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De nombreux agents anticancéreux exercent leurs effets cytotoxiques
en favorisant l'induction de l'apoptose [1]. Le traitement des cellules
tumorales par les agents qui provoquent des dommages à l'ADN ou
interfèrent avec son métabolisme entraîne en général
un arrêt de la progression dans le cycle. En cas d'échec
des systèmes de réparation, ou lorsque les dommages sont
trop importants, les cellules enclenchent leur autodestruction. Cependant,
au sein d'une tumeur, la destruction des cellules est souvent incomplète,
ce qui ouvre la porte à la récidive et à la progression
vers des phénotypes plus agressifs.
La chimiorésistance, principale cause des échecs thérapeutiques,
peut faire intervenir plusieurs mécanismes : ceux qui limitent
l'accès des agents anticancéreux à leurs cibles primaires
ou altèrent les propriétés de ces cibles, ceux qui
favorisent la réparation des dommages induits, enfin, ceux qui
génèrent une tolérance à ces dommages. Leur
mise en place est étroitement couplée aux remaniements génétiques
et épigénétiques qui accompagnent et conditionnent
la progression tumorale. L'hypermutabilité intrinsèque des
cellules tumorales joue certainement un rôle dans l'émergence
de clones résistants. Mais les altérations des systèmes
de contrôle du cycle cellulaire et de l'apoptose caractéristiques
de ces cellules contribuent également à leur survie en présence
de dommages induits par les agents anticancéreux [2, 3].
L'influence du milieu extracellulaire sur la sensibilité des
cellules tumorales à la chimiothérapie commence à
être mieux appréhendée. La vascularisation des tumeurs
solides conditionne leur croissance mais constitue également une
voie d'accès pour les agents anticancéreux. La nature du
microenvironnement tumoral conditionne la diffusion de ces molécules
et leur accès à l'ensemble des cellules cancéreuses.
Ces cellules établissent des contacts entre elles et avec leur
environnement, cellules stromales et composants de la matrice extracellulaire,
par l'intermédiaire de récepteurs d'adhésion tels
que les cadhérines et les intégrines. Une caractéristique
essentielle de ces deux familles de récepteurs, dans le contexte
de la chimiorésistance, est leur capacité à induire
des remaniements au sein des réseaux de signalisation intracellulaires,
et en particulier à moduler la réponse des systèmes
de contrôle du cycle cellulaire et de l'apoptose à un traitement
par des agents physiques, chimiques ou biologiques [4].
Les intégrines constituent une famille de récepteurs transmembranaires
de nature glycoprotéique, formés de deux chaînes,
alpha et beta, associées de façon non covalente [5] (figure
1). Les 18 sous-unités alpha et 8 sous-unités beta décrites
à ce jour s'associent de manière stricte pour former 24
récepteurs [6, 7] regroupés en plusieurs familles structurales
en fonction de sous-unités communes. Impliquées dans les
interactions cellule-cellule et cellule-matrice extracellulaire, les intégrines
jouent un rôle important dans la différenciation et la morphogenèse
tissulaire, et présentent des profils d'expression différents
selon les tissus. Au-delà de leur rôle physique dans l'adhérence
cellulaire, elles participent à l'établissement de la polarité
cellulaire [8] et à la transmission de signaux [9] grâce
à leurs interactions directes avec des protéines transmembranaires
et des protéines cytoplasmiques associées au cytosquelette
et/ou impliquées dans la signalisation intracellulaire [10]. Les
voies de signalisation stimulées par les intégrines sont
très complexes et ne sont pas encore totalement élucidées
[11] (figure 1). Leur
coopération avec les récepteurs de facteurs de croissance
est bien établie [12], ainsi que leur rôle dans la régulation
des métalloprotéinases [13]. Ainsi, les intégrines
interviennent dans la régulation de fonctions cellulaires fondamentales,
telles que la prolifération [14, 15], la survie [16], la différenciation
[17], la migration [18], et sont impliquées dans de nombreux processus
cellulaires qui ont un impact sur le développement tumoral [19].
Dans le cadre de cette revue nous nous intéresserons aux rôles
des intégrines et de leurs interactions avec la matrice extracellulaire
dans le contrôle du cycle cellulaire et de l'apoptose et à
leur implication dans la réponse cellulaire aux agents anticancéreux
et la chimiorésistance.
Intégrines, cycle cellulaire et apoptose
Intégrines et régulation du cycle
cellulaire
Pour un grand nombre de types cellulaires, l'adhésion à
un substrat matriciel est essentielle à la progression dans le
cycle, même en présence de facteurs de croissance. Cette
« dépendance vis-à-vis de l'ancrage » est altérée
à des degrés divers dans les cellules cancéreuses.
