Towards a rational classification of hereditary iron overload and hyperferritinaemia

Hématologie. Volume 10, Number 4, 275-85, Juillet-août 2004, Revue

Author(s) : Patricia Aguilar Martinez Jean‐François Schved , Laboratoire d’hématologie, hôpital Saint‐Eloi, 34295 Montpellier cedex 5, France .

Summary : Since the description in 1996 of the HFE gene, the main gene responsible for hereditary hemochromatosis (HH), an increasing number of new genes implicated in iron metabolism have been discovered. Some of these genes are involved in hereditary iron overload or hereditary hyperferritinaemia. A rational diagnostic strategy is needed to approach these molecular defects associated to human diseases. The strategy we propose is based on the age of outcome of the symptoms, on the type of clinical signs and on the biological tests (hyperferritinaemia alone or associated with raised transferrin saturation), and finally upon the family transmission (autosomal recessive or dominant). These characteristics allow the differentiation of three clinical forms. The most frequent is the classical’ form of hereditary hemochromatosis linked to the HFE gene, and rarely to mutations of the TFR2 gene. Juvenile hemochromatosis is a rare and severe form of iron overload diagnosed in young adults (<\; 30 years). It is due to mutations in two recently described genes, the gene HJV, coding for hemojuvelin, and the HAMP gene, coding for the protein hepcidin. Both, the adult and the juvenile type, have an autosomal recessive transmission. Lastly, hereditary hyperferritinaemias can be associated or not with iron overload. They are transmitted on an autosomal dominant manner. Hereditary hyperferritinaemia without iron overload corresponds to the hereditary hyperferritinaemia cataract syndrome due to mutations in the 5’UTR region of the L‐ferritin gene. Hyperferritinaemia associated with mutations in the SLC40A 1 gene, coding for ferroportin 1, seems to be more frequent than it was thought initially. Mutations of this gene have been recently implicated in African iron overload. The classification into these three clinical forms seems interesting for the diagnostic approach, although it is undoubtedly that new genes remain to be described.

Keywords : hereditary hemochromatosis, hyperferritinaemia, gene classification

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ARTICLE

Auteur(s) : Patricia Aguilar Martinez, Jean-François Schved

Laboratoire d’hématologie, hôpital Saint-Eloi, 34295 Montpellier cedex 5, France

Introduction

La description en 1996 du gène HFE [1], et de mutations associées chez les malades porteurs d’une hémochromatose dite génétique ou héréditaire (HH), a laissé penser qu’ayant résolu une énigme vieille de 20 ans, le diagnostic de cette affection allait devenir très simple. C’est en 1976 que Simon et al. [2] ont remarqué que la majorité des malades présentant le tableau clinique caractéristique de la maladie portait également un sérotype HLA particulier, localisant ainsi le gène responsable sur le chromosome 6. Il est rapidement apparu que si la responsabilité du gène HFE dans les surcharges en fer héréditaires paraissait majeure (> 90 %) chez les patients originaires d’Europe du Nord [1, 3, 4], de 15 à 30 % des malades issus du Sud du vieux continent ou d’autres contrées ne présentaient pas de génotype HFE délétère [5-7]. On a, bien sur, d’abord pensé que ces malades n’étaient pas porteurs d’une véritable hémochromatose héréditaire. Mais la découverte successive de nouveaux gènes impliqués dans le métabolisme du fer et de leur association à des formes familiales de surcharge martiale et d’hémochromatose ont transformé notre vision de cette affection. Ces nouvelles entités génétiques de la maladie ont été baptisées chronologiquement et la classification actuelle proposée par la base OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man, http ://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/) les dénomme successivement HFE 1, 2, 3, 4, 5… (tableau 1).

Tableau 1. Gènes impliqués dans les surcharges en fer héréditaires (mars 2004).

