Syndromes lipodystrophiques des patients infectés par le VIH recevant une multithérapie antirétrovirale : hypothèses physiopathologiques

ARTICLE

Contexte historique

Il est nécessaire d'avoir présent à l'esprit les circonstances historiques d'apparition des syndromes lipodystrophiques des patients traités pour une infection par le VIH. Jusqu'en 1996, les seuls antirétroviraux disponibles étaient les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, que l'on commençait alors à associer en bithérapie. Très grossièrement, on peut considérer qu'une monothérapie par analogue nucléosidique pouvait avoir une efficacité virologique appréciable pendant quelques mois, une bithérapie pendant peut-être 1 an. La durée médiane de survie d'un malade ayant un sida déclaré était de l'ordre de 18 mois et l'évolution vers le sida des patients asymptomatiques paraissait inéluctable. L'arrivée des antiprotéases a bouleversé cet état de fait : associées aux inhibiteurs nucléosidiques dans les maintenant classiques trithérapies, ces molécules ont apporté un formidable gain en efficacité antivirale puisqu'elles ont rendu possible, chez une majorité de patients, l'arrêt apparemment complet de la réplication virale, reflété par l'obtention de charges virales plasmatiques indétectables. En corollaire, on a assisté à une correction du déficit immunitaire, sous la forme d'une réascension souvent spectaculaire et persistante du nombre des lymphocytes T CD4 circulants. La morbidité et la mortalité s'en sont rapidement trouvées réduites, dès 1998 [2, 3], et tous les indicateurs (hospitalisation, consommation de médicaments anti-infectieux) vont dans le même sens.

Ce rappel historique montre que l'apparition des anti-protéases dans les régimes thérapeutiques n'a pas représenté uniquement l'introduction d'une nouvelle classe de molécules mais a au contraire entraîné plusieurs bouleversements. Ces patients à la durée de vie sans symptôme très nettement allongée se sont trouvés avec des durées cumulatives d'exposition à toutes les molécules antirétrovirales très supérieures à ce que l'on avait pu observer jusqu'alors. La quasi-disparition des maladies infectieuses opportunistes chroniques a pu aussi rendre apparentes des manifestations cliniques auparavant noyées dans les syndromes cachectiques du VIH et les grandes dénutritions liées aux infections, en particulier digestives. Enfin, en raison de la chronologie parallèle de l'évolution des cohortes de patients et du développement des molécules antivirales (tableau 1), certaines combinaisons thérapeutiques se sont trouvées très majoritaires au moment où les antiprotéases ont pu être prescrites et où les syndromes lipodystrophiques ont commencé à être observés. Ainsi, en 1996-1998, deux combinaisons rendaient compte de plus de 70 % des prescriptions : AZT, 3TC et indinavir chez les sujet vierges de traitement antirétroviral, d4T, 3TC et indinavir chez les sujets prétraités par nucléosides (en pratique ayant déjà reçu de l'AZT).

Description des syndromes lipodystrophiques

Résumées dans le tableau 2, les manifestations cliniques des syndromes lipodystrophiques associent diversement des signes de lipoatrophie périphérique et d'accumulation de graisse thoracoabdominale, particulièrement viscérale. La plupart des auteurs s'accordent à reconnaître des formes cliniques dans lesquelles prédomine la lipoatrophie (figure 1) ou l'obésité tronculaire (figure 2), et des formes mixtes, les plus fréquentes, associant les deux éléments [4-6]. Toutefois, cette classification clinique (parfois assise sur des mesures anthropométriques) n'est pas exempte de critique dans la mesure où l'accumulation de graisse thoracoabdominale est surtout viscérale et pourrait être négligée en l'absence de réalisation systématique de scanner ou d'imagerie par résonance magnétique de l'abdomen. Sont parfois associés à ces anomalies de répartition des graisses d'autres signes cliniques comme la sécheresse cutanée, l'alopécie (cheveux et pilosité corporelle) ou l'apparition d'ongles incarnés, dont la place n'est pas évidente. S'agit-il d'éléments d'un même syndrome, relevant d'un processus physiopathologique commun, ou d'effets secondaires toxiques médicamenteux des antirétroviraux et, en particulier, des antiprotéases, fréquemment associés aux lipodystrophies pour des raisons épidémiologiques évidentes ?

