Intoxication aiguë grave à la colchicine

Médecine thérapeutique. Volume 5, Number 8, 669-74, Octobre 1999, Cas clinique

Author(s) : Bruno Mégarbane, Dabor Resière, Dany Goldgram-Tolédano, Richard Galliot, Papa Gueye, Jean-Michel Guérin, Frédéric Baud.

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ARTICLE

Observation

Une jeune femme âgée de 16 ans est admise en réanimation médicale pour une intoxication médicamenteuse volontaire par prise, d'une part, de 26 comprimés à 1 mg de colchicine (Colchicine Houdé^®) correspondant à une dose supposée ingérée (DSI) de 0,45 mg/kg et, d'autre part, d'une dizaine de comprimés de chacun des médicaments suivants : cimétidine 800 mg (Tagamet^®), dydrogestérone 10 mg (Duphaston^®) et acarbose 50 mg (Glucor^®).

La patiente avait consulté aux urgences 5 heures après l'ingestion des médicaments, y avait subi un lavage gastrique et reçu 50 g de charbon activé (Carbomix^®). L'examen clinique et le bilan biologique de routine étaient alors normaux. Dix heures plus tard, elle présentait des troubles digestifs importants associant vomissements bilieux, diarrhées fécales et douleurs abdominales. Le bilan biologique pratiqué retrouvait une hyperleucocytose à 52 000/mm³, un taux de prothrombine (TP) à 31 %, une créatininémie à 129 µmol/l, des alanine aminotransférases (ALAT) à 165 UI/l (N < 50), des aspartate aminotransférases (ASAT) à 24 UI/l (N < 50) et des phosphatases alcalines à 210 UI/l (N < 115) (tableau 1). La glycémie était à 2,5 mmol/l à cause de l'ingestion d'acarbose. La radiographie du thorax et l'électrocardiogramme étaient normaux. La patiente a été alors transférée en réanimation.

À l'admission dans ce service, l'examen clinique retrouve une température à 38 °C, une tension artérielle à 97/56 mmHg, une fréquence cardiaque à 104/min et une fréquence respiratoire à 24/min. La patiente est très asthénique, déshydratée, mais l'examen clinique est sans particularités.

Les gaz du sang artériel sous air montre un pH à 7,40, une pression en oxygène (PaO₂) à 95 mmHg, une pression en gaz carbonique (PaCO₂) à 28 mmHg, une réserve alcaline à 18 mmol/l et une saturation à 97 %. Le TP est à 24 % avec un facteur V à 13 %, un facteur VII + X à 23 %, un facteur II à 40 %, un fibrinogène à 2,18 g/l et la présence de D-dimères. Les globules blancs (GB) sont à 46 100/mm³ dont 78 % de polynucléaires neutrophiles (PNN). Les lactates sont à 2,4 mmol/l (N < 2,1), l'amylasémie à 479 UI/l (N < 74) et la lipasémie à 1 482 UI/l (N < 200) (tableau 1). Le taux de colchicine est de 12,5 ng/ml pour le plasma par dosage radio-immunologique (zone thérapeutique entre 0,25 et 2,5 et zone toxique supérieure à 3] et de 2,9 mg/ml (x 2,5 = mmol/l) pour les urines en fluorométrie (figure 1).

Quelques heures après le transfert de la patiente en réanimation, son état hémodynamique se dégrade avec apparition d'une hypotension artérielle à 85/55 mmHg, persistant malgré un remplissage vasculaire adéquat (1,5 l de sérum physiologique). L'échocardiographie met en évidence une hypokinésie myocardique globale sévère avec une fraction de racourcissement évaluée à moins de 20 %, sans dilatation des cavités cardiaques. Cet état de choc cardiogénique rend nécessaire la mise en route d'un soutien inotrope par dobutamine (Dobutrex^®) à la dose de 5 µg/kg/min, qui permet de stabiliser la tension artérielle systolique aux environs de 100 mmHg sans améliorer l'aspect échographique.

La patiente reste sub-fébrile depuis son admission en réanimation et, au 5^ejour, sa température s'élève à 39 °C, sans qu'il y ait de foyer infectieux clinique. La numération sanguine retrouve des leucocytes à 600/mm³, une hémoglobine à 10,6 g/dl et des plaquettes à 9 000/mm³. Le bilan hépatique montre une cytolyse à 10 N avec une cholestase anictérique modérée (tableau 1). L'échographie abdominale, pratiquée en raison des douleurs abdominales, permet d'écarter un foyer infectieux hépato-biliaire. Une antibiothérapie probabiliste par ticarcilline (Ticarpen^®, 15 g/j) et amikacine (Amiklin^®, 15 mg/kg/j) est débutée en raison de la neutropénie fébrile et une transfusion de plaquettes (12 unités plaquettaires standard en tout) est conduite devant la profondeur de la thrombopénie. La patiente restera sub-fébrile à 38 °C durant les 5 jours suivants.