HH	Nomenclature du gène	Protéine	Rôle	Mutations	Chromosome	Réf
HFE1	HFE	HFE	Inconnu	Mutations fréquentes : C282Y, H63D Diverses mutations privées	6p213	[1]
HFE2	HJV (HFE2A)	Hémojuvéline	Inconnu	Mutation récurrente : G320V Plusieurs mutations privées	1q21	[8]
HFE2	HAMP (HFE2B)	Hepcidine	Régulateur négatif du fer de l’organisme Inflammation	Plusieurs mutations privées	19q13	[9, 10]
HFE3	TFR2	TFR2	Récepteur de la transferrine Abondant au niveau du foie, des érythroblastes	Plusieurs mutations privées	7q22	[11, 12]
HFE4	SLC40A1 (antérieurement : FPN1, SLC11A3, IREG1...)	Ferroportine1	Efflux du fer hors des cellules (macrophages, entérocytes...)	Mutation récurrente : delVal 362 Plusieurs mutations privées	2q32	[13]

Cette abondance de gènes ne doit cependant pas masquer le fait que la majorité des malades porteurs d’une hémochromatose est homozygote pour la mutation C282Y du gène HFE. Mais lorsque ce génotype ou bien l’hétérozygotie composite pour la mutation C282Y et H63D, dont l’association à une surcharge martiale est maintenant bien démontrée [14-17] y compris sur un modèle murin [18], ne sont pas retrouvées chez le malade, il est tentant de s’intéresser à d’autres gènes. Devant le nombre croissant de gènes impliqués dans le métabolisme du fer, une démarche diagnostique raisonnée devient nécessaire, afin de cibler le ou les gènes potentiellement intéressants à examiner pour un patient donné. L’étude des malades et de leur famille a permis de mettre en évidence des caractéristiques cliniques et biologiques associées aux défauts de ces différents gènes. Il est désormais possible, compte tenu des données de la littérature, d’individualiser trois grands tableaux clinico-biologiques liés à des anomalies d’un ou plusieurs gènes du métabolisme du fer (figures 1 et 2)...
1. L’hémochromatose héréditaire de l’adulte.
2. L’hémochromatose juvénile.
3. Les hyperferritinémies héréditaires avec ou sans surcharge martiale.
Le diagnostic de ces différentes formes repose essentiellement sur l’âge de survenue de l’affection, le type de manifestions cliniques, les signes biologiques (hyperferritinémie isolée ou associée à une élévation du coefficient de saturation de la transferrine), le mode de transmission génétique (autosomique récessif ou dominant).

Hémochromatose héréditaire de l’adulte

C’est la forme « classique » et la plus anciennement individualisée de la maladie. Ses critères diagnostiques sont bien connus et ont été rappelés par la conférence de consensus internationale sur l’hémochromatose publiée en 2000 [19] (tableau 2).

Tableau 2. Hémochromatose de l’adulte « forme classique ».

Traitement	Saignées
Modèle murin	Oui [39, 40, 18]	Oui [51]
Association à d’autres pathologies	Porphyrie cutanée tardive [41, 42]	non décrit à ce jour

Signes cliniques et biologiques

La surcharge martiale est liée à une dysrégulation de l’absorption digestive du fer [19]. Celle-ci étant exagérée et en inadéquation avec les besoins de l’organisme, le fer s’accumule progressivement pendant les trois ou quatre premières décennies, et les signes cliniques ou les complications apparaissent après 30 ou 40 ans. Les signes précoces sont aspécifiques (asthénie, atteinte articulaire). Ils sont suivis par un tableau plus ou moins complet associant une hépatopathie, un diabète, une atteinte cutanée (mélanodermie, sécheresse cutanée, alopécie), un hypogonadisme, une atteinte cardiaque le plus souvent tardive. Les complications sont liées essentiellement à l’atteinte hépatique, avec le risque d’hépatocarcinome qui survient habituellement sur cirrhose, aux complications du diabète et à l’impotence fonctionnelle articulaire [20].
Le diagnostic doit être évoqué précocement grâce à la détermination du coefficient de saturation de la transferrine (CS) qui est généralement > 60 % chez l’homme et > 50 % chez la femme [19]. La ferritinémie peut être normale au début et augmente progressivement avec la surcharge en fer. Son dosage est surtout utile au suivi des saignées qui constituent à l’heure actuelle le traitement le plus efficace de la surcharge. Typiquement les saignées nécessitent une phase de déplétion martiale initiale où elles sont pratiquées à un rythme soutenu, généralement hebdomadaire, jusqu’à obtention d’une ferritinémie < 50 µg/L, suivie par un traitement d’entretien à vie [20]. La tolérance des saignées est en général excellente.
La biopsie de foie qui était pratiquée systématiquement à visée diagnostique avant la découverte du gène HFE, montre une surcharge hépatique en fer à prédominance hépatocytaire. La concentration hépatique en fer (CHF) et la CHF/âge sont élevées [21]. Cette dernière était un élément diagnostique important avant l’ère du gène lorsqu’elle était supérieure à 1,9. À l’heure actuelle, la ponction biopsie de foie (PBF) ne devrait plus être pratiquée qu’à titre pronostique [22, 23]. Le diagnostic repose aujourd’hui sur le test génétique et la détermination du génotype HFE [19].

