Cyclooxygenase 2 inhibitors and cancer chemoprevention

ARTICLE

Auteur(s) : Amine Masmoudi¹, Thierry Le Chevalier¹, Laure Sabatier², Jean-Charles Soria^{1, 2}

¹ Département de médecine, Institut Gustave-Roussy, 39 rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif 
² Laboratoire de radiobiologie et oncologie, CEA, DSV/DRR, 10, route du Panorama, 92265 Fontenay-aux-Roses 
E-mail : soria@igr.fr

Des données épidémiologiques, expérimentales et cliniques montrent que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), et plus particulièrement les inhibiteurs de Cox2, ont un rôle dans la prévention de l’induction et du développement de nombreuses tumeurs. Les inhibiteurs de Cox2 présentent l’avantage de présenter un profil toxique plutôt favorable en comparaison avec les AINS classiques, notamment en termes d’effets secondaires digestifs [5-7]. 

Cox2 est surexprimée dans diverses lésions prénéoplasiques et néoplasiques (tableau 1). Son rôle dans la carcinogenèse se fait notamment via les prostaglandines, en particulier les prostaglandines E2, dont l’effet carcinogène est lié à de multiples mécansimes [3, 8] : 
– conversion de procarcinogènes en carcinogènes ;
– promotion de l’angiogenèse ;
– inhibition de l’apoptose ;
– effet pro-inflammatoire et immunosuppresseur ;
– promotion de l’invasion tumorale par activation des métalloprotéinases de la matrice.

Dans cet article, nous essayons d’exposer les principales données épidémiologiques et précliniques démontrant l’intérêt potentiel des inhibiteurs de Cox2 dans la chimioprévention de certains cancers. Nous abordons également les principaux projets de recherche clinique qui en découlent et dont le développement est le plus avancé aux États-Unis.

Cancers colorectaux

Données épidémiologiques

• Études cas-témoins

Bien que ce type de travaux rétrospectifs soit sujet à de nombreux biais, une douzaine d’études cas-témoins ont démontré un effet protecteur de l’aspirine ou des autres AINS se traduisant par une réduction de 30 à 50 % de l’incidence des cancers colorectaux [9]. La première de ces études a été rapportée par Kune et al. en Australie [10]. Pour leur part, Rosenberg et al. [11] trouvent que cet effet protecteur touche les deux sexes et les différents groupes d’âge. Cependant, le bénéfice disparaît pour les sujets ayant arrêté la prise d’AINS depuis plus d’un an. Cela suggère que les AINS agissent surtout en retardant la cancérogenèse plutôt qu’en la prévenant.

• Études de cohorte

Il s’agit d’études prospectives, donc moins susceptibles d’être biaisées que les études cas-témoins. Il existe au moins sept publications évaluant l’effet de l’aspirine et/ou des autres AINS sur les cancers colorectaux [9], dont la première est celle de Thun et al. [12]. Toutes ces études, sauf une, concluent à une diminution de l’incidence ou de la mortalité par ces tumeurs. Il est intéressant de noter que la seule étude négative n’a pas non plus montré de réduction du risque d’infarctus du myocarde chez les sujets âgés prenant régulièrement de l’aspirine [4].