Des anomalies biologiques ont été décrites dans ce contexte : augmentation de la cholestérolémie totale (par augmentation de la fraction LDL, au détriment de la fraction HDL), de la triglycéridémie, de la glycémie et de l'insulinémie [5, 7-9]. En réalité, il semble que les anomalies de la glycorégulation soient particulièrement fréquentes : même avec une glycémie à jeun normale, il est possible de mettre en évidence une hyperinsulinémie, témoignant d'une insulinorésistance [5, 7, 10-14]. Dans certains cas, un diabète franc est diagnostiqué [7, 14, 15], pouvant nécessiter la prescription d'insuline, parfois à très fortes doses, ce qui confirme l'état d'insulinorésistance de ces patients.

Il est important de relever que ces anomalies peuvent être dissociées : les anomalies biologiques ou cliniques peuvent être isolées et les perturbations biologiques peuvent ne porter que sur le versant lipidique ou glucidique. Toutefois, il semble bien que les anomalies biologiques, particulièrement l'insulinorésistance et l'hypertriglycéridémie ont une valeur prédictive de l'apparition des anomalies cliniques [16]. Le devenir des patients indemnes de lipodystrophie clinique, mais présentant ces anomalies biologiques doit donc être examiné avec une grande attention, même à très long terme. Ce point est d'autant plus important qu'il est actuellement difficile de préciser l'incidence exacte du syndrome. En effet, sans consensus opérationnel sur sa définition, les études descriptives, ayant adopté des critères différents, donnent des indications de fréquence très variables, allant de quelques pourcents à plus de 80 % à partir d'un an de trithérapie antirétrovirale avec antiprotéase. À l'issue de la récente conférence tenue à San Diego sur ce thème en juin 1999 (1st International workshop on adverse drug reactions and lipodystrophy in HIV), les participants ont par conséquent travaillé à la définition de critères, étape indispensable à une analyse cohérente du phénomène, retenant grosso modo pour ce faire les éléments indiqués dans le tableau 2 et la présence des anomalies biologiques décrites ci-dessus.

Comme il apparaît que la durée d'exposition aux traitements semble être un facteur prédictif très fort, il est probable que la population des patients sous antirétroviraux n'est pas actuellement stabilisée en ce qui concerne la survenue de cette complication. En effet, la plupart des études s'accordent à reconnaître que le syndrome lipodystrophique survient après une médiane d'environ 18 à 20 mois d'exposition à la multithérapie antirétrovirale, mais les courbes de survie sans lipodystrophie, établies à partir de différentes cohortes de patients, ne montrent pas encore de plateau.

Compte tenu de l'ensemble de ces données clinicobiologiques, il est évident qu'une des interrogations majeures concernant les syndromes lipodystrophiques porte sur le risque cardio-vasculaire qui pourrait y être lié. De fait, plusieurs publications documentent la survenue d'infarctus du myocarde chez des patients, souvent jeunes, infectés par le VIH et recevant une trithérapie antirétrovirale avec inhibiteur de protéase [17-23]. Faute d'études contrôlées, il est toutefois difficile de conclure à une éventuelle augmentation d'incidence de ces accidents, et encore plus délicat d'établir un lien de causalité entre les syndromes lipodystrophiques, les anomalies biologiques qui leur sont associées (qui ne pèsent probablement pas toutes le même poids en termes de risque vasculaire) et un éventuel processus d'athérogenèse accélérée. Il faut noter que dans l'immense majorité des cas rapportés, les patients présentaient au moins un autre facteur de risque vasculaire, qui était le plus souvent le tabagisme. Toutefois, les facteurs de risque vasculaire ayant un effet multiplicatif, il est sans doute raisonnable de conclure que, si les modifications du bilan lipidique observées sous traitment antirétroviral véhiculent un risque propre vraisemblablement modeste, leur association à d'autres facteurs (antécédents familiaux, tabagisme) peut aboutir à la définition d'un risque vasculaire élevé.

Hypothèses physiopathologiques

Rôle de l'infection rétrovirale

Deux courants d'hypothèse ont été proposés pour lier l'apparition des syndromes lipodystrophiques à l'infection rétrovirale elle-même ou aux désordres immunologiques induits par celle-ci.