Transmission génétique

La forme classique d’hémochromatose héréditaire (HH) est de transmission autosomique récessive.

Gènes en cause

Deux gènes sont actuellement associés à cette forme clinique d’HH. L’un fréquemment, c’est le gène HFE [1], l’autre n’est observé que de manière anecdotique, c’est le gène TFR2 [12].

Le gène HFE

Il correspond à la forme la plus fréquente d’hémochromatose dans les populations originaires d’Europe du Nord (Européens du Nord, Nord Américains, Australiens, Sud Africains) [3, 4, 24, 25] (tableau 2). Il code pour une protéine de 343 acides aminés, HFE, qui s’apparente par sa structure à une protéine HLA de classe I. HFE se lie à la β-2-microglobuline (β2m) au moyen de ponts disulfures. Le complexe protéique HFE/β2m s’exprime à la surface de nombreuses cellules, dont les entérocytes des cryptes intestinales, mais son rôle précis demeure incertain à ce jour.
La mutation C282Y à l’état homozygote est associée à plus de 90 % des cas d’HH dans ces populations. La fréquence allélique de cette mutation dans la population générale de ces régions est la plus élevée et le nombre d’homozygotes est d’environ 1/200 [26]. Ce nombre est supérieur à celui des malades exprimant des formes sévères de la maladie (27). En effet, il est maintenant clair que la pénétrance de ce génotype est incomplète, c’est-à-dire qu’être porteur d’une homozygotie C282Y est une condition nécessaire mais non suffisante pour développer les manifestations cliniques de l’hémochromatose [28, 29]. Toutefois, une importante polémique existe à l’heure actuelle à ce sujet, certains auteurs affirmant que la pénétrance n’est que de 1 % [30, 31], tandis que d’autres la calculent à plus de 30 % (32, 33). Les premières données d’un registre régional de l’HH dans la population du sud de la France, la situerait entre 10 et 30 % [34].
Ce « défaut de pénétrance » a conduit à rechercher des facteurs modificateurs, en particuliers génétiques, chez la souris [35] et chez l’homme. De nombreux facteurs modificateurs ont été évoqués chez ce dernier, la plupart étant peu convaincant. La récente implication de mutations associée du gène de l’hepcidine, semble constituer une piste sérieuse pour les formes compliquées de la maladie chez les homozygotes C282Y [36, 37]. La notion d’hémochromatose maladie multigénique est née. Cette notion ne surprend pas les hématologistes qui connaissent bien l’importance des modificateurs génétiques, par exemple dans la drépanocytose, autre maladie génétique fréquente à transmission autosomique récessive.
Si la majorité des malades ayant une HH est homozygote pour la mutation C282Y, les hétérozygotes C282Y ne développent pas de surcharge en fer, en l’absence de facteur génétique ou épigénétique associé (alcool, maladie hépatique en particulier) [38]. Par contre, les hétérozygotes composites pour la mutation C282Y et d’autres mutations du gène HFE peuvent développer une surcharge en fer d’intensité variable. C’est le cas en particulier des hétérozygotes C282Y et H63D [14, 16], mais aussi des rares autres mutants du gène HFE (tableau 2) [39, 40]. Enfin, les mutations du gène HFE ont également été observées en association à d’autres pathologies où elles peuvent constituer un facteur de déclenchement ou d’aggravation de la symptomatologie, comme c’est le cas pour la porphyrie cutanée tardive [41, 42].

