Classification and physiopathological data of superficial "angiomas"

ARTICLE

L'ISSVA (International society for the study of vascular anomalies) est née en 1992 après 16 ans de workshops bisannuels et continue à se réunir tous les 2 ans. Elle est le lieu d'une confrontation multidisciplinaire internationale et elle nous a permis de créer un système fort simple de classification, permettant de parler un même langage et donc de communiquer et confronter les expériences. Ce système repose sur les différences cliniques, radiologiques, histologiques et hémodynamiques qui existent entre les différentes lésions vasculaires, ainsi que sur les données biologiques définies en 1982 par Mulliken et Glowacki [1].

Classification des « angiomes » superficiels (ISSVA, Rome 1992)

On distingue [2] deux grands groupes de lésions : les tumeurs et les malformations vasculaires.

* Les tumeurs vasculaires sont définies par une prolifération de cellules (cellules endothéliales, péricytes, cellules musculaires lisses, etc.) en proportions variables selon le type de tumeur et son stade évolutif. La plus fréquente des tumeurs vasculaires est l'hémangiome du nourrisson. Nombre de ces tumeurs vasculaires, présentes à la naissance ou se développant peu après, ont un potentiel de régression et de disparition spontané. Certaines tumeurs vasculaires congénitales sont pleinement développées à la naissance ; l'affinement des techniques de diagnostic échographique prénatal permet de les détecter et parfois de noter in utero leur extension, voire, exceptionnellement, déjà leur régression.

* Les malformations vasculaires sont constituées de vaisseaux dysplasiques sans prolifération cellulaire. N'importe quel secteur du réseau vasculaire peut être concerné par ces malformations : capillaire, veineux, lymphatique (formant des malformations à flux lent) et artériel (anévrisme), avec fistules artérioveineuses (groupes à flux rapide, dits hémodynamiquement actifs). Toutes les combinaisons sont possibles dans des malformations combinées et complexes. Celles-ci ont une prédilection pour les membres et sont fréquemment assorties de perturbation de la croissance du membre concerné (gigantisme ou, au contraire, hypotrophie) ; elles ont, de longue date, été désignées par des terminologies éponymiques : syndrome de Klippel et Trenaunay, syndrome de Parkes Weber, syndrome de Servelle et Martorell...

Intérêt du regroupement multidisciplinaire en matière d'angiomes superficiels

Les workshops de l'ISSVA et la création de nombreuses consultations multidisciplinaires, lieux d'échange d'expérience, nous ont beaucoup aidés dans ce domaine de pathologies « orphelines » où l'isolement des thérapeutes génère des erreurs de diagnostic et, partant, des prises en charge inadaptées, sources de complications. Cette confrontation interdisciplinaire a grandement amélioré nos performances en matière de diagnostic et a permis de définir les outils les plus adaptés dans l'approche du diagnostic.
Nous espérons du futur une amélioration des traitements des malformations vasculaires, ainsi qu'une approche moins empirique du traitement des tumeurs vasculaires, notamment celui de l'hémangiome et celui des tumeurs qui font le lit du grave syndrome de Kasabach-Merritt. Le futur dans ce domaine c'est aussi l'apport croissant de la biologie moléculaire, tout particulièrement celui de la génétique moléculaire. Elle éveille un espoir de thérapie génique [3, 4] qui évitera peut-être un jour à ces malades des évolutions défigurantes et des parcours thérapeutiques pénibles, interminables, et trop souvent peu satisfaisants.

Caractéristiques cliniques et physiopathologiques des différents types d'angiomes superficiels

