépendance en détournant le trafic et le recyclage des récepteurs membranaires grâce à la surexpression de la protéine HIP1 (huntingtin interacting protein).  
La protéine HIP1 est impliquée dans le transport vésiculaire, notamment les mécanismes d’endocytose liés aux endosomes à clathrine [4]. Un article précédent [5] ayant montré que son niveau d’expression est corrélé à l’agressivité des tumeurs de la prostate, le cancer le plus fréquent chez l’homme [6], il était vraisemblable qu’elle favorise la transformation cellulaire. Cette hypothèse s’est avérée correcte in vitro puisque des lignées cellulaires possédant une expression accrue de HIP1 montrent les signes cellulaires d’une transformation maligne : prolifération anarchique, indépendance vis-à-vis des facteurs de croissance et du substrat, capacité à former des colonies lorsqu’elles sont mises en culture à faible densité cellulaire et formation de tumeurs chez des souris immunodéficientes [3]. Dans ce modèle cellulaire, l’expression accrue de la protéine HIP1 est donc capable de transformer des cellules « normales » en cellules « malignes », mais par quel mécanisme ? 
L’indépendance nouvelle des cellules vis-à-vis des facteurs de croissance suggérait que HIP1 puisse augmenter l’activité des récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase. En effet, la surexpression de ces récepteurs aboutit à leur activation en l’absence de signaux physiologiques. Les lignées cellulaires surexprimant HIP1 présentent des niveaux anormalement élevés de récepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR) sous forme phosphorylée, ce qui correspond à sa forme activée [3]. L’analyse des protéines de signalisation en aval de l’EGFR, impliquant la voie des protéines Ras/Raf/MEK/ERK et p90Rsk, a révélé que tous les membres de cette cascade de signalisation sont activés. Ainsi, la surexpression de la protéine HIP1 conduit à l’augmentation d’expression et d’activation de l’EGFR et, en conséquence, à l’activation d’une voie bien connue médiant certains signaux mitogènes [3]. La nouveauté provient du mécanisme adopté par les cellules surexprimant HIP1. En effet, HIP1 provoque un changement brutal du trafic vésiculaire par endocytose aboutissant à l’augmentation de la quantité d’EGFR [3]. 
Ces travaux incriminent pour la première fois une altération du trafic des récepteurs membranaires des facteurs de croissance comme un mécanisme de transformation oncogénique.  

Références

1. L’Allemain G. HER-ErbB family of receptors and their ligands : mechanisms of activation, signals and deregulation in cancer. Bull Cancer 2003 ; 90 (Spec) : S179-85.

2. Penault-Llorca F. Epidermal growth factor receptors : status evaluation methods and tumor expression. Bull Cancer 2003 ; 90 (Spec) : S186-91.

3. Rao DS, Bradley SV, Kumar PD, Hyun TS, Saint-Dic D, Oravecz-Wilson K, et al. Altered receptor trafficking in Huntingtin Interacting Protein 1-transformed cells. Cancer Cell 2003 ; 3 : 471-82.

4. Rao DS, Chang JC, Kumar PD, Mizukami I, Smithson GM, Bradley SV, et al. Huntingtin interacting protein 1 is a clathrin coat binding protein required for differentiation of late spermatogenic progenitors. Mol Cell Biol 2001 ; 21 : 7796-806.

5. Rao DS, Hyun TS, Kumar PD, Mizukami IF, Rubin MA., Lucas PC, et al. Huntingtin-interacting protein 1 is overexpressed in prostate and colon cancer and is critical for cellular survival. J Clin Invest 2002 ; 110 : 351-60.

6. Hill C, Doyon F. Frequency of cancer in France : 2004 update. Bull Cancer 2004 ; 91 : 9-14.