L'adhésion assurée par les intégrines conditionne
certains événements moléculaires essentiels au contrôle
du cycle cellulaire. Ainsi, la phosphorylation de Rb par les kinases dépendantes
des cyclines (cdk), un événement clé de la progression
de la phase G1 vers la phase S [20], dépend à la fois des
facteurs de croissance et de l'ancrage. L'adhésion cellule-matrice
extracellulaire est nécessaire à l'expression de la cycline
D1 et de la cycline A. Elle participe également de façon
indirecte à l'activation des complexes cycline D1-cdk4/6, cycline
E-cdk2 et cycline A-cdk2, en diminuant le taux d'inhibiteurs de cdk comme
p21Waf1/Cip1 et p27Kip1 [15].
La liaison des intégrines à leurs ligands matriciels active
la cascade des MAPK (mitogen-activated protein kinases) (figure
2) [21] au travers de plusieurs voies de transduction. La voie dépendante
de la tyrosine kinase FAK (focal adhesion kinase) et de Ras est
la plus fréquemment décrite. L'activation de Ras peut également
dépendre de la protéine adaptatrice Shc (Src homology
2-containing protein). Une voie indépendante de Ras, impliquant
la PI 3-kinase (phosphoinositide 3-kinase) ou la sérine/thréonine
kinase ILK (integrin linked kinase), a également été
décrite [14] (figure
1).
Intégrines et régulation de l'apoptose
* Intégrines et signaux de survie
Au même titre que les hormones et les facteurs de croissance,
les facteurs insolubles de la matrice extracellulaire jouent un rôle
crucial comme facteurs de survie. Des cellules endothéliales ou
épithéliales normales maintenues en suspension ou traitées
avec des oligopeptides RGD capables d'inhiber l'interaction intégrine-ligand
1 meurent par apoptose du fait de la rupture des interactions cellule-matrice
extracellulaire [22, 23]. Frisch et al. [23] ont proposé
le terme d'anoïkis 2 pour décrire ce phénomène.
Ces travaux initiaux montrant que des cellules privées d'ancrage
meurent par apoptose et que les signaux initiés par les intégrines
protègent les cellules de l'autodestruction ont été
confirmés par de nombreux auteurs. D'autres types cellulaires sont
moins sensibles au détachement : ainsi, dans les fibroblastes,
l'effet des intégrines sur la survie n'est observé que dans
des conditions de privation sévère en facteurs de croissance
[24], et les mécanismes mis en jeu sont sans doute différents.
À l'inverse, il semble que, dans le cas des cellules du système
hématopoïétique, les intégrines liées
à leur ligand puissent propager des signaux de mort [25, 26]. Il
a même été récemment montré que les
intégrines non liées sont capables de recruter une enzyme
protéolytique, la caspase 8, et ainsi de favoriser l'entrée
en apoptose de cellules endothéliales, de cellules de mélanome
ou encore de cellules de carcinome [27].
* Une voie en faveur de la survie : FAK/PI 3-kinase/Akt
La tyrosine kinase FAK doit son nom à sa localisation dans les
plaques d'adhésion focales ou contacts focaux. Ces structures,
au sein desquelles les intégrines connectent la matrice extracellulaire
aux complexes protéiques associés au cytosquelette actinique,
constituent des zones privilégiées de transduction de signaux.
Exprimée dans de nombreux types cellulaires, la FAK est associée
de manière fonctionnelle et spatiale à différentes
sous-unités beta d'intégrines et est activée suite
à la liaison intégrine-ligand [28].
La FAK jouerait un rôle central dans la protection contre l'apoptose.
Ainsi, l'injection d'anticorps dirigés contre un site de phosphorylation
essentiel à l'activité de FAK [29], ou contre le site de
fixation de la FAK sur le domaine cytoplasmique de la sous-unité
d'intégrine beta1, active l'apoptose dans des fibroblastes [30]
ou des oligodendrocytes [31]. De même, l'inhibition de l'expression
de FAK par un oligonucléotide anti-sens bloque la croissance et
induit l'apoptose dans des cellules de carcinome mammaire, de mélanome
et de glioblastome [32, 33].
Au cours de l'apoptose, le clivage protéolytique de la FAK par
les caspases 3, 6 ou 7 [34-36] ou par la calpaïne [36] conduit à
la déstructuration des contacts focaux, puis au détachement
cellulaire. L'interruption des signaux de survie provenant de la matrice
extracellulaire [35] résulterait à la fois d'une diminution
de la quantité de FAK fonctionnelle due à un clivage spécifique
et à l'inhibition de l'activité de la protéine résiduelle
par les fragments ainsi formés [36].