Tumeurs vasculaires

Hémangiome du nourrisson

Encore appelé immature, capillaire, cellulaire, tubéreux, régressif, phasique, juvénile, infantile, etc., c'est la plus banale des tumeurs du nourrisson. C'est une tumeur bénigne, plus fréquente chez la fille. Elle se développe durant la première année de vie et régresse ensuite en quelques années. Dans plus de 80 % des cas, elle sera de petite taille (moins de 2 cm de diamètre) et ne posera guère de problèmes, régressant bien, parfois avec une séquelle cicatricielle spontanée à type d'aire cutanée dyschromique et inélastique, plane ou sacciforme.
Dans 20 % environ des cas, la croissance alarmante de l'hémangiome, son siège, mettant une fonction en péril (exemple : régions palpébrales et orbite, lèvres, nez, oreille, sein) ou une exceptionnelle localisation viscérale (foie, larynx, tube digestif, etc.) associée [5-7] vont justifier des traitements destinés à en bloquer la croissance et, si possible, à en accélerer la résorption.
Traitements pharmacologiques : corticothérapie orale (figures 1 et 2) ou intralésionnelle, interféron alpha 2a (figures 3 et 4) ou 2b. Un certain empirisme règne dans les prescriptions en ce qui concerne le choix des produits, les doses et les durées thérapeutiques [7-17]. En outre, leurs effets secondaires ne sont pas négligeables [18-22].
Traitements physiques : chirurgie d'exérèse précoce, cryochirurgie, lasers (par exemple : laser pulsé à colorant pour les formes en nappe dermique mince, ou laser NdYAG interstitiel pour des formes plus épaisses) [23], embolisation thérapeutique par voie endovasculaire ; le résultat de ces traitements dépend inévitablement de la qualité des opérateurs.
Les données physiopathologiques sont différentes au cours des phases de prolifération et de régression de l'hémangiome. En phase de croissance, l'aspect histologique de l'hémangiome est celui d'une prolifération cellulaire compacte, découpée en lobules centrés sur un vaisseau afférent [50]. Ces lobules sont constitués essentiellement de cellules endothéliales exprimant le facteur Willebrand et le CD34 et de péricytes exprimant l'* actine de muscle lisse. Ces cellules forment des capillaires, à lumière le plus souvent virtuelle au début, l'organisation en capillaires étant bien mise en évidence par les colorations des membranes basales (réticuline) ou par l'immunohistochimie. Des mitoses de cellules endothéliales et de péricytes sont présentes ; la lésion contient des mastocytes, en nombre diversement apprécié en fonction du stade de l'évolution de la lésion, et des dendrocytes exprimant le facteur XIIIa. En phase de résorption, la lésion est moins densément cellulaire. Les lumières capillaires sont bien visibles et leur nombre va progressivement décroître, pour ne laisser, le plus souvent, que quelques capillaires à basale épaisse, hyalinisée, feuilletée en ultrastructure [1, 25, 50], parfois encore regroupés autour des vaisseaux afférents des lobules. Les séquelles cutanées sont parfois uniquement dues à la distension ou à la disparition des fibres élastiques cutanées étirées lors de la croissance de l'hémangiome. Elles peuvent être constituées d'un reliquat fibro-adipeux qui a remplacé les lobules hémangiomateux, ou correspondre à la cicatrice des ulcérations éventuelles.
L'hémangiogenèse de la phase de prolifération est une angiogenèse active dépendant d'une balance entre facteurs d'angiogenèse et facteurs d'inhibition [24]. En phase de prolifération, l'hémangiome exprime fortement le bFGF, le VEGF, l'urokinase, la collagénase IV, le PCNA [26], et la sélectine E [27], autant de points qui témoignent d'une angiogenèse active. De même, la molécule d'adhésion intercellulaire ICAM-3 est également fortement exprimée par les cellules endothéliales proliférantes, comme au cours de l'angiogenèse tumorale [28]. Parallèllement, en phase de croissance de l'hémangiome, des taux élevés de bFGF sont retrouvés dans les urines des nourrissons, dans presque tous les cas [29, 30].
En phase de régression, le TIMP-1, inhibiteur de la formation de néo-vaisseaux, est fortement exprimé. La régression des hémangiomes a été rapportée à une apoptose [31] alors que, en phase précoce de prolifération de l'hémangiome, il existerait une inhibition de l'apoptose dont témoignerait l'expression de MIB1 et celle de bcl-2 par les cellules endothéliales et plus encore par les cellules associées interstitielles [32]. L'apoptose sélective des vaisseaux angiogénétiques, marquant l'involution, pourrait être induite en particulier par des antagonistes de l'intégrine **ß3. Cette intégrine, identifiée comme un marqueur de vaisseaux en prolifération, permet aux cellules endothéliales des interactions avec de nombreux composants de la matrice extracellulaire [33-35]. Toutes ces données biologiques font espérer des approches thérapeutiques nouvelles et ciblées pour les hémangiomes en phase de prolifération.
Sur le plan étiopathogénique, le rôle d'éventuels virus est débattu mais non établi à ce jour ; en particulier l'HHV8, associé au sarcome de Kaposi, ne semble pas jouer de rôle dans la genèse des hémangiomes [36].

Autres tumeurs vasculaires

Elles sont bien plus exceptionnelles et de gravité variable. Beaucoup sont de reconnaissance relativement récente.