Le gène TFR2

Un second gène peut être en cause dans la forme classique d’HH, il s’agit du gène codant pour le 2^e récepteur de la transferrine (TFR2), une protéine très homologue au récepteur 1 connu depuis longtemps, mais prédominant dans le foie et la lignée érythroblastique (tableau 2). Ce gène décrit en 1999 [11] a été mis en cause dans des formes familiales d’HH l’année suivante [12]. Il s’agit d’une forme très rare de l’affection [43-45] qui est surtout observée dans des familles du sud de l’Europe, Italie [46, 47], Portugal [48]. Une famille japonaise a été rapportée [49]. La présentation clinique est identique à celle de l’HH liée à HFE. La transmission est également autosomique récessive. La protéine TFR2 est très exprimée au niveau des hépatocytes. Il semble donc que les protéines HFE et TFR2 interviennent sur la même voie dans le métabolisme du fer [50].
Un petit nombre de mutations privées a été identifié sur ce gène qui compte 19 exons (tableau 2). Il est donc nécessaire d’avoir des arguments suffisants avant de se lancer à la recherche d’anomalies de ce gène.

L’hémochromatose juvénile

La seconde forme clinique d’HH est l’hémochromatose dite juvénile (HJ). Décrite il y a 20 ans par Cazzola et al. [52], c’est une forme sévère et précoce de surcharge en fer héréditaire qui se différencie de la forme classique de l’adulte d’âge mur par les caractères suivants :
1. la précocité de l’atteinte clinique, l’âge de découverte étant généralement < 30 ans ;
2. le type de manifestations cliniques prédominantes, l’hypogonadisme hypogonadotrophique et l’atteinte cardiaque étant au premier plan.

Signes cliniques et biologiques

Les premiers signes apparaissent précocement, au cours des deux premières décennies (pour revue voir Camaschella et al. [53]). L’atteinte cardiaque, grave, est souvent au premier plan, de même que l’hypogonadisme. Les autres signes cliniques et biologiques de surcharge martiale sont identiques à ceux observés dans la forme « adulte » : hépatopathie, diabète. Mais le pronostic est le plus souvent lié à l’insuffisance cardiaque précoce et sévère, comme c’est le cas dans les surcharges martiales secondaires observées, par exemple, dans les bêta-thalassémies homozygotes.
D’un point de vue biologique, le CS est très élevé, de même que la ferritinémie. Les saignées doivent être entreprises rapidement pour tenter d’obtenir une déplétion martiale.

Gènes en cause

Deux gènes ont été récemment associés à cette hémochromatose d’expression précoce et sévère (tableau 3) :
• le gène responsable de la forme la plus fréquente d’HJ, situé sur le chromosome 1q et codant pour l’hémojuvéline ;
• le gène HAMP, codant pour l’hepcidine.

Tableau 3. Hémochromatoses Juvéniles.

Modèle murin	Non	Oui
Association à d’autres pathologies	Non décrit à ce jour	Mutations aggravant la surcharge en fer chez les sujets porteurs d’anomalies de HFE [36,37] : – Met50del, IVS2+1(-G) et C282Y+/– – G71D et C282Y+/+