Les événements en aval de la FAK responsables de la protection
des cellules vis-à-vis de l'apoptose sont encore mal connus, et
sont probablement différents d'un type cellulaire à l'autre.
L'activation par les intégrines d'une voie majeure de survie, la
voie PI 3-kinase/Akt [38], peut se faire par l'intermédiaire de
la FAK [39]. Cependant l'activation de ILK [40] ou le recrutement de la
protéine adaptatrice Shc par certaines intégrines permet
également d'activer cette voie [41]. En outre, dans des fibroblastes
privés de sérum, la voie PI 3-kinase/Akt n'intervient pas
dans la transmission de signaux de survie à partir de FAK [42].
Il faut aussi noter que la voie PI 3-kinase/Akt n'est pas la seule voie
par laquelle les signaux de survie sont propagés. D'ailleurs Le
Gall et al. [43] ont montré, dans des fibroblastes maintenus
en suspension, que seule l'activation de la voie Ras/Raf/ERK permettait
d'empêcher l'entrée en apoptose des cellules.
* Intégrines et membres de la famille Bcl2
La phosphorylation de la protéine proapoptotique Bad par la kinase
Akt l'empêche d'interagir avec la protéine BclXL
qui peut alors exercer sa fonction anti-apoptotique [44]. Ce mécanisme
illustre un phénomène plus général, selon
lequel les interactions entre les protéines pro- et anti-apoptotiques
de la famille Bcl2 et leurs niveaux d'expression jouent un rôle
essentiel dans la régulation de l'apoptose [45, 46] (tableau).
Plusieurs études ont mis en relation les intégrines et
les membres de la famille Bcl2. Dans des cellules tumorales ovariennes,
la liaison de l'intégrine alpha5beta1 à la fibronectine
empêche l'entrée en apoptose à la suite d'une privation
de sérum en induisant une augmentation du taux de Bcl2 [24]. L'induction
de Bcl2 dans des cellules de neuroblastomes humains suite à l'activation
des intégrines alphavbeta3, alpha1beta1 et alpha3beta1, permet
leur survie [47]. L'interaction de cellules de mélanome avec du
collagène dénaturé, un ligand de l'intégrine
alphavbeta3, s'accompagne d'une augmentation du rapport Bcl2/Bax [48].
À l'inverse, le détachement des cellules épithéliales
de la matrice extracellulaire induit une translocation rapide de la protéine
pro-apoptotique Bax vers la mitochondrie et un changement de conformation
qui expose son domaine BH3. Ces deux événements sont réversibles
et ont lieu avant l'activation des caspases et de l'apoptose. La FAK pourrait
promouvoir la survie cellulaire en exerçant un contrôle sur
la conformation du domaine BH3 de Bax [49].
* Intégrines et régulation de
p53
La protéine p53 joue un rôle critique dans la réponse
cellulaire à des stress variés, y compris les dommages à
l'ADN, et dans l'induction de l'apoptose [50]. Les voies qui pourraient
connecter les intégrines à la régulation de p53 ont
été peu explorées. Toutefois, quelques publications
récentes fournissent des éléments, parfois contradictoires,
sur l'existence et la nature de ces voies, et suggèrent qu'elles
pourraient jouer un rôle important dans la réponse aux traitements
anticancéreux et la progression tumorale.
Selon certains auteurs, l'anoïkis des cellules épithéliales
serait indépendante de p53 [51]. De fait, des cellules de carcinomes
dépourvues de p53 meurent d'apoptose lorsqu'elles sont détachées
de leur support [52]. La situation semble différente dans les cellules
endothéliales ou les fibroblastes. Grâce à une série
d'expériences fondées sur l'inactivation de FAK et/ou de
p53, Ilic et al. [42] ont montré que l'activation de la
FAK consécutive à l'adhésion à la fibronectine
supprime l'apoptose dépendante de p53, dans des fibroblastes synoviaux
de lapin ou des cellules endothéliales privés de sérum.
Après inactivation de p53, les cellules survivent même en
l'absence de matrice extracellulaire ou de FAK : p53 constituerait un
moyen de contrôle de la présence de signaux de survie issus
de la matrice extracellulaire dans ces cellules dont la survie dépend
de l'ancrage. D'autres résultats vont dans le même sens.