Il était ainsi possible de considérer que ces syndromes reflétaient l'évolution continue, à très bas bruit, de l'infection malgré le traitement [24] : dans cette hypothèse, la trithérapie, autorisant simplement un suivi prolongé, permettrait de démasquer des symptômes jusqu'ici noyés parmi d'autres ou n'ayant jamais eu le temps d'apparaître. En effet, on sait bien que l'infection non ou insuffisamment traitée entraîne des désordres métaboliques, expliqués par la production de cytokines pro-inflammatoires, se traduisant par une cachexie, souvent accompagnée et précédée d'une hypertriglycéridémie et d'une hypocholestérolémie. Toutefois, les syndromes lipodystrophiques des patients traités sont différents : la composante lipohypertrophique leur est propre et, contrairement à ce qui est observé dans la cachexie du VIH, plusieurs études ont échoué à démontrer ici une élévation des taux circulants des cytokines pro-inflammatoires comme le TNFalpha, l'interleukine (IL)-1 et l'IL6 ou l'interféron alpha. Même si ces dosages ne reflètent que très imparfaitement l'activation des voies de l'inflammation, cette différence est notable. De plus, on expliquerait mal une situation très paradoxale où la réplication virale persistante serait trop faible pour être détectée, mais suffisante pour pérenniser une activation du système inflammatoire de nature à entraîner des désordres métaboliques aussi importants. Il demeure que l'analyse des paramètres inflammatoires à l'échelle tissulaire ou cellulaire reste à faire : des données préliminaires indiquent que la lipodystrophie pourrait être liée à l'accumulation dans la circulation de cellules T CD8 productrices de TNFalpha [9].

Il était par ailleurs frappant de constater, au moins dans les descriptions initiales, que les syndromes lipodystrophiques semblaient survenir essentiellement chez des patients dont le traitement antirétroviral était particulièrement efficace, comme en témoignaient le parfait contrôle de la charge virale et la bonne remontée des lymphocytes T CD4. Des effets métaboliques liés à la correction des désordres immunitaires induits par l'infection, voire une intervention directe des effecteurs immunitaires restaurés sous traitement ont pu ainsi être évoqués. En réalité, la lipodystrophie peut survenir même en cas de contrôle imparfait de la charge virale plasmatique [6]. Par ailleurs, dans les quelques études préliminaires disponibles, le tissu adipeux biopsié ne montre pas à l'évidence d'infiltrat inflammatoire. Il faut cependant garder en mémoire l'existence de syndromes lipoatrophiques succédant à des infections virales aiguës ou associés à une atmosphère auto-immune.

Anomalies du tissu adipeux

Peu de données sont disponibles sur les anomalies du tissu adipeux chez les patients lipodystrophiques. Une étude portant sur 11 biopsies de tissu adipeux sous-cutané a montré dans 10 cas des signes plus ou moins importants en faveur d'une apoptose adipocytaire [25]. Des études morphologiques et métaboliques approfondies du tissu adipeux des patients lipodystrophiques demeurent donc absolument nécessaires et hautement prioritaires. La notion d'une insulinorésistance fréquente et les similarités que l'on ne peut manquer d'évoquer avec les diabètes lipoatrophiques congénitaux [26, 27], dont la caractérisation génétique est en cours, incitent en effet à se pencher avec une grande attention sur d'éventuelles anomalies de la différenciation et du métabolisme adipocytaires.

Anomalies hormonales

La plupart des études disponibles à ce jour ont échoué à mettre en évidence, par les dosages plasmatiques, des anomalies des axes hormonaux : les hormones thyroïdiennes, corticosurénaliennes et l'axe somatotrope semblent normaux. Il n'a pas non plus été mis en évidence de dérégulation évidente de la leptine, dont les taux circulants restent corrélés à l'index de masse corporelle. Une étude récente a cependant mis en évidence, chez des hommes lipodystrophiques recevant des antiprotéases, une diminution du taux circulant de déhydroépiandrostérone (DHEA) et une augmentation du rapport de concentrations cortisol/DHEA, corrélée à l'élévation des taux des fractions lipidiques athérogènes [9]. Ces anomalies, si elles sont confirmées, pourraient contribuer à expliquer le déséquilibre entre lipolyse et lipogenèse, dans la régulation desquelles interviennent le cortisol et les androgènes, mais il faut reconnaître que l'explication des rapports entre ces désordres hormonaux et la prise des médicaments antirétroviraux ou l'infection virale sous-jacente n'apparaît pas clairement pour l'instant.

