Hypertension portopulmonaire : une complication sévère de la cirrhose

ARTICLE

Auteur(s) : Isabelle Colle¹, Sophie Hillaire²

¹Service d’hépato-gastroentérologie, hôpital universitaire de Gand, Belgique 
²Service d’hépatologie, hôpital Beaujon, 100, boulevard du Général-Leclerc, 92110 Clichy

Pathologie

D’un point de vue histologique, l’hypertension portopulmonaire se différencie d’une hypertension pulmonaire primaire par l’absence de maladie veino-occlusive ou de maladie thromboembolique récurrente. On observe une prolifération de l’endothélium vasculaire et des cellules musculaires lisses, une prolifération intimale et une hypertrophie de la média. Celles-ci entraînent un épaississement de la paroi des artérioles pulmonaires et des lésions plexiformes qui occluent les vaisseaux. Cette modification des vaisseaux est responsable de l’augmentation des résistances pulmonaires vasculaires, d’une hypertrophie du ventricule droit, d’une dilatation et d’une décompensation cardiaque droite.

Pronostic

Le pronostic des malades atteints d’hypertension portopulmonaire est mauvais. Leur survie est en moyenne de 15 mois avec une médiane de 6 mois en l’absence de transplantation hépatique.
Le diagnostic d’une hypertension portopulmonaire avant transplantation est primordial puisque la morbidité péri et postopératoire ainsi que la mortalité sont supérieures à celles des cirrhotiques sans hypertension artérielle pulmonaire. Lorsque la pression artérielle pulmonaire moyenne est supérieure à 50 mmHg, la mortalité est de 100 % ; lorsqu’elle est comprise entre 35 et 50 mmHg, la mortalité est d’environ 50 % ; lorsqu’elle est inférieure à 35 mmHg, il n’y a pas d’augmentation de la mortalité [9, 10].
Le risque opératoire est majeur lorsque la pression artérielle pulmonaire moyenne est supérieure à 35 mmHg, le débit cardiaque inférieur à 8 L/min, les résistances vasculaires pulmonaires supérieures ou égales à 250 dynes/sec/cm.

Clinique

Les symptômes les plus fréquents de l’hypertension portopulmonaire sont la fatigue, les douleurs thoraciques, les syncopes, les épisodes d’hémoptysie et la dyspnée. Cependant, 60 % des malades sont asymptomatiques au moment du diagnostic [8]. Les gaz du sang retrouvent une alcalose respiratoire chronique, une augmentation du gradient alvéolo-artériel suggérant une anomalie des échanges gazeux [11]. On doit suspecter une hypertension portopulmonaire chez un malade candidat à la transplantation hépatique lorsqu’il existe [12] :
– une hypertension artérielle systémique (pression artérielle supérieure à 150 mmHg pour la systolique et diastolique supérieure à 90 mmHg ;
– une insuffisance cardiaque d’origine pulmonaire ;
– une dilatation du ventricule droit à l’échographie cardiaque ;
– une hypertrophie du ventricule droit ;
– une pression artérielle pulmonaire systolique supérieure à 30 ou 40 mmHg à l’échographie.

Physiopathologie

Il existe depuis 1998 une classification de l’hypertension artérielle pulmonaire (Organisation mondiale de la santé). Cette classification repose sur les mécanismes responsables de la maladie et l’efficacité des traitements [13]. L’hypertension portopulmonaire est classée avec l’hypertension pulmonaire primitive, l’hypertension artérielle pulmonaire due au virus du sida, les maladies du système et l’hypertension pulmonaire en rapport avec la consommation de toxiques ou de médicaments. L’hypertension portopulmonaire est le plus souvent associée à une maladie hépatique (cirrhose). Cependant, chez certains malades, l’hypertension portale existe sans cirrhose, ce qui suggère que c’est l’hypertension portale et non la cirrhose qui joue un rôle dans l’hypertension pulmonaire. Un des mécanismes possibles est l’augmentation du débit sanguin dans le réseau pulmonaire responsable d’un shear stress lésant les endothéliums. Il s’ensuit une cascade d’événements responsables des modifications vasculaires décrites ci-dessus [14]. Tous les patients atteints d’hypertension portale ne développent pas une hypertension portopulmonaire, il est probable que d’autres facteurs soient nécessaires pour expliquer son apparition. La susceptibilité génétique, la présence de différents médiateurs humoraux et les facteurs environnementaux [14] ont été mis en cause. Les lésions endothéliales entraînent une augmentation des facteurs de prolifération et des facteurs angiogénétiques, tels que le vascular endothelium growth factor (VEGF) et le tumoral growth factor (TGF) bêta. Il existe un déséquilibre entre les substances vasodilatatrices endothéliales – facteurs plutôt antiprolifératifs (tels que la prostacycline et le monoxyte d’azote) — et les substances vasoconstrictives endothéliales tels que les facteurs de croissance (endothéline et thromboxane A2) [15, 16]. Ce déséquilibre entraîne une hypertrophie des cellules musculaires lisses vasculaires et un rétrécissement des vaisseaux [15, 16].