Ainsi, dans les cellules endothéliales, l'activation de l'intégrine
alphavbeta3 induit un signal de survie, qui conduit à l'inhibition
de l'activité transcriptionnelle de p53, à la diminution
de l'expression de p21Waf1/Cip1 et à une augmentation
du rapport Bcl2/Bax [53]. À noter également que, dans des
fibroblastes murins en phase exponentielle de croissance, la rupture des
interactions cellule-matrice extracellulaire se traduit par une activation
rapide de p53, suivie d'une activation transcriptionnelle de p21Waf1/Cip1
et d'un blocage en phase G1 du cycle [54].
L'intégrine alpha6beta4, qui est exprimée dans la plupart
des épithéliums et jouerait un rôle important dans
la différenciation, est la seule intégrine dont les relations
avec p53 aient été étudiées de manière
spécifique. Le statut de p53 semble influencer de manière
critique sa fonction. Dans les cellules de carcinome dépourvues
d'alpha6beta4 et déficientes en p53, l'expression de l'intégrine
supprime l'anoïkis en activant la voie Akt. L'expression d'un
gène p53 exogène dans ces cellules bloque l'effet protecteur
de l'intégrine en provoquant le clivage de Akt par la caspase 3
[52]. Dans des cellules possédant une protéine p53 sauvage,
la surexpression d'alpha6beta4 induit l'apoptose en stimulant l'activité
trans-activatrice de p53, notamment vis-à-vis du gène bax
[55]. Les cellules de carcinomes qui expriment alpha6beta4 et des
formes mutantes de p53 ou de caspase 3 pourraient posséder des
avantages en termes d'invasion et de capacité métastatique,
ce qui concorde avec les données impliquant fortement alpha6beta4
dans ces phénomènes. L'intégrine alpha6beta4 semble
en fait se comporter comme certains oncogènes qui stimulent la
prolifération dans un certain contexte et la mort cellulaire dans
un autre. Ces résultats nous rappellent également que la
fonction des intégrines peut être profondément influencée
par des stimuli activant d'autres voies de signalisation.
Enfin, dans certains types de cellules fibroblastiques, de mélanomes
ou de sarcomes qui sont capables de survivre en suspension, le détachement
de la matrice extracellulaire peut se traduire par une diminution de l'expression
de p53 [56]. Il est maintenant bien établi que la protéine
p14/p19 Arf protège p53 de la dégradation induite par la
protéine Mdm2, en séquestrant cette dernière. Dans
des fibroblastes embryonnaires murins, le détachement de la matrice
extracellulaire s'accompagne d'une diminution rapide du taux de protéine
Arf, tandis que le niveau d'expression de Mdm2 reste inchangé.
La dégradation de p53 étant ainsi favorisée, son
taux diminue progressivement. Les intégrines sont-elles impliquées
dans la régulation du taux de protéine Arf ? Cela semble
être le cas puisque l'incubation de cellules en suspension avec
un anticorps anti-beta1 restaure partiellement ce taux [56]. Nous verrons
plus loin que ces résultats ont des implications importantes quant
à la réponse de ces types cellulaires aux agents anticancéreux.
* Intégrines et caspases
Certains travaux sont en faveur d'un lien entre les intégrines
et les caspases, enzymes protéolytiques impliquées dans
l'initiation et l'exécution du programme d'apoptose.
L'activation des intégrines beta1 régule négativement
l'expression de l'ICE (interleukin-1beta converting enzyme, caspase
1) dans des cellules épithéliales mammaires [51]. L'utilisation
d'antagonistes des intégrines peut conduire au déclenchement
de l'apoptose en induisant l'activation de la caspase 3 [57]. Buckley
et al. [58] ont montré que les peptides RGD n'agissent pas
forcément sur les voies de survie contrôlées par les
intégrines, mais qu'ils peuvent induire directement l'apoptose
en promouvant un changement conformationnel de la procaspase 3 qui sera
à l'origine de son clivage et de son activation. Cette caspase
n'est pas la seule à être activée au cours de l'anoïkis.
La rupture des interactions entre des cellules épithéliales
et la matrice extracellulaire s'accompagne d'une forte activation de la
caspase 8 [59, 60] qui clive son substrat Bid [59]. Cette activation peut
être inhibée par la surexpression de Bcl2 ou de BclXL
[60]. L'activation de la caspase 8 serait l'un des premiers événements
au cours de l'anoïkis, amplifié par un rétrocontrôle
positif impliquant plusieurs membres de la famille Bcl2 (événements
mitochondriaux).