Le gène HAMP

L’hepcidine, produit du gène HAMP [9], est associée à une forme rare d’HJ, décrite en janvier 2003 [10] dans deux familles italiennes. Quelques autres mutations ont été depuis identifiées sur ce gène à l’état homozygote [36, 37, 54, 55] dans des familles isolées. Parallèlement à cette implication directe du gène HAMP dans une forme héréditaire rare d’HJ, le rôle de l’hepcidine dans le métabolisme du fer et la régulation de la surcharge martiale présente un intérêt plus large. Cette protéine a été en effet proposée comme l’hormone régulatrice de l’absorption du fer [56, 57]. Un rôle prépondérant dans l’anémie des syndromes inflammatoires a également été démontré [58, 59]. L’hepcidine suscite également des espoirs sur le versant thérapeutique des surcharges en fer [60].
Par ailleurs, l’hepcidine pourrait jouer un rôle clé dans la physiopathologie de l’HH liée au gène HFE, puisqu’il a été démontré que chez les patients homozygotes C282Y ou hétérozygotes composites C282Y/H63D [61] on observait une réponse aberrante de cette protéine à la surcharge en fer, avec une diminution de l’expression de l’hepcidine, alors qu’une élévation du fer s’accompagne physiologiquement d’une élévation du taux de l’hepcidine [62]. Ces observations ont encouragé la recherche d’anomalies moléculaires du gène de l’hepcidine chez les sujets homozygotes C282Y pour tenter d’expliquer la pénétrance variable de ce génotype. Comme nous l’avons déjà signalé cette hypothèse paraît confirmée chez certains patients [36, 37].

Le gène HJV codant pour l’hémojuvéline

Localisé depuis plusieurs années sur le chromosome 1, le principal gène de la forme juvénile d’HH a été identifié récemment par une société de biotechnologie canadienne [8]. La majorité des 12 familles décrites dans l’article princeps présente une mutation commune, G320V [8, 63, 64]. Les autres paraissent être des mutations privées. Cet article positionne l’hémojuvéline sur la même voie métabolique que l’hepcidine, mais cette hypothèse devra être confirmée par des travaux ultérieurs. Deux articles récents décrivent plusieurs autres familles porteuses de mutations de ce gène dénommé jusqu’alors HFE2A [63, 64]. Une nouvelle dénomination du locus HFE2A est proposée par ces auteurs, HJV (OMIM 608373) du nom de la protéine hémojuvéline.

Les gènes responsables d’hyperferritinémie héréditaire avec ou sans surcharge en fer

La découverte d’une hyperferritinémie est souvent le signe d’appel biologique initial des surcharges en fer héréditaires ou acquises, malgré son absence de spécificité. Chez un certain nombre de sujets il peut orienter vers une anomalie génétique spécifique. Deux principaux gènes sont impliqués à l’heure actuelle dans ce groupe :
– le gène codant pour la L-ferritine [65, 66] ;
– le gène SLC40A1, codant pour la ferroportine 1 [67, 68].
Une étude récente a montré que la recherche de mutations de ces deux gènes chez des patients sélectionnés était particulièrement efficace [69].
Une mutation du gène codant pour la H-ferritine (OMIM 134770) avait été impliquée dans une forme clinique dominante d’HH. Une seule famille japonaise avait été décrite [70]. Mais ce cas isolé est en opposition avec les observations obtenues sur des souris Fth (⁺/–) invalidées pour le gène de la H-ferritine qui ne développent pas de surcharge en fer [71].

Signes cliniques et biologiques

La découverte d’une hyperferritinémie nécessite une démarche diagnostique systématique, destinée à éliminer principalement les formes secondaires dues à une cytolyse, un syndrome inflammatoire ou un syndrome polymétabolique. Pour une revue sur le diagnostic des hyperferritinémies, voir Deugnier et al. [72]. Le dosage du coefficient de saturation de la transferrine (CS) est indispensable [73], puisqu’il permet d’orienter vers une surcharge martiale vraie et vers une HH liée au gène HFE. Mais on sait depuis peu que la normalité du CS n’élimine pas une pathologie héréditaire des protéines impliquées dans le métabolisme du fer. Par ailleurs, l’hyperferritinémie héréditaire n’est pas toujours associée à une surcharge en fer. L’analyse attentive du tableau clinico-biologique doit permettre d’orienter vers ces formes cliniques particulières. Ces affections constituent l’un des diagnostics différentiels de l’HH classique. Parmi les arguments du diagnostic différentiel de l’HH classique, il faut noter :
1. l’absence habituelle d’élévation du CS ou une élévation modérée, associée à l’hyperferritinémie parfois importante ;
2. la transmission familiale autosomique dominante ;
3. la mauvaise tolérance des saignées thérapeutiques.
A côté de ces éléments communs aux deux formes d’hyperferritinémie héréditaire actuellement bien individualisées, des caractéristiques cliniques et biologiques permettent de différencier les deux entités génétiques de ce groupe (tableau 4).