Au 7^e jour, l'état neurologique se dégrade brutalement avec apparition d'un coma profond (score de Glasgow à 4), sans signes de localisation ni raideur méningée. La tension artérielle est à 70/50 mmHg et la fréquence cardiaque à 52/min. La patiente est intubée et ventilée mécaniquement. Le bilan biologique ne met pas en évidence d'éléments nouveaux en dehors d'une élévation des créatine phosphokinases (CPK) à 6 880 UI/l et des lactico-déshydrogénases (LDH) à 1 336 UI/l, traduisant probablement la survenue d'une myopathie à la colchicine (tableau 1). La ponction lombaire ramène un liquide céphalo-rachidien hémorragique (globules rouges : 430 000/mm³, globules blancs : 400/mm³, protéinorachie : 30 g/l et glycorachie : 3,6 mmol/l pour une glycémie à 7,0 mmol/l). Le scanner cérébral avec injection de produit de contraste est normal et l'électroencéphalogramme ne retrouve pas d'activité paroxystique.

Au 8^e jour, la patiente est extubée en raison de la récupération neurologique et sevrée des cathécholamines devant la stabilité de l'état hémodynamique. La numération formule sanguine confirme la sortie d'aplasie et le bilan biologique la régression de la cytolyse hépatique. Au 13^e jour, apparaît une alopécie et la patiente quitte le service de réanimation pour une prise en charge en psychiatrie.

Discussion

Il s'agissait donc d'un cas d'intoxication sévère par ingestion volontaire de 0,45 mg/kg de colchicine, responsable d'une défaillance cardiocirculatoire, hépatique, hématologique et neurologique avec une évolution favorable sous traitement symptomatique. La survenue retardée d'un coma pouvait faire discuter un épisode comitial lié à un bas débit cérébral, et ce malgré l'absence de mouvements tonico-cloniques, ou une encéphalopathie toxique par accumulation de colchicine après diffusion au travers de la barrière hémato-encéphalique.

La colchicine est un alcaloïde, extrait de la colchique, qui appartient à la famille des poisons du fuseau. Son effet antimitotique est en rapport avec sa liaison à la tubuline, formée d'un hétérodimère alpha et bêta qui constitue la sous-unité élémentaire du microtubule. Cette liaison empêche la polymérisation des microtubules et bloque les cellules en métaphase [1]. La colchicine est utilisée, en thérapeutique, pour son action anti-inflammatoire dans la crise de goutte, la chondrocalcinose articulaire et la prévention de certaines pathologies inflammatoires dont la physiopathologie n'est pas encore clairement identifiée, telles que la maladie périodique, la maladie de Behçet, la sclérodermie ou certaines formes cliniques de sarcoïdose, de cirrhose biliaire primitive et de maladie sérique [2]. La posologie quotidienne préconisée est de l'ordre de 1 mg/j.

La toxicité aiguë de la colchicine, à la suite d'une ingestion volontaire, est multiviscérale avec, comme pour notre patiente, la survenue successive de troubles digestifs, hépatiques, cardiovasculaires, neurologiques et hématologiques [3] (encadré 1). Les facteurs pronostiques à l'admission sont la dose supposée ingérée et l'existence, à la 24^e heure, d'une hyperleucocytose supérieure à 18 000/mm³ ou d'un taux de prothrombine inférieur à 20 % (encadré 2).

La sévérité de l'intoxication ainsi que le taux de mortalité sont directement liés à la dose ingérée, bien que des cas mortels aient été rapportés pour de faibles doses (de 5 à 10 mg) ingérées ou injectées par voie intraveineuse. Néanmoins, à partir d'une étude rétrospective portant sur 158 cas d'intoxication, Bismuth et al. ont identifié 3 niveaux de toxicité selon la dose supposée ingérée [4] :

si elle est inférieure à 0,5 mg/kg, le tableau clinique est dominé par les troubles digestifs (diarrhées, vomissements et douleurs abdominales) et la déshydratation extracellulaire, et l'évolution est favorable en 4 à 5 jours ;

si elle est comprise entre 0,5 et 0,8 mg/kg, outre les signes précédents, apparaît aux environs du 4^e jour une pancytopénie secondaire à une hypoplasie médullaire toxique avec risque de survenue d'infections et/ou d'hémorragies. Le taux de mortalité est de l'ordre de 10 % ;

si elle est supérieure à 0,8 mg/kg, le risque de décès est de l'ordre de 80 à 100 % et survient dans les 72 heures par choc cardiogénique.