Données précliniques

La souris Min (multiple intestinal neoplasms) représente le modèle expérimental le plus étudié en termes de chimioprévention des cancers coliques. Du fait d’une mutation du gène homologue du gène humain APC (adenomatous polyposis coli), ce modèle murin développe de façon spontanée des tumeurs intestinales multiples. Dès les années 1980, de nombreux travaux ont montré que les inhibiteurs non spécifiques ou spécifiques de Cox2 réduisent le nombre et la taille des tumeurs intestinales chez ces rongeurs. Dans les modèles de tumeurs chimio-induites, l’effet protecteur se prolonge jusqu’à 9-13 semaines au-delà de l’administration du carcinogène, suggérant que ces drogues agissent aussi bien sur la phase d’induction que sur la phase de promotion. Cependant, dès que les AINS sont arrêtés, l’incidence des tumeurs augmente pour égaler celle des animaux non traités [13, 14].
Dans le même registre, les études sur la souris Min ont également montré que des produits comme l’aspirine [15], le piroxicam [16] ou le sulindac [17] réduisent significativement le nombre et la taille des adénomes intestinaux. Néanmoins, la preuve directe de l’implication de Cox2 a été brillamment apportée par Oshima et al. en 1996 [18]. Ces auteurs ont montré que l’inactivation d’un allèle ou des deux allèles du gène Cox2 chez la souris APC^Δ176, un autre modèle murin de néoplasie intestinale multiple, réduit respectivement de 86 % et 66 % le nombre d’adénomes comparé à la souche sauvage. En plus, l’administration d’un inhibiteur de Cox2, le MF-tricyclique, chez la souche sauvage réduit la formation de polypes de 60 % environ.
Enfin, un rôle inhibiteur des AINS a été démontré au niveau des cryptes aberrantes chimio-induites dans le modèle animal [19]. Ces lésions sont considérées comme les premières lésions microscopiquement décelables au cours de la carcinogenèse colique.

Données cliniques

En 1998, la publication des résultats de l’étude randomisée Physicians’ Health Study, concernant l’effet de l’aspirine chez 22 000 médecins américains de sexe masculin, n’a montré aucun rôle protecteur de l’aspirine sur l’incidence des cancers colorectaux [20]. Ces résultats négatifs pourraient être imputés à la faible dose d’aspirine utilisée et/ou à une durée de suivi insuffisante (12 ans).
Tout récemment, deux essais randomisés de chimioprévention secondaire des adénomes coliques ont été publiés dans le New England Journal of Medicine. Dans l’étude de Sandler et al. [22], le traitement par aspirine après chirurgie curative d’un cancer colorectal réduit l’incidence et le nombre des adénomes. Pour leur part, Baron et al. [21] trouvent que l’aspirine à faible dose (80 mg/j) réduit l’incidence des adénomes par rapport au groupe placebo après résection d’adénome colique. Paradoxalement, dans cette étude, la dose plus élevée (325 mg/j) ne produit pas d’effet significatif.
Les données concernant la polypose adénomateuse rectocolique familiale (PAF) semblent plus convaincantes. En dehors d’une colectomie totale, les patients porteurs de cette maladie héréditaire développent d’une façon quasi inéluctable des cancers colorectaux à l’âge de 40-50 ans. Même après chirurgie, ces patients restent exposés à un risque accru de cancer du moignon rectal et de tumeurs desmoïdes primitives. Dans une étude randomisée ayant inclus 22 patients porteurs d’une PAF, le traitement par sulindac réduit le nombre et la taille des polypes de 44 % et 35 % respectivement. Néanmoins, aucune disparition complète de polypes n’a été observée et l’effet du sulindac s’amenuise 3 mois après la fin du traitement [23].
Steinbach et al. [24] ont rapporté les résultats d’une étude similaire chez 77 patients ayant une PAF qui étaient traités soit par un inhibiteur de Cox2, le celecoxib, soit par un placebo. Le celecoxib, administré à la dose de 800 mg/j, réduit significativement le nombre et la taille des polypes de 28 % et 30,7 %. Par contre, la dose de 200 mg/j ne produit pas un effet différent de celui du placebo. Sur la base de ces résultats, la Food and Drug Administration a validé le celecoxib comme un traitement « adjuvant » de la PAF.
Actuellement, le MD Anderson Cancer Center à Houston teste l’intérêt d’associer un autre agent chimiopréventif, l’eflornithine, au celecoxib en prévention des cancers colorectaux chez les patients porteurs d’une PAF [25].
Par ailleurs, compte tenu des similitudes morphologiques et biologiques entre les adénomes familiaux et sporadiques mais aussi des résultats positifs obtenus avec l’aspirine [22], trois essais internationaux multicentriques ont été récemment lancés dans l’objectif d’évaluer le rôle du celecoxib (2 essais) et du rofecoxib (1 essai) dans la prévention de la récidive des polypes colorectaux sporadiques.
Enfin, le National Cancer Institute (NCI) se propose de réaliser une étude randomisée de phase II testant celecoxib versus placebo chez les patients ayant des polypes rectaux ou des cryptes aberrantes, et ce en excluant les syndromes de prédisposition héréditaire et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin [25].