* Une situation mérite une attention spéciale du fait de la gravité du tableau clinique et des difficultés de traitement : le syndrome de Kasabach-Merritt [37]. Décrit en 1940 comme une « lésion très inhabituelle » avec une tumeur extensive associée à du purpura et une thrombopénie profonde, le syndrome de Kasabach-Merritt (SKM) fut longtemps considéré comme un phénomène biologique compliquant l'« hémangiome capillaire » du nourrisson. Grâce à un travail de coopération entre des équipes française, américaine, hollandaise et algérienne, nous avons pu analyser les données concernant 22 malades atteints de SKM [38] dont 15 biopsies étaient disponibles pour une relecture. Il est clairement apparu que la tumeur qui fait le lit de ce phénomène biologique très particulier (thrombopénie profonde par piégeage des plaquettes dans la lésion vasculaire, associée à des concentrations très basses de fibrinogène et une élévation plus ou moins nette des D-dimères), qui peut être létal, n'était pas un hémangiome infantile classique. En phase active du phénomène, ni la clinique (une masse ecchymotique et inflammatoire à la fois, à la croissance rapide, brutale même souvent, figure 5) ni l'histologie n'évoquaient un hémangiome classique « immature ». Histologiquement, on retrouvait soit un aspect d'hémangioendothéliome kaposiforme, soit un angiome en touffes, et une composante lymphatique plus ou moins marquée était associée. Reprenant ce même travail de coopération, mais cette fois avec 48 cas de SKM analysés (dont 30 biopsiés), nous avons également vérifié que la lésion résiduelle, après guérison du phénomène biologique, n'était en rien semblable cliniquement aux séquelles d'hémangiomes involués [39]. Il s'agissait en fait de véritables résidus lésionnels tumoraux, d'aspect très particulier, souvent variables dans le temps et douloureux, nécessitant parfois des prises d'aspirine pour calmer les douleurs. Histologiquement, ils comportaient au sein d'une fibrose dense le plus souvent des aspects d'angiomes en touffes, et parfois ceux d'hémangioendothéliome kaposiforme. Ces tumeurs sont de description assez récente [40, 41] et sont connues pour être soit congénitales, soit acquises. Elles ont été individualisées par rapport aux angiosarcomes et aux sarcomes de Kaposi. La liaison du SKM à l'hémangioendothéliome kaposiforme, soulignée dès la description de cette tumeur par Zuckerberg et al. [40], est confirmée par deux autres publications : une de 21 cas de SKM dont 16 biopsiés [42] et une de 3 cas de SKM tous biopsiés [43]. La liaison du SKM à l'angiome en touffes est confirmée par 2 autres cas rapportés dans la littérature [44, 45]. L'étiologie de ces proliférations tumorales est, comme pour l'hémangiome classique, inconnue : pas de notion d'infection VIH et la recherche d'infection virale à HHV8 s'est avérée négative (en PCR sur sang et tissu pathologique) dans 3 cas [43].

* Une autre tumeur mérite une attention particulière : l'hémangioendothéliome à cellules fusiformes (HECF). Décrite d'abord comme une lésion de malignité intermédiaire [46] puis, après révision de 78 cas, comme une lésion bénigne [47], cette tumeur vasculaire peut exister isolément [47, 48], ou se voir au cours du très rare et sporadique syndrome de Maffucci. Ce dernier associe des enchondromes (pouvant évoluer en chondrosarcomes), sources de déformations osseuses graves, et des nodules de malformations veineuses cutanées, particulièrement nombreux aux extrémités. On ignore si l'HECF se greffe occasionnellement sur des lésions veineuses préexistantes, ou s'il est constamment présent dans les lésions veineuses du syndrome de Maffucci [49].

* De nombreux autres types de tumeurs vasculaires ont été décrits ces dernières années [50, 51] ceci témoignant d'un renouveau d'intérêt pour ce secteur de la pathologie. Une meilleure connaissance clinico-pathologique de ces entités permettra probablement, associée aux avancées de la biologie et de la génétique moléculaires, de nouvelles avancées dans la compréhension de la physiopathologie de ces lésions.