Le collapsus hémodynamique de survenue précoce ne relève pas d'un mécanisme univoque. Le choc peut être hypovolémique, à la suite d'hémorragies ou de pertes liquidiennes digestives abondantes, vasoplégique ou cardiogénique par réduction de la contractilité des cellules myocardiques. L'atteinte cardiogénique est constante dans les intoxications massives et survient entre la 24^e et la 72^e heure après l'ingestion. Elle traduit une altération des interactions entre actine et myosine, une réduction de la sensibilité des myofilaments au calcium et un dysfonctionnement du réticulum sarcoplasmique, comme cela a été démontré chez le rat [5]. L'exploration hémodynamique par cathétérisme droit ou échocardiographie est indiquée dans les états de choc pour guider la thérapeutique. Une étude systématique par cathétérisme cardiaque droit, réalisée chez 12 patients dans les 6 heures suivant leur admission pour intoxication aiguë par colchicine (DSI entre 0,7 et 2,6 mg/kg) a retrouvé une différence significative entre le groupe des patients survivants et celui des patients décédés en terme de paramètres hémodynamiques [6] : une pression pulmonaire d'occlusion (PAPO) plus basse (5,6 contre 9,8 mmHg), un index cardiaque plus élevé (4,23 contre 2,36 l/min/m²) et une meilleure tolérance au remplissage vasculaire avec une plus forte amélioration de l'index et une moindre élévation de la PAPO témoignent d'un moindre dysfonctionnement ventriculaire gauche chez les patients ayant survécu. Un profil hémodynamique de type hypovolémie est donc, dans cette étude, davantage corrélé à la survie qu'un profil de type cardiogénique. La drogue de référence en cas d'atteinte myocardique est la dobutamine.

Les études de toxicocinétique ont montré des paramètres cinétiques comparables, lors des ingestions massives, à ceux déterminés pour les doses thérapeutiques [7] : biodisponibilité après absorption digestive (jéjuno-iléale) très variable (de 25 à 40 %), pic plasmatique de 30 à 120 min après ingestion, demi-vie plasmatique variant de 10 à 30 h, clairance totale de l'ordre de 40 l/h, dont seulement de 10 à 20 % par le rein, sous forme inchangée. Le volume de distribution de la colchicine est important, aux environs de 10 à 20 l/kg. Il existe une accumulation de fortes doses dans certains tissus (de 100 à 600 ng/g de tissu) comme la moelle osseuse, les testicules, la rate, les reins, les poumons, le cœur et même le cerveau. Le dosage intra-érythrocytaire par chromatographie liquide de haute performance pourrait être un reflet des concentrations intratissulaires. La colchicine est métabolisée par le foie avec une dé-acétylation ; elle est éliminée principalement par voie biliaire, avec un cycle entérohépatique qui pourrait d'ailleurs contribuer à renforcer la toxicité intestinale du produit.

L'intoxication aiguë par Colchimax^®, qui associe colchicine, opium et tiémonium (un agent antispasmodique anticholinergique) peut être responsable d'une modification de la toxicocinétique de la colchicine par ralentissement du transit digestif. L'inhibition du métabolisme ou de l'élimination hépato-biliaire par l'intermédiaire des médicaments ingérés simultanément peut également compromettre sérieusement le pronostic final de l'intoxication. La toxicité de la colchicine est accrue par les médicaments inhibiteurs des P-glycoprotéines (PGP), également connus comme transporteurs à l'origine du phénotype MDR (multidrug resistance), qui interviennent, à l'échelle cellulaire, dans l'expulsion active de la colchicine hors de la cellule et, à l'échelle macrocinétique, dans la sécrétion biliaire du toxique [8]. De même, l'existence d'une hépatopathie sous-jacente renforce le rôle du rein dont la défaillance simultanée peut alors être responsable d'une aggravation du tableau clinique initial.

La forte séquestration intratissulaire de la colchicine, y compris au sein des cellules sanguines circulantes (globules rouges et leucocytes), explique la longue demi-vie plasmatique du toxique. L'importance du volume de distribution ainsi que la faible clairance éclairent sur l'absence d'efficacité de l'épuration extracorporelle pour le traitement des intoxications, même massives. Aucune étude n'a démontré, jusqu'à présent, l'existence d'une corrélation entre le taux plasmatique de colchicine à l'admission et le pronostic final. Une grande quantité du toxique s'élimine par les urines, surtout pendant les premiers jours. Les selles diarrhéiques en contiennent également des quantités non négligeables. Il est donc impératif de maintenir une bonne diurèse et de respecter le transit au cours de la surveillance des patients ainsi intoxiqués.