Déséquilibre entre les vasoactifs dérivés de l’endothélium

Prostacycline et thromboxane

La prostacycline est le métabolite principal de l’acide arachidonique produit par l’endothélium vasculaire. Elle a un effet vasodilatateur antiprolifératif et inhibe la vasoconstriction secondaire à l’hypoxémie. Elle inhibe aussi l’adhésion plaquettaire. Christman et al. [17] ont suggéré que, chez les malades atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, il existait une augmentation du 11 déhydro-thromboxane B2, un métabolite du thromboxane A2, et une diminution des métabolites urinaires de la prostacycline. Tuder et al. [18] ont montré une diminution de l’expression de la prostacycline synthétase dans les vaisseaux pulmonaires de malades atteints d’hypertension artérielle pulmonaire par rapport aux sujets normaux.

Monoxyte d’azote et endothéline

Chez les malades atteints d’hypertension artérielle pulmonaire primaire ou secondaire, il existe une diminution significative de la synthèse du monoxyte d’azote d’origine endothéliale (eNOS) ; cette diminution est inversement corrélée avec l’augmentation des résistances vasculaires pulmonaires [19]. Dans les modèles expérimentaux animaux et humains d’hypertension artérielle pulmonaire [20, 21], on a retrouvé également des taux élevés d’endothéline 1 qui joue un rôle vasoconstricteur et a une activité mitogène sur les cellules musculaires lisses des artères pulmonaires. La sévérité de l’hypertension artérielle pulmonaire est bien corrélée avec des concentrations plasmatiques d’endothéline 1 et de big-endothéline [22]. Ces résultats suggèrent donc une diminution des facteurs vasodilatateurs et antiprolifératifs d’origine endothéliale (NO et prostacycline) et une augmentation des facteurs vasoconstricteurs et prolifératifs d’origine endothéliale (endothéline et tromboxane) pouvant contribuer à la formation de l’hypertension artérielle pulmonaire.

Facteurs génétiques

Une mutation du gène 2Q31-32 (bone morphogenetic protein receptor-2) a été décrite chez des malades atteints d’hypertension artérielle pulmonaire. Cette mutation entraîne une modification de la régulation de la prolifération des cellules musculaires lisses d’origine vasculaire médié par le TGFβ [14]. Il a aussi été décrit des modifications des gènes promoteurs de la sérotonine [14] et une fermeture anormale des canaux potassiques voltage-dépendants [14].

Diagnostic

Le diagnostic de l’hypertension artérielle pulmonaire est impératif chez les candidats à la transplantation hépatique car sa présence augmente la mortalité et la morbidité. La présence à l’échographie-doppler d’une pression artérielle pulmonaire systolique supérieure à 30 mmHg est très évocatrice de ce diagnostic. Le diagnostic d’une hypertension artérielle pulmonaire au cathétérisme cardiaque droit est fait par la présence d’une pression artérielle pulmonaire moyenne de plus de 25 mmHg, d’une pression capillaire bloquée inférieure à 15 mmHg, d’une résistance vasculaire pulmonaire supérieure à 120 dynes/sec/cm (figure 1). Le cathétérisme cardiaque droit reste l’examen de référence pour faire le diagnostic d’hypertension artérielle pulmonaire, même si l’échographie est un test non invasif pouvant suggérer le diagnostic [12, 23, 24]. La sensibilité de l’échographie sur une étude récente [25] est de 100 %, sa spécificité de 96 %, sa valeur prédictive positive de 59 % et sa valeur prédictive négative de 100 %. Chez les malades inscrits sur une liste de transplantation hépatique, une évaluation fréquente de la pression artérielle pulmonaire est nécessaire puisqu’il a été montré qu’elle pouvait se développer rapidement [25] entre 2 et 5 mois.