Tableau 4. Hyperferritinémies héréditaires avec ou sans surcharge en fer.

Gène (Nomenclature HUGO)	SLC40A1	FTL
OMIM	606069 et 604653 (HFE4)	134790
Autres noms	SLC11A3, FPN1, IREG1, HFE4	L-ferritine
Protéine	Ferroportine 1	Ferritine (chaîne légère)
Chromosome	2q32	19q13
Mutations	Récurrente : oui ΔVal162 [77-79] Privées : N144H, N144T [80], A77D, A774G, G850T G1272T, Y64N [81], G490D...	Plus de 20 mutations décrites Récurrente : oui A40G [65, 75] Privées : oui (pour revue voir réf 76)
Transmission	Transmission autosomique dominante Malade hétérozygote
Fréquence	Assez fréquent	Rare
Origine ethnique des patients	Ubiquitaire ?
Biologie	Hyperferritinémie CS normal chez les sujets jeunes (Anémie modérée)	Hyperferritinémie CS normal
Clinique	Tardif (> 60ans)	+/– Cataracte congénitale (Syndrome cataracte hyperferritinémie héréditaire)
PBF	Surcharge en fer prédominant dans le système réticulo-endothélial (cellules de Kupffer)	Absence de surcharge en fer (PBF non indiquée)
Traitement	Saignées peu efficaces	Aucun (sauf traitement de la cataracte)
Association à d’autres pathologies	« Hémochromatose africaine » mutation Q248H [82,83,84]	Non

Gènes en cause

Le gène L-ferritine (FTL)

Responsable d’hyperferritinémie sans surcharge en fer.

Des mutations de la région 5’UTR du gène L-ferritine sont responsables du syndrome cataracte hyperferritinémie héréditaire décrit en 1995 [65, 66]. D’excellentes revues font le point sur ce syndrome qui associe une hyperferritinémie isolée et d’intensité variable sans élévation du CS, à une cataracte congénitale [74]. Dans la forme complète, ces deux éléments (hyperferritinémie et cataracte) sont associés dès le plus jeune âge. Mais des formes dissociées ont été décrites, avec absence de cataracte ou forme quasi asymptomatique. Par ailleurs, chez les sujets plus âgés, la distinction d’avec une cataracte sénile est difficile. Les saignées sont mal tolérées et conduisent rapidement à une anémie.
Un grand nombre de mutations de la région 5’UTR du gène L-ferritine sont associées à ce syndrome, certaines sont récurrentes [65, 75], d’autres ont été observées de manière isolée dans une famille ou chez un individu [76].

Le gène SCL40A1

Codant pour la ferroportine 1 : responsable d’hyperferritinémie avec surcharge en fer.