Cancer de l’œsophage

Les résultats des différentes études d’observation rapportées dans la littérature sont quelque peu discordants mais tendent à suggérer un rôle important des AINS dans la prévention de la survenue des cancers de l’œsophage. Une réduction spectaculaire (90 %) du risque du développement de cancer de l’œsophage a été retrouvée dans une étude de cohorte incluant 13 300 citoyens américains prenant de l’aspirine [26]. De même, une étude cas-témoins a montré que les sujets exposés à l’aspirine ont un risque réduit de développer des adénocarcinomes [odds ratio (OR) = 0,37, intervalle de confiance (IC 95 %) : 0,24-0,58] ou des carcinomes épidermoïdes (OR = 0,49, IC 95 % : 0,28-0,87) de l’œsophage [27]. Dans ce travail, un effet dose a été constaté pour les cancers épidermoïdes mais non pour les adénocarcinomes.
À l’opposé, d’autres publications n’ont pas démontré un effet protecteur des AINS, même si une tendance non significative ressort dans deux d’entre elles [12].
Récemment, une méta-analyse rassemblant les données de 9 études (2 cohortes, 7 cas-témoins) comportant 1 813 cas de cancer de l’œsophage a été publiée [28]. Il s’en dégage un effet protecteur significatif de l’aspirine (OR = 0,50, IC 95 % : 0,38-0,66) et à la limite statistique de significativité pour les autres AINS (OR = 0,75, IC 95 % : 0,54-1,0). Cet effet est vérifié dans les deux grands types histologiques (OR = 0,67, IC 95 % : 0,51-0,87 pour les adénocarcinomes et OR = 0,58, IC 95 % : 0,43-0,78 pour les carcinomes épidermoïdes).
Sur le plan expérimental, Li et al. [29] ont démontré que l’aspirine retarde la croissance des lignées cellulaires d’adénocarcinomes œsophagiens humains. Étudiant l’effet d’un inhibiteur spécifique de Cox2, le NS398, ces mêmes auteurs ont trouvé que celui-ci induit l’apoptose par activation des caspases 9 et 3 selon une voie cytochrome c-dépendante [30].
Dans les modèles animaux, les premiers travaux ayant testé les inhibiteurs non spécifiques de la cyclo-oxygénase étaient plutôt divergents. Ainsi, le traitement par sulindac ou par flurbiprofène ne semble pas modifier le nombre ni la taille des tumeurs œsophagiennes expérimentalement induites chez le rat. Par contre, un effet inhibiteur de l’indométhacine a été observé sur les tumeurs induites par le diéthylnitrosamine [9]. Plus récemment, Buttar et al. [31] ont montré que l’inhibition sélective (MF-tricyclique) ou non sélective (sulindac) de Cox2 réduit l’incidence des adénocarcinomes de 55 % et 79 % respectivement dans un modèle murin d’endobrachyœsophage.
Actuellement, l’intérêt du celecoxib dans la prévention des cancers de l’œsophage sur endobrachyœsophage est évalué aux États-Unis en essai de phase II-III par le centre Johns Hopkins et de phase II par la Sidney Kimmel Foundation [25].

Cancer de l’estomac

Deux études cas-témoins et deux études de cohorte ont démontré un effet protecteur des AINS sur l’incidence des cancers gastriques [9]. L’hyperexpression de Cox2 est documentée dans 49 à 70 % des cancers de l’estomac et semble corrélée à la présence d’Helicobacter pylori et aux mutations de p53 [32]. Cox2 est retrouvée non seulement dans les cellules néoplasiques mais également dans les tissus métaplasiques et les adénomes. Les inhibiteurs non sélectifs (indométhacine, aspirine, sulindac) ou sélectifs (NS398, JTE522) inhibent la croissance cellulaire et induisent l’apoptose des lignées cellulaires de cancer gastrique [33, 34]. Cependant, là encore, les études dans des modèles animaux sont contradictoires [9]. Si le sulindac et l’ibuprofène entraînent une réduction du nombre et de la taille des tumeurs gastriques induites par le carcinogène NNK, le piroxicam n’a pas d’effet à cet égard. À l’opposé, le traitement par flurbiprofène augmente le nombre de tumeurs induites comparativement aux animaux recevant le carcinogène seul.
De plus amples investigations sont nécessaires afin de préciser le rôle potentiel des inhibiteurs de Cox2 dans la chimioprévention des cancers gastriques. Les études pilotes pourraient être mises en place chez les populations à haut risque (Helicobacter pylori), particulièrement dans les zones de forte endémie.