Traitement

Le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire repose sur les vasodilatateurs. Il n’y a actuellement aucun argument clinique pouvant prévoir la réponse aux vasodilatateurs. Ce traitement doit être instauré en milieu hospitalier puisqu’il peut entraîner une hypotension, une aggravation des échanges gazeux et le décès du malade [26, 27].
Les vasodilatateurs utilisés sont :
• Le monoxyte d’azote. Il a l’avantage d’avoir peu d’effet systémique et d’être utilisé sous forme inhalée : on l’utilise chez les malades ayant une hypertension artérielle minime et pendant la reperfusion du foie au cours de la transplantation [28-32].
• Les inhibiteurs calciques. Ils augmentent la survie des malades atteints d’hypertension artérielle pulmonaire primitive. Leur utilité n’a été démontrée que chez des malades NIHA de classe 2. Les inhibiteurs classiques diminuent l’hypertrophie ventriculaire droite [33, 34]. Il n’existe pas d’étude démontrant un effet bénéfique de ces médicaments chez les malades atteints d’hypertension portopulmonaire.
• Les analogues des prostacyclines. Ils ont un rôle antiprolifératif, vasodilatateur et antiagrégant [35, 36]. L’époprosténol est administré en perfusion continue par voie intraveineuse. Son arrêt peut être associé à une poussée d’hypertension artérielle pulmonaire et à un arrêt cardiaque. Son effet bénéfique a été démontré chez les malades ayant une hypertension portopulmonaire modérée et sévère [35] et il entraîne une amélioration de l’hémodynamique pulmonaire (diminution des résistances vasculaires pulmonaires et amélioration de la pression artérielle pulmonaire moyenne et cardiaque, augmentation du débit cardiaque) ; il a été démontré qu’il pouvait aggraver la fonction hépatocellulaire et augmenter l’hypertension portale et l’hypersplénisme [35, 37].
D’autres médicaments ont été utilisés avec un effet démontré sur l’hypertension artérielle pulmonaire : l’iloprost en inhalation 6 à 12 fois par jour, l’analogue tréprostinyl par voie sous-cutanée [38], le béraprost par voie orale [39].
• Les antagonistes de l’endothéline — antagoniste sélectif du récepteur A (sitaxcentan) et antagoniste non sélectif des récepteurs A et B de l’endothéline (bosentan) — ont un effet bénéfique démontré sur l’hémodynamique pulmonaire et cardiaque [14]. Ils peuvent aussi aggraver la fonction hépatocellulaire.
• Des études préliminaires sont en cours sur les effets vasodilatateurs pulmonaires des inhibiteurs des phosphodiestérases.
• La transplantation hépatique est le traitement de choix chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, surtout lorsqu’elle est réversible. Si une amélioration de la pression artérielle a été montrée dans la majorité des cas, il existe aussi certains cas d’aggravation ou de récidive après transplantation [24]. Une transplantation hépato-cardio-pulmonaire pourrait être proposée dans les cas d’hypertension artérielle portopulmonaire irréversible.

Comment diagnostiquer et traiter l’hypertension artérielle pulmonaire avant la transplantation hépatique

Si l’échocardiographie montre une pression artérielle pulmonaire systolique supérieure à 30 mmHg et si les gaz du sang montrent une alcalose respiratoire, il est recommandé de faire une échocardiographie de stress avec de la dobutamine afin d’évaluer la fonction du ventricule gauche. Si celle-ci est anormale, le malade ne doit pas être transplanté. Si elle est normale, un cathétérisme cardiaque droit doit être réalisé. Si la pression artérielle pulmonaire moyenne est inférieure à 40 mmHg au cathétérisme cardiaque droit, la transplantation hépatique peut être réalisée. Il est important de vérifier par un test au monoxyte d’azote ou à la prostacycline la réversibilité de l’hypertension artérielle pulmonaire. Si la pression artérielle reste supérieure à 40 mmHg, il faut instaurer un traitement intraveineux par l’époprosténol par exemple et réévaluer tous les 3 à 6 mois la pression artérielle pulmonaire par un cathétérisme cardiaque. Si on note, grâce à ce traitement, une amélioration de la pression artérielle pulmonaire moyenne en dessous de 40 mmHg, une nouvelle échographie avec la dobutamine et une épreuve de charge (sérum physiologique 1 litre en 10 minutes par voie intraveineuse seront réalisées). Si la fonction du ventricule droit est normale, la transplantation hépatique pourra être proposée. Dans le cas contraire, le traitement par l’époprosténol doit être poursuivi et le pronostic est très péjoratif [40].
Lors de la transplantation hépatique chez les malades atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, les traitements vasodilatateurs doivent être proposés (époprosténol, monoxyte d’azote, nitroprusside). Pendant la transplantation, l’hypothermie, l’hypoxie, l’acidose, l’hypercapnie et les modifications ioniques doivent être prévenues car elles peuvent majorer l’hypertension artérielle pulmonaire. L’échocardiographie trans-œsophagienne au cours de la transplantation hépatique peut permettre l’évaluation du remplissage ; l’utilisation d’un by-pass véno-veineux peut diminuer la précharge du ventricule droit et l’augmentation brutale de la pression artérielle pulmonaire. Il faut être très prudent lors du déclampage et de la reperfusion hépatique [14].

Conclusion

L’hypertension portopulmonaire est une complication sévère de l’hypertension portale et de la cirrhose avec une morbidité et une mortalité importantes. Son diagnostic doit obligatoirement être porté avant la transplantation hépatique par l’échographie et confirmé par le cathétérisme cardiaque droit. La transplantation hépatique peut améliorer ou normaliser la pression artérielle pulmonaire. L’époprosténol peut aider à l’amélioration de la survie.

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