De description plus récente, les mutations du gène de la ferroportine 1, protéine impliquée dans l’excrétion du fer hors des cellules (entérocyte, macrophage…) [13] prend une importance grandissante dans l’étiologie des hyperferritinémies avec ou sans surcharge en fer. En 2001, deux publications [67, 68] montrent que des mutations du gène de la ferroportine 1, appelé maintenant SLC40A1, sont impliquées dans une forme dominante de surcharge en fer héréditaire. La présentation clinique des malades porteurs de mutations de la ferroportine s’est progressivement précisée (tableau 4). Il s’agit essentiellement d’une hyperferritinémie isolée, surtout chez les sujets jeunes, le coefficient de saturation pouvant être normal ou peu augmenté. Les formes associant une hyperferritinémie et une élévation du CS sont généralement observées tardivement, chez les sujets de plus de 60 ans. La biopsie hépatique montre une surcharge martiale, prédominant dans les cellules réticulo-endothéliales et non hépatocytaire comme dans l’HH classique, du moins au début. Chez le sujet plus âgé, la surcharge est mixte, hépatocytaire et kupfférienne. Les saignées sont moins bien tolérées que chez les HH classiques, elles parviennent cependant à mobiliser le fer stocké en excès. Une mutation récurrente a été décrite. Il s’agit de la délétion d’une valine en position 162 de la séquence protéique [77-79]. Un nombre croissant de mutations de ce gène, qui a porté successivement diverses appellations (FPN1, SLC11A3…), est maintenant connu. De plus, des publications récentes semblent indiquer que des mutations de SLC40A1 expliquent, en partie tout au moins, une forme particulière de surcharge en fer héréditaire, appelée hémochromatose africaine [82-84]. Cette hémochromatose de transmission dominante décrite chez des sujets originaires d’Afrique noire (Africains, mais aussi Noirs américains) a été décrite il y a quelques années [85]. Les manifestations cliniques de cette surcharge étaient supposées être liées à un terrain génétique favorisant la surcharge en fer, associé à un facteur exogène culturel, la consommation de bière traditionnelle fabriquée dans des récipients en fer. Un dysfonctionnement de SLC40A1 serait donc l’une des étiologies de ce syndrome.

Conclusion

Depuis les années 1995-96, de nouvelles formes génétiques de surcharges en fer ou d’hyperferritinémies héréditaires sont décrites au rythme d’un nouveau gène chaque année. Il est maintenant possible de regrouper ces anomalies génétiques en formes cliniques caractérisées. La démarche diagnostique repose sur des critères cliniques, biologiques et génétiques. Cette abondance de gènes ne doit cependant pas faire oublier que la forme la plus fréquente d’hémochromatose héréditaire demeure la forme liée à la mutation C282Y homozygote du gène HFE. La liste des nouveaux gènes n’est certainement pas close, mais l’utilisation des critères proposés pour différencier ces trois formes clinico-biologiques pourrait faciliter l’abord diagnostique des malades. n

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Gène (Nomenclature HUGO)	HJV	HAMP
OMIM	608374 et 602390 (HFE2A)	606464 et 602390 (HFE2B)
Protéine	Hémojuvéline	Hepcidine
Chromosome	1q21	19q13
Mutations	Récurrente : oui G320V [8] Privées : [8] R326X, I222N, I281T, G99V, C361fsX366, etc	Récurrente : oui G71D [36, 37] Privées : 93delG R56X (mutation stop) – 26 (G/A) (mutation ATG) [55] Met50del, IVS2+1(-G) [36] C70R
Transmission	Autosomique récessive Malade homozygote ou hétérozygote composite
Fréquence	Très rare	Exceptionnel
Origine ethnique des patients	Europe du sud	Europe du Sud (Italie, Portugal)
Clinique	Sujet jeune < 30 ans des deux sexes atteinte cardiaque et hypogonadisme prédominants
PBF	Atteinte hépatocytaire prédominante
Traitement	Saignées

Gène (Nomenclature HUGO)	HFE	TFR2
Protéine	HFE	TFR2
OMIM	235200 (HFE1)	604720 et 604250 (HFE3)
Chromosome	6p21.3	7q22
Mutations	Récurrentes : C282Y, H63D, S65C Privées : G93R, I105T, codon 168 G/T (stop), codon 169 G/A (stop), IVS 3 +1 G/T, IVS 2 +4 T/C...	Privées : E60X, M172K, Y250X [12], AVAQ594-597del [49], Q690P, I238M, IVS6(+6)T → A, V22I [47]
Base de donnée des mutations	Mutations du gène HFE (HGMD Cardiff ; http ://archive.uwcm.ac.uk)
Transmission	Autosomique récessive Malade homozygote ou hétérozygote composite
Fréquence	Très fréquent	Très rare
Origine ethnique des patients	Europe du Nord (Celtes, Vikings) [24]	Europe du Sud (Italie, Portugal), Japon
Clinique	Adulte des deux sexes, > 30-40 ans Foie (hépatocytes), pancréas, hypophyse, cœur, articulations...
PBF	Atteinte hépatocytaire prédominante