Cancer du pancréas

Les études épidémiologiques examinant la relation entre la consommation d’AINS et le risque de cancer du pancréas sont peu nombreuses. Une étude de cohorte [35] et une étude cas-témoins [36] ont montré une tendance non significative pour un effet protecteur des AINS, avec un odds ratio respectif de 0,83 (IC 95 % : 0,6-1,2) et de 0,8 (IC 95 % : 0,5-1,1). Plus récemment, une étude de cohorte ayant inclus plus de 28 000 femmes préménopausées a mis en évidence un effet protecteur de l’aspirine (OR = 0,57, IC 95 % : 0,36-0,90), mais non des autres AINS [37].
À l’opposé, une étude cas-témoins britannique trouve une exposition plus importante aux AINS chez les cas que les témoins (p = 0,08) [38]. Selon les auteurs, il s’agit probablement d’une fausse association, la prise d’AINS étant parfois motivée par des symptômes liés au cancer, avant que celui-ci soit diagnostiqué.
L’expression de Cox2 est augmentée aussi bien dans les adénomes que dans les adénocarcinomes du pancréas [39]. Dans un modèle murin, l’indométhacine, la phénylbutazone ainsi que l’aspirine réduisent de façon significative le développement des tumeurs du pancréas induites par le N-nitrosobis(2-oxopropyl)amine [40]. Dans les lignées cellulaires d’adénocarcinome pancréatique, le blocage spécifique ou non spécifique de Cox2 induit une inhibition de la croissance cellulaire qui est d’autant plus marquée que Cox2 est surexprimée [41].
Ces données suggèrent un rôle important de Cox2 dans la progression de la carcinogenèse pancréatique. Actuellement, des essais de phase II évaluent l’intérêt des inhibiteurs de Cox2 en association à la gemcitabine pour le traitement de ces tumeurs [25]. Dans le domaine de la chimioprévention, le blocage de Cox2 représente une approche prometteuse mais qui mérite d’abord d’être validée en recherche préclinique.

Cancer du sein

La plus large étude de cohorte publiée, ayant inclus 89 000 infirmières américaines, n’a pas trouvé de relation entre la consommation régulière d’aspirine et l’incidence du cancer du sein [42]. Des résultats négatifs ont également été retrouvés par deux autres études de cohorte évaluant l’effet de l’aspirine [12, 43]. A contrario, un rôle protecteur de l’aspirine ou de l’ibuprofène contre le cancer du sein a été mis en évidence dans deux études de cohorte [44, 45] et trois études cas-témoins [46-48]. La réduction du risque semble proportionnelle à l’importance de l’exposition [46].
Dans les modèles animaux, l’ibuprofène et l’indométhacine réduisent le développement des tumeurs mammaires chimio-induites de la souris [49]. Plus récemment, un effet similaire du celecoxib a été démontré. La réduction de la tumorigenèse est plus marquée avec le celecoxib qu’avec l’ibuprofène [50], et l’effet chimiopréventif du celecoxib se fait selon un gradient dose-réponse [51].
Alors qu’elle est indétectable dans le tissu mammaire normal, Cox2 est surexprimée aussi bien dans les hyperplasies atypiques que dans les cancers. Cette expression est plus fréquente dans les carcinomes canalaires in situ (70 %) que dans les carcinomes canalaires infiltrants (40 %). Cela suggère un rôle de Cox2 dans les étapes précoces de la progression tumorale, à l’opposé de ce qui est observé dans les cancers du côlon. L’expression de Cox2 étant corrélée au niveau d’activité de l’aromatase, le potentiel thérapeutique et chimiopréventif des inhibiteurs de Cox2 passe non seulement par une action anti-angiogénique et pro-apoptotique, mais aussi par une inhibition spécifique de la synthèse intratumorale des œstrogènes [49].
L’université du Kansas mène actuellement un essai de phase II évaluant l’impact d’un traitement par celecoxib sur l’incidence du cancer du sein chez les femmes à risque élevé [25].