Responsabilité des médicaments antirétroviraux

Le contexte épidémiologique et la chronologie ont naturellement conduit à formuler des hypothèses physiopathologiques faisant intervenir la responsabilité directe des antiprotéases. Il a été suggéré que ces drogues pouvaient interférer avec le clivage de la pro-insuline en insuline ou avec le catabolisme de l'insuline [28], ce qui a été infirmé par les dosages de pro-insuline et d'insuline chez des patients lipodystrophiques diabétiques [7, 14]. Un schéma physiopathologique séduisant a été proposé par Carr et al. [29]. Constatant une similarité de séquence entre la protéase du VIH et la protéine cytoplasmique liant l'acide rétinoïque (cytoplasmic retinoid acid binding protein ou CRABP) et la LRP (récepteur de la lipoprotéine de faible densité), ces auteurs ont proposé que les antiprotéases puissent interférer avec la différenciation adipocytaire. Aussi séduisante qu'elle soit et aussi bien « vendue » qu'elle ait été, cette hypothèse n'est pour l'instant soutenue par aucun résultat expérimental. De fait, les données sur l'influence des antiprotéases sur les adipocytes in vitro sont assez contradictoires, allant d'un effet inhibiteur de la lipogenèse ou lipolytique à un effet stimulant l'adipogenèse [30]. Sans doute plus significatifs, des résultats préliminaires indiquent que les antiprotéases semblent diminuer l'expression des récepteurs à l'insuline sur des adipocytes cultivés in vitro [31]. De même, les essais préliminaires d'administration d'antiprotéases à des rats et souris ne permettent pas pour l'instant de dégager un schéma simple, les effets semblant dépendre largement du régime (teneur en lipides) et de l'acide rétinoïque.

Par ailleurs, il est maintenant clair que les antiprotéases ne portent pas la responsabilité exclusive de la survenue des lipodystrophies. En effet, plusieurs équipes ont décrit des syndromes similaires chez des sujets n'ayant reçu que des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [32-34]. Dans certaines études, il s'agit de façon prédominante de syndromes lipoatrophiques [33]. Dans d'autres séries, des formes mixtes, semblant en tous points identiques aux formes habituellement observées en présence d'antiprotéases, ont été décrites, et il s'y associe fréquemment des anomalies hépatiques et une acidose lactique [34]. Cette constatation d'une grande importance laisse penser que les lipodystrophies, comme d'autres effets secondaires des nucléosides pourraient relever d'une toxicité mitochondriale [34]. En effet, les myopathies à la zidovudine et les acidoses lactiques observées chez certains patients traités par analogues nucléosidiques sont liées à une altération de l'ADN mitochondrial, par interférence avec l'ADN-polymérase gamma, et il est hautement probable que les autres effets secondaires de cette famille de médicaments (anémie, neuropathies, pancréatites) obéissent à la même physiopathologie, ce qui pose d'ailleurs l'intéressant problème de la spécificité tissulaire de leur toxicité (tableau 3) [35-37]. L'altération mitochondriale n'a pas été prouvée pour toutes ces atteintes tissulaires, mais l'existence d'une toxicité mitochondriale a été établie in vitro pour plusieurs de ces molécules. Cette hypothèse est d'autant plus séduisante que certaines maladies, qui présentent des similarités cliniques avec les lipodystrophies des patients infectés par le VIH traités, comme la maladie de Madelung et la lipomatose de Launois-Bensaude, s'accompagnent d'anomalies mitochondriales. Parmi les analogues nucléosidiques, certains pourraient être particulièrement impliqués, comme la stavudine, mise en cause par plusieurs études, tout spécialement comme élément inducteur de lipoatrophie [33]. Le fait que la durée d'exposition globale aux nucléosides en général semble être un facteur prédictif de survenue des formes lipoatrophiques de lipodystrophie [6] soutient également cette hypothèse. Il faut cependant bien souligner à nouveau l'extrême difficulté à interpréter les données tendant à mettre en relation l'exposition aux médicaments et la lipodystrophie : la durée totale de traitement antirétroviral reste un facteur prédictif des plus significatifs, les médicaments ont été séquentiellement introduits dans les traitements au fur et à mesure de leur mise à disposition, les régimes thérapeutiques et leur successions sont très hétérogènes d'un patient à l'autre, et il est un peu délicat d'en isoler les composantes individuelles, même avec des outils statistiques puissants.