Malformations vasculaires

Elles sont moins fréquentes que les tumeurs et sans prédominance de sexe. Nous avons bien établi à ce jour leurs caractéristiques cliniques et histologiques [52]. Dans une majorité de cas nous pouvons les reconnaître sur les données de l'inspection, ce qui permet de mieux orienter les bilans et d'éviter aux malades des excès d'investigations, pénibles et coûteux. On les classe selon le type des vaisseaux concernés de façon prédominante et on en décrit quatre groupes principaux : ce sont les malformations capillaires (angiomes plans surtout, télangiectasies, angiokératomes), veineuses, lymphatiques et artérioveineuses [52-54].

Angiomes plans

Ces « taches de vin » présentes à la naissance sont aisément reconnues cliniquement. Histologiquement elles correspondent à la dilatation des capillaires dermiques. On conseille de les traiter le plus tôt possible dans la vie avec des lasers adaptés (le plus performant semblant acuellement le laser pulsé à colorant). Certains angiomes plans sont des marqueurs de syndromes dysmorphogénétiques plus complexes. Ainsi, le risque de syndrome neurocutané de Sturge-Weber-Krabbe est annoncé par l'existence d'un angiome plan en territoire sensitif trigéminé haut (V1= front et paupière supérieure) pour des raisons de communauté d'origine embryologique, sur le primordium neural antérieur, entre les trois tissus pathologiques au cours de cette affection : derme cutané V1, choroïde oculaire et pie-mère. Le syndrome de Sturge-Weber est sporadique et supposé la conséquence d'une mutation somatique ; il existe de nombreux exemples de jumeaux monozygotes dont un seul est atteint. Environ 10 % des nourrissons ayant un angiome plan en zone V1, isolé ou avec d'autres localisations cutanées (figure 6), vont avoir des localisations associées, oculaire (avec glaucome) et méningée (avec comitialité). Le diagnostic précoce est souhaitable pour mettre en route un traitement anticomitial avant même les premières crises convulsives, afin de limiter leurs conséquences motrices (déficit controlatéral) et psychomotrices (retard d'éveil et perte des acquisitions). Il est rendu aisé par les techniques modernes de l'imagerie cérébrale non invasive (scanner avec injection de contraste iodé et IRM avec injection de gadolinium) complétée si possible de données (très précoces) d'imagerie cérébrale fonctionnelle telle que celles fournies par le SPECT [55].
Il existe quelques formes familiales d'angiomes plans dont on espère beaucoup pour comprendre la génétique moléculaire des nombreux cas sporadiques.

Malformations veineuses

On les reconnaît facilement grâce à leur couleur bleue, leur gonflement en déclive ou proclive, et à l'effort (cris, pleurs, exercices physiques). Elles sont à flux lent et le siège de thromboses localisées qui se chargent de calcium donnant des phlébolithes aisément repérables sur les radiographies simples. Le meilleur moyen d'en confirmer le diagnostic et d'en vérifier l'extension est l'IRM [56]. Leur siège est ubiquitaire, cutané et muqueux, et leurs conséquences esthétiques et fonctionnelles sont largement fonction des localisations : conséquences esthétiques liées à leur couleur et leur volume et retentissement sur l'articulé dentaire (figure 7), syndrome d'apnées du sommeil, exo-enophtalmie positionnelle, etc. pour les diverses localisations cervicocéphaliques, association à des anomalies de développement du système veineux cérébral pour ces même localisations craniofaciales [57] ; conséquences à type de douleurs et d'impotence fonctionnelle pour les localisations des membres qui envahissent volontiers non seulement la peau mais aussi les muscles et les articulations [58]. Histologiquement les malformations veineuses sont constituées de vaisseaux de grande taille mais à paroi fine, dont la média est mal organisée, très mince, voire par endroits absente. Ces vaisseaux sont très anastomosés et dissèquent le tissu hôte.
L'approche thérapeutique des malformations veineuses associe des gestes de sclérothérapie percutanée et d'embolisation endovasculaire à des gestes de chirurgie réglée, respectant en particulier les unités de face, et veillant à éviter les mutilations.
L'avenir thérapeutique viendra t-il de la thérapie génique ? La plupart des malformations veineuses sont sporadiques mais il existe des formes familiales à transmission autosomique dominante. Vikkula et al. [4] et Boon et al. [59] ont pu montrer que ces anomalies veineuses avaient un nombre diminué de cellules pariétales musculaires lisses par rapport au nombre de cellules endothéliales. Ils ont, dans deux familles, localisé un gène muté sur le chromosome 9p, identifiant une substitution d'un seul acide aminé dans le domaine kinase de TIE2. Ils suggèrent que, dans ces malformations veineuses, cette mutation altère un signal entre l'endothélium et les cellules musculaires lisses pariétales, dans la mesure où TIE2 est un récepteur exprimé de façon prédominante sur les cellules endothéliales, et où ses ligands, l'angiopoïétine-1 et 2, sont sécrétés par les cellules mésenchymateuses entourant les tubes endothéliaux en développement. D'autres facteurs que TIE2 et d'autres gènes sont sans doute impliqués, car il existe une hétérogénéité génotypique parmi les familles atteintes de malformations veineuses cutanéomuqueuses.