Cancer bronchique non à petites cellules

La première étude épidémiologique à avoir démontré un effet protecteur de l’aspirine (OR = 0,68, IC 95 % : 0,49-0,94) a été rapportée par Schreinemachers et al. en 1994 [44]. Dans une étude cas-témoins, la prise quotidienne d’AINS pendant au moins 2 ans est associée à 68 % de réduction du risque relatif de carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) [52]. Dans une étude similaire, les femmes consommant de l’aspirine au moins 3 fois par semaine ont un odds ratio de 0,39 pour le développement d’un CBNPC [53]. Récemment, Muscat et al. [54] ont trouvé un OR de 0,68 (IC 95 % : 0,53-0,89) chez les consommateurs réguliers d’AINS. L’effet protecteur n’est observé que chez les fumeurs (anciens ou actifs) alors que les non-fumeurs ont un OR de 1,28 (IC 95 % : 0,73-2,25).
Les études sur des lignées cellulaires de cancer bronchique ont montré que les inhibiteurs de Cox2 induisent l’apoptose et inhibent la prolifération cellulaire [55-57]. Dans une étude portant sur un modèle animal, l’aspirine et le NS389 réduisent de manière similaire la tumorigenèse induite par le 4-(méthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone, et l’effet de l’aspirine semble dose-dépendant [58]. Le rôle des inhibiteurs de Cox2 a été démontré sur le modèle Lewis de cancer bronchique murin. L’expression de Cox2 dans ce modèle est limitée aux néo-vaisseaux adjacents à la tumeur, et l’inhibition de l’angiogenèse semble être le mécanisme clé de l’action antitumorale des inhibiteurs de Cox2 [8].
La surexpression de Cox2 est plus importante dans les adénocarcinomes que dans les carcinomes épidermoïdes [8]. Cette expression est également mise en évidence dans les hyperplasies adénomateuses atypiques qui représentent probablement une lésion précancéreuse, suggérant un rôle de Cox2 dans le développement précoce des CBNPC [8, 59, 60]. D’autres auteurs ont trouvé que Cox2 était exprimée non seulement dans les lésions dysplasiques mais aussi dans le tissu normal. Ces résultats divergents peuvent s’expliquer par l’hétérogénéité des méthodes utilisées. Récemment, une étude suggère que l’expression de Cox2 dans les CBNPC est plus importante chez les fumeurs que chez les non-fumeurs, même si la différence n’est pas statistiquement significative [61]. Ces résultats, combinés à ceux de Muscat et al., fournissent un rationnel pour tester les inhibiteurs de Cox2 en chimioprévention chez les patients à risque. Ainsi, deux études conduites par le Jonsson Cancer Center et le NCI vont évaluer le celecoxib respectivement chez les anciens fumeurs et chez ceux ayant été traités de façon curative pour un CBNPC de stade I, ainsi que chez les gros fumeurs (> 20 paquets-années) ayant une bronchopathie obstructive, celle-ci représentant un facteur de risque indépendant pour le développement de cancers bronchiques [25].