Même si leur responsabilité n'est pas exclusive, il est néanmoins hautement probable que les antiprotéases ont un effet propre dans la survenue des syndromes lipodystrophiques. D'une part, les antiprotéases provoquent une élévation des triglycérides, du cholestérol et une insulinorésistance, indépendamment de la lipodystrophie clinique, ce qui n'est pas observé avec les inhibiteurs de la transcriptase inverse [6] (figure 3). D'autre part, Mallal et al. ont montré que la fréquence de survenue des syndromes lipodystrophiques a été considérablement accélérée par l'introduction des antiprotéases [38].

Les deux types de molécules, inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et inhibiteurs de protéase, pourraient donc conjuguer leurs effets pour aboutir au syndrome complet. On pourrait proposer à titre d'hypothèse le scénario suivant : les nucléosides agiraient par une toxicité cumulative sur la mitochondrie, pouvant entraîner une apoptose adipocytaire, et ils seraient plus directement responsables de la lipoatrophie ; les antiprotéases seraient directement responsables de l'insulinorésistance, en particulier adipocytaire, des désordres biologiques observés, dont l'hyperlipidémie, et favoriseraient la lipohypertrophie.

Perspectives et pistes thérapeutiques

Le problème thérapeutique des syndromes lipodystrophiques peut être posé à deux niveaux.

Les anomalies biologiques peuvent éventuellement être corrigées pour elles-mêmes. Les mesures hygiéno-diététiques, particulièrement dans le but de corriger l'hypertriglycéridémie, sont certainement utiles. Les médicaments hypolipémiants et les antidiabétiques oraux destinés à diminuer l'insulinorésistance (metformine, troglitazone) trouveront ici certainement une place, qui reste encore à préciser [39, 40]. Il est peu probable toutefois qu'ils permettent de corriger le syndrome dysmorphique. Des tentatives anecdotiques de traitement par l'hormone de croissance ont été faites, avec des résultats apparemment intéressants, mais difficilement quantifiables, sur la lipodystrophie clinique.

Si l'on considère la responsabilité très probable des antirétroviraux, il est licite de tenter des modifications du traitement. La part de responsabilité revenant aux antiprotéases pourra être appréciée par des protocoles contrôlés de remplacement par des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, pour autant que les anomalies cliniques et biologiques soient réversibles. Les données actuellement disponibles sont d'interprétation difficile, car les études sont de courte durée, le plus souvent non contrôlées et les critères cliniques de succès sont très flous. Il semble, mais il faudra le confirmer, que ce type de manœuvre puisse corriger au moins partiellement les anomalies biologiques.

À défaut de conclusion, on peut dresser la liste des quelques certitudes acquises et de quelques hypothèses fortes. Les syndromes lipodystrophiques sont probablement hétérogènes, ne sont pas exclusivement liés à la prescription d'une classe thérapeutique mais semblent vraiment liés à la durée d'exposition aux traitements antirétroviraux, l'insulinorésistance et l'hyperlipidémie paraissent aller de pair et semblent dépendre étroitement de la prescription des antiprotéases. Les anomalies de répartition du tissu adipeux restent, quant à elles, à expliquer, mais on peut proposer que les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et les inhibiteurs de protéase aient des effets propres et distincts sur cette population cellulaire et les éléments régulateurs de leur physiologie. On ne peut que regretter l'absence de cohortes de patients traités ayant fait l'objet d'études métaboliques et anthropométriques dès la mise en route du traitement, même si l'étude multicentrique française APROCO (patients sous antiprotéases) a secondairement incorporé ces éléments dans son recueil de données [41]. On peut espérer par ailleurs quelque lumière des investigations menées dans les syndromes d'insulinorésistance d'origine génétique.

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