La prise en charge de l'intoxication par la colchicine est essentiellement symptomatique en réanimation médicale [2-4, 6] : maintien de l'équilibre hydro-électrolytique, correction du choc (remplissage par macromolécules ou recours aux drogues inotropes), des troubles hématologiques et de la coagulation, isolement préventif en cas de neutropénie... Le traitement toxicocinétique est fondé sur la décontamination digestive par un recours au lavage gastrique précoce ou à l'administration de charbon activé. L'antibiothérapie probabiliste, à débuter en cas de fièvre, doit être active sur les germes de l'oropharynx (streptocoques) et du tube digestif (bacille à Gram négatif), en raison du risque de survenue de translocation bactérienne lors des phases d'instabilité hémodynamique. Elle doit également tenir compte d'une éventuelle colonisation par des germes nosocomiaux puisque les infections surviennent au-delà des 48 premières heures de séjour en réanimation. L'association d'une bêta-lactamine et d'un inhibiteur des bêta-lactamases (ticarcilline ± acide clavulanique ou pipéracilline ± tazobactam) à un aminoside satisfait donc à ces conditions. Le granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) pourrait également avoir un intérêt pour réduire la durée et l'importance de la pancytopénie [9].

Au décours des ingestions massives, la mortalité est élevée et les traitements symptomatiques insuffisants. De l'absence de thérapeutique spécifique réellement efficace est née l'idée de mettre au point une immunotoxicothérapie pour les situations de surdosage grave (supérieur à 0,8 mg/kg) [9]. Son principe est l'extraction, la séquestration et l'élimination du toxique de ses organes cibles, par l'administration intravasculaire d'anticorps spécifiques ou de fragments Fab ou F(ab)'₂. Des anticorps IgG spécifiques anticolchicine ainsi que leurs fragments Fab ont pu être obtenus par immunisation dans plusieurs espèces animales. Le mécanisme d'extraction tissulaire repose sur le principe de la loi d'action de masse. Le succès est fondé sur la réversibilité de l'interaction toxique/récepteur, pour la colchicine et ses récepteurs intracellulaires (demi-vie d'association de 5 à 7,5 h). Les anticorps piègent la colchicine présente dans le compartiment vasculaire, créant un gradient de concentration tissu/sang qui favorise le passage du toxique du compartiment tissulaire au compartiment vasculaire, site de distribution des anticorps. Ces derniers peuvent ainsi réduire la distribution de molécules liées aux tissus et empêcher leur activité toxique. La séquestration des molécules de colchicine dépend de la spécificité et de l'affinité des anticorps injectés. La constante d'affinité intrinsèque moyenne des anticorps à disposition (de 1,5 à 8 x 10⁹ M¹) est supérieure à celle de la colchicine pour son récepteur biologique (de 10⁶ à 10⁷ M¹), soit environ 1 000 fois plus. La formation de complexes immuns stables dans le sang circulant permet ainsi de masquer les sites moléculaires de la colchicine et d'empêcher son interaction avec ses récepteurs. L'élimination du toxique se fait alors sous forme complexée par voie urinaire, puisque les Fab sont filtrés par les glomérules rénaux.

Les études d'immunotoxicothérapie anticolchicine sont encore essentiellement expérimentales. Les IgG et leurs fragments Fab spécifiques anticolchicine, obtenus chez la chèvre, se sont révélés capables de restaurer l'activité in vitro de la tubuline préalablement inhibée par la colchicine. L'immunisation active de souris ou de lapins par un conjugué immunogène de colchicine est également capable de protéger les animaux contre des doses létales de colchicine [10]. Enfin, l'injection d'IgG ou de fragments Fab d'anticorps spécifiques dans un modèle murin est capable de prévenir et de guérir une intoxication potentiellement létale [11]. Ces modèles animaux ont permis de montrer que l'effet protecteur des anticorps s'accompagne d'une séquestration de la colchicine dans le compartiment extracellulaire, avec modification des paramètres toxicocinétiques : augmentation de la concentration plasmatique de colchicine (par un facteur multiplicatif de 10 à 15 pour une dose semi-molaire injectée en 10 min), baisse du taux de colchicine libre plasmatique devenant quasi indétectable pendant les 2 heures suivant l'injection des anticorps, réduction du volume de distribution de la colchicine et des concentrations tissulaires et augmentation des taux urinaires, témoignant d'une élimination efficace.