Malformations lymphatiques

Certaines sont microkystiques et infiltrantes (lymphangiome), parsemées de vésicules claires ou hématiques, visibles sur la peau ou les muqueuses atteintes. D'autres sont macrokystiques (hygroma cysticum), volumineuses, et elles sont parfois alors détectées in utero dès les 5^e-6^e mois de grossesse par les examens échographiques. Les malformations lymphatiques sont localisées, circonscrites ou diffuses, très étendues (figure 8) et d'approche thérapeutique difficile, voire impossible.
Leur histologie retrouve des vaisseaux, des lacs ou des kystes aux parois fines, souvent optiquement vides (mais des hémorragies intralésionnelles peuvent les remplir d'hématies) ou contenant quelques lymphocytes qui peuvent aussi former des amas juxtavasculaires [52]. Un facteur d'angiogenèse spécifique des vaisseaux lymphatiques a été récemment découvert : le VEGF-C [60].

Malformations artérioveineuses

Ce groupe est sans doute le plus rare, et le plus mal compris, dans le domaine des anomalies vasculaires. Certes nous reconnaissons ces lésions qui sont hémodynamiquement actives : elles sont roses, ou rouges, chaudes, battantes, soufflantes. Les formes « dormantes » simulent un angiome plan trop chaud, infiltré, ou un hémangiome en phase de régression mais qui ne s'améliore plus, reste chaud, est battant. Les formes évoluées sont cernées de veines de drainage tendues et serpigineuses où la palpation retrouve des frémissements (thrills). Les formes distales en s'aggravant sont le siège de phénomènes ischémiques cutanés, de nécroses et d'ulcérations douloureuses, qui donnent lieu à des hémorragies. Des syndromes de gigantisme monomélique peuvent s'observer (syndrome de Parkes Weber) et des lésions osseuses lytiques peuvent compliquer le tableau [61]. Les malformations artérioveineuses sont le plus souvent présentes dès la naissance (68 des 200 cas analysés récemment par notre groupe avaient été notés dès la naissance) ou apparaissent dans l'enfance (42/200 cas), à l'adolescence (17 cas/200) ou plus rarement ne deviennent évidentes qu'à l'âge adulte (43/200 cas). Elles s'aggravent au cours de la vie, et tout particulièrement à la puberté, lors de grossesses et lors de traumatismes au rang desquels prennent place les traitements partiels et inadaptés [62]. Nous avons des outils performants pour en faire le diagnostic lorsque celui-ci est suspecté cliniquement. Moyens simples comme l'écho-doppler, l'IRM, l'angio-IRM et l'angio-scanner. Moyens plus invasifs comme l'artériographie sélective. Nous sommes, en revanche, souvent démunis lorsqu'une évolution sévère démarre (figure 9). L'embolisation thérapeutique seule est rarement capable de traiter une MAV efficacement [63] et surtout de manière durable. Incomplète elle peut induire une évolution secondaire de contrôle plus délicat, comme c'est le cas avec les ligatures artérielles systématiques. Les traitements combinés, embolisation + chirurgie d'excision complète, posent souvent des problèmes de reconstruction, comme on en rencontre en chirurgie carcinologique. Même lorsque les traitements semblent satisfaisants, un suivi à long terme est nécessaire avant de pouvoir affirmer une guérison car le taux de récidives est élevé.
On ignore tout de la biologie de ces lésions à flux rapide aux shunts artérioveineux souvent multiples, qui prennent cliniquement des allures tumorales, avec un potentiel d'invasion locale agressif, alors qu'il n'existe histologiquement que des vaisseaux artériels, veineux artérialisés, ou inclassables, associés à une composante capillaire plus ou moins marquée [52]. Il n'y a pas d'augmentation des concentrations urinaires des facteurs d'angiogenèse tels le bFGF ou le VEGF. Il est urgent de progresser dans ce domaine car les traitements actuels ne sont absolument pas satisfaisants.

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