Cancers de la tête et cou

La surexpression de Cox2 a été retrouvée dans les lésions de leucoplasie buccale et dans divers cancers des VADS [62]. De plus, le niveau d’expression de Cox2 est augmenté au sein de la muqueuse péritumorale morphologiquement normale. Dès les années 1980, un effet inhibiteur des AINS sur la tumorigenèse buccale a été démontré sur des modèles animaux [63, 64]. Plus récemment, Shiotani et al. [65] ont montré que le traitement par nimesulide, un inhibiteur spécifique de Cox2, réduit le nombre de tumeurs de la langue induites par le 4-nitroquinoline-1-oxyde. Pour leur part, Wang et al. [66] ont testé l’effet du celecoxib sur les xénogreffes de cancers de la cavité buccale chez la souris nude. Le volume tumoral ainsi que la néo-angiogenèse sont significativement réduits dans le groupe recevant le celecoxib par rapport aux animaux non traités. Dans une étude sur les lignées cellulaires de cancer du plancher buccal, Nishimura et al. [67] ont montré que le blocage de Cox2 par le JTE522 a non seulement un effet pro-apoptotique et anti-angiogénique mais aussi une action inhibitrice de l’activité télomérase.
Compte tenu de ces résultats, et sachant l’implication de Cox2 dans la conversion de pro-carcinogènes du tabac en carcinogènes, on comprend l’intérêt majeur que suscitent les inhibiteurs de Cox2 pour la chimioprévention des cancers des VADS [68]. Dans ce cadre, le Dana Farber Cancer Center ainsi que le MD Anderson Cancer Center conduisent des étude de phase II pour déterminer l’effet du celecoxib sur la survenue du cancer chez les patients porteurs de leucoplasies buccales ou de dysplasies des VADS [25].

Cancer de la vessie

Dans une étude cas-témoins ayant inclus 1514 sujets par bras, Castelao et al. [69] trouvent un effet protecteur dose-dépendant des AINS sur l’incidence des cancers de la vessie, avec un OR de 0,81 (IC 95 % : 0,68-0,96) chez les consommateurs réguliers. Cet effet protecteur est retrouvé avec toutes les classes d’AINS sauf une, les dérivés pyrazolés (exemple : phénylbuthazone), qui semblent plutôt augmenter le risque (OR = 2, IC 95 % : 0,68-6,07). Avant ce travail, Thun et al. [12] n’avaient pas trouvé de relation entre la consommation d’aspirine et le risque de décès par cancer urothélial.
Des études précliniques indiquent que les inhibiteurs spécifiques ou non spécifiques de Cox2 inhibent la carcinogenèse vésicale chimio-induite. Murasaki et al. [70] ainsi que Klan et al. [71] ont montré que l’aspirine réduisait l’incidence des tumeurs vésicales expérimentalement induites chez le rat. Plus récemment, Okajima et al. [72] trouvent que le nimesulide, inhibiteur spécifique de Cox2, diminue d’une manière dose-dépendante l’incidence et la multiplicité des tumeurs vésicales induites par le carcinogène OH-BBN. Des résultats similaires ont été décrits par Grubbs et al. [73] qui trouvent que les souris mâles exposées à la N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine développent 75 % de tumeurs en moins lorsqu’elles sont prétraitées par du celecoxib. Par contre, l’incidence des lésions prénéoplasiques n’est pas affectée, ce qui suggère l’implication de Cox2 dans la progression tumorale plutôt que dans les étapes précoces de la carcinogenèse vésicale. Cette hypothèse est confortée par le fait que l’expression de Cox2 est plus fréquente dans les cancers invasifs que dans les carcinomes in situ [8].
Il apparaît ainsi que l’inhibition de Cox2 représente une voie intéressante pour la prévention des cancers invasifs de la vessie chez les patients à risque. Un essai randomisé de phase IIb-III visant à inclure 334 patients est actuellement mené sous l’égide du MD Anderson Cancer Center afin de comparer le celecoxib à un placebo après résection endoscopique complète et BCG-thérapie chez les patients ayant des tumeurs vésicales superficielles à haut risque de récidive [25].

Cancer de la prostate

Dans une étude cas-témoins, la consommation d’AINS était associée à une réduction statistiquement significative de l’incidence du cancer de la prostate [74]. Les études immunohistochimiques montrent que Cox2 est fortement exprimée par les cellules épithéliales aussi bien dans les néoplasies intra-épithéliales de haut grade que dans les adénocarcinomes [75, 76]. Le sulindac exerce un effet pro-apoptotique qui est plus marqué sur les lignées cellulaires de cancer prostatique PC3 et LNCaP que sur les lignées épithéliales normales PrEC [77]. De même, l’inhibition de Cox2 de façon plus sélective par l’étodolac et le NS398 réduit la prolifération des lignées cancéreuses LNCaP et PC3, mais non de la lignée PrEC [78].
Le celecoxib est actuellement comparé à un placebo en traitement néoadjuvant avant prostatectomie radicale pour les cancers prostatiques. Cet essai, qui se déroule au centre Johns Hopkins, prévoit notamment une évaluation de l’effet du celecoxib sur l’expression de Cox2 et sur différents indicateurs de l’angiogenèse. Ses résultats permettront de mieux préciser le rôle des inhibiteurs de Cox2 dans le traitement et la prévention du cancer de la prostate [32].