Cependant, il demeure des facteurs limitatifs pour l'utilisation en clinique de ces anticorps, le principal d'entre eux étant constitué par le problème de la disponibilité des anticorps. Le question de la dose de Fab à injecter par rapport à la dose supposée ingérée n'est pas non plus tranchée, et il a pu être démontré que des doses non stœchiométriques inframolaires de fragments Fab suffisent pour traiter et neutraliser une intoxication expérimentale potentiellement létale. Enfin, le délai écoulé entre l'ingestion et la prise en charge peut constituer une limite.

Une seule patiente a pu être traitée jusqu'à présent, avec efficacité, à l'aide de ces anticorps spécifiques [12]. Il s'agissait d'une femme de 25 ans admise dans notre service de réanimation pour ingestion d'une dose mortelle de l'ordre de 1 mg/kg. Le tableau clinique était marqué par l'apparition de troubles digestifs, d'hypotension artérielle, de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), d'oligurie, de syndrome de détresse respiratoire aiguë et de choc cardiogénique réfractaire à la dobutamine. Le dosage plasmatique de colchicine était de 24 ng/ml 27 h après l'ingestion. Elle a été traitée par les Fab spécifiques, administrés en perfusion intraveineuse à la dose totale de 480 mg (dose non stœchiométrique). Il y a eu une ascension de 6 fois de la concentration de colchicine dans le sang, 10 min après l'administration des anticorps, alors que la colchicine libre était devenue indétectable jusqu'à 7 h après la perfusion et que le taux urinaire était multiplié par 6. L'état de choc a régressé et la patiente a survécu, mais l'immunothérapie n'a pas pu empêcher la survenue d'une neutropénie profonde, d'une bactériémie, d'une polynévrite transitoire et d'une alopécie.

Les anticorps anticolchicine en sont donc, actuellement, encore au stade d'étude préclinique. Les essais chez l'homme sont bloqués en raison des coûts élevés de telles études cliniques et du faible nombre de patients potentiellement susceptibles de bénéficier d'une telle thérapie. Aucune entreprise de l'industrie pharmaceutique ne s'est montrée à ce jour intéressée par la mise au point clinique de ces Fab, les reléguant dans la catégorie de médicaments orphelins. Néanmoins, en raison de la fréquence de la maladie périodique dans les pays du pourtour méditerranéen et de la prescription de plus en plus fréquente de la colchicine, de nouveaux partenaires industriels pourraient se montrer intéressés par une telle mise au point.

ENCADRÉ 1

Les différentes phases de l'intoxication à la colchicine

Avant la 24^e heure :

douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée ;

hyperleucocytose ;

hypovolémie ;

anomalies hydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypophosphorémie, hypocalcémie, hypomagnésémie...) ;

fibrinolyse, coagulation intravasculaire disséminée ;

cytolyse hépatique.

Du 2^e au 7^e jour :

hypoplasie médullaire, leucopénie, thrombopénie, anémie ;

syndrome hémorragique, infections ;

troubles du rythme, défaillance cardiaque aiguë ;

insuffisance hépatocellulaire ;

syndrome confusionnel, délire, convulsions, coma, œdème cérébral ;

polynévrite, myopathie, rhabdomyolyse ;

urticaire géant ;

défaillance multiviscérale ;

insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie ;

syndrome de détresse respiratoire de l'adulte.

À partir du 7^e jour :

alopécie ;

sortie d'aplasie et hyperleucocytose de rebond.

ENCADRé 2

Facteurs pronostiques de l'intoxication à la colchicine

* Pour une dose supposée ingérée :

inférieure à 0,5 mg/kg, la mortalité en réanimation est inférieure à 5 % ;

comprise entre 0,5 et 0,8 mg/kg, la mortalité en réanimation est de 10 à 50 % ;

supérieure à 0,8 mg/kg, la mortalité en réanimation est de 80 à 100 %.

* Présence dans les 24 premières heures d'une hyperleucocytose supérieure à 18 000/mm³.

* Chute du taux de prothrombine en dessous de 20 % dans les 24 premières heures.

* Survenue d'un choc cardiogénique.

* Apparition d'un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte.

CONCLUSION

L'intoxication aiguë par ingestion de fortes doses de colchicine peut mettre en jeu le pronostic vital du patient par le biais d'une défaillance cardiocirculatoire, hépatique, rénale et hématologique. Les seuls facteurs pronostiques reconnus sont la dose supposée ingérée, l'existence d'une hyperleucocytose et une chute importante du taux de prothrombine à l'admission. Il n'existe pas de traitement spécifique et l'immunotoxicothérapie par Fab spécifiques pourrait représenter la seule chance de guérison dans les cas les plus sévères.

REFERENCES

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