Cancers basocellulaires et spinocellulaires de la peau

L’hyperexpression de Cox2 représente une voie signalitique majeure de la carcinogenèse cutanée [79]. À l’état physiologique, Cox2 est détectée à des taux faibles uniquement au niveau des zones de différenciation de l’épiderme. Par contre, elle est fortement exprimée dans les kératoses actiniques et les carcinomes baso et spinocellulaires.
Le celecoxib et l’indométacine exercent un effet inhibiteur sur la carcinogenèse cutanée induite par les rayons ultraviolets (UV) chez l’animal [80, 81]. De plus, l’inhibition spécifique de Cox2 réduit l’intensité de l’érythème solaire et diminue les différents paramètres de l’inflammation induite par l’exposition aux UV, tels que l’œdème ou l’activation des polynucléaires neutrophiles. Le flosulide et le NS398 inhibent la croissance des lignées cellulaires de carcinome spinocellulaire humain [82].
Plusieurs essais utilisant le celecoxib sont en cours aux États-Unis pour préciser l’intérêt de l’inhibition de Cox2 dans la chimioprévention des cancers de la peau chez les sujets à risque. Ces essais son résumés dans le tableau 2.

Cancers gynécologiques

L’expression de Cox2 a été mise en évidence dans divers cancers gynécologiques (col utérin, ovaire, endomètre). Cox2 est retrouvée dans les néoplasies intra-épithéliales et les cancers du col mais non dans le tissu cervical normal. Sa surexpression est corrélée à une inhibition de l’apoptose et à une augmentation du potentiel invasif de la tumeur [83].
Des données épidémiologiques en faveur d’un effet protecteur des AINS vis-à-vis des cancers épithéliaux de l’ovaire ont été rapportées dans deux études cas-témoins [84, 85].
En préclinique, le NS398 induit une diminution de l’activité mitotique et une augmentation de l’apoptose au niveau des lignées cellulaires de cancer de l’ovaire [86]. En revanche, une étude récente suggère que le NS398 inhibe l’apoptose induite par le paclitaxel dans deux lignées cellulaires de cancer de l’ovaire [87, 88]. De plus amples investigations paraissent donc nécessaires afin de mieux préciser le rôle potentiel des inhibiteurs de Cox2 dans la chimioprévention du cancer de l’ovaire [88].

Conclusion

La surexpression de Cox2 a été mise en évidence dans de multiples lésions prénéoplasiques et néoplasiques de tumeurs solides épithéliales. La surexpression de Cox2 contribue à la carcinogenèse par au moins cinq mécanismes différents. L’intérêt de l’inhibition de cette enzyme dans la prévention du cancer a été d’abord suggéré par les études montrant une réduction de l’incidence des cancers colorectaux chez les sujets prenant des AINS de façon prolongée. Devant l’accumulation croissante de données épidémiologiques, précliniques et cliniques démontrant l’importance de Cox2 dans la cancérogenèse, plusieurs études cliniques sont actuellement menées dans le but de déterminer l’intérêt des inhibiteurs spécifiques de Cox2 pour prévenir la survenue d’un cancer invasif. Il s’agit principalement d’études de chimioprévention secondaire chez des sujets à haut risque (c’est-à-dire porteurs de lésions précancéreuses). Toutefois, force est de constater que des progrès doivent encore être accomplis afin de mieux étudier les bases moléculaires expliquant la diversité de réponse avec les différents inhibiteurs de Cox2. En ce sens, l’analyse systématique de biomarqueurs tissulaires est prévue dans la plupart des essais de chimioprévention à venir. n

Références

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