* Rôle des JNK/SAPK dans l'anoïkis
Les JNK/SAPK (Jun N-terminal kinases/stress-activated protein kinases)
appartiennent à la famille des MAPK (figure
2) et répondent à une variété de stimuli
dits de stress tels que les UV, l'irradiation ou les céramides
en déclenchant l'apoptose [61]. Alors que le détachement
de cellules épithéliales de la matrice extracellulaire induit
rapidement l'activation des JNK, le blocage de la voie JNK par un dominant
négatif inhibe partiellement l'anoïkis : les JNK joueraient
donc également un rôle dans ce processus. Dans ces cellules,
la surexpression de Bcl2 supprimerait l'anoïkis en empêchant
l'activation des caspases, laquelle est nécessaire à l'activation
de la voie JNK [62]. Cette dernière, en effet, résulte de
l'activation de MEKK1 consécutive à son clivage par les
caspases, la voie MEKK1/JNK et celle des caspases interagissant de manière
positive [63]. D'après ces résultats, la séquence
des signaux impliqués dans la régulation de l'apoptose pourrait
être la suivante :
Dans les fibroblastes, l'activation des JNK serait consécutive
à l'adhésion et non au détachement de la matrice
extracellulaire [64]. Privés de sérum, les fibroblastes
survivent quand ils sont cultivés sur une matrice de fibronectine.
Dans ces conditions, les JNK sont activées par le complexe FAK-p130Cas
agissant par la voie Ras/Rac/Pak1/MKK4 (figures
1 et 2), et non par la voie PI 3-kinase/Akt. En revanche, en
présence de sérum mais en l'absence de matrice extracellulaire,
ces cellules survivent grâce aux signaux initiés par FAK,
PI 3-kinase et Akt [64].
Ces données suggèrent que la régulation de l'activité
des JNK est différente dans les fibroblastes et dans les cellules
épithéliales et qu'elle est fonction de la nature du stimulus
à l'origine de l'activation de l'apoptose.
Relations entre intégrines,
apoptose et cycle cellulaire
Une relation étroite entre la régulation du cycle cellulaire
et celle de l'apoptose a été mise en évidence dans
de nombreux systèmes. Il semble en être de même pour
le contrôle de l'anoïkis. Ainsi, dans des cellules de
carcinome de la prostate, la surexpression de Bcl2 empêche l'accumulation
des inhibiteurs de cycline p21Waf1/Cip1 et p27Kip1
induite par la rupture des contacts entre les intégrines beta1
et la matrice extracellulaire. Dans ces conditions, la protéine
Rb reste sous une forme hyperphosphorylée. Ainsi Bcl2 empêcherait
l'arrêt du cycle en inhibant l'accumulation de la forme hypophosphorylée
Rb, qui favorise l'induction de l'anoïkis dans ce système
[65].
La surexpression de p16INK4a, un inhibiteur des complexes
cycline D-cdk4/6, restaure la sensibilité à l'anoïkis
dans des cellules tumorales, par l'intermédiaire d'une surexpression
de l'intégrine alpha5beta1 : en effet, cette restauration est contrecarrée
en présence d'anticorps bloquants, de fibronectine soluble, ou
d'anti-sens inhibant l'expression de cette intégrine [66].
Intégrines et réponse cellulaire
aux médicaments anticancéreux
Activation des intégrines et modulation
de l'activité cytotoxique des agents anticancéreux
Impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, les
intégrines exercent également leur action à différents
niveaux des cascades complexes d'événements moléculaires
qui conduisent à la mort cellulaire. Certaines de ces voies sont
également mobilisées lors de la réponse cellulaire
à un agent anticancéreux (figure
3). Il est donc raisonnable de penser que les intégrines puissent
participer au contrôle de l'apoptose chimio-induite et jouer un
rôle dans les phénomènes de chimiorésistance.
À l'appui de cette hypothèse, un nombre croissant d'études,
dont les principales sont analysées ci-dessous, montre que certaines
intégrines sont capables de moduler l'activité cytotoxique
de divers agents anticancéreux dans des modèles cellulaires
in vitro. Pour la plupart, ces études reposent sur la comparaison
de l'action d'agents anticancéreux sur des cellules maintenues
en suspension et sur des cellules adhérentes à des substrats
définis. Le rôle des intégrines est tantôt implicite,
tantôt exploré de manière plus approfondie à
l'aide d'inhibiteurs spécifiques et d'anticorps servant de ligands
immobilisés. Les travaux de Hazlehurst sur les lymphomes suggèrent
que les intégrines peuvent avoir une influence directe sur la topo-isomérase
II, cible primaire de certains médicaments anticancéreux
[67]. La majorité des études, portant sur des tumeurs d'origine
épithéliale ou hématopoïétique, ont plutôt
recherché des modifications de l'expression et/ou de la fonction
des protéines de la famille Bcl2, de protéines kinases ou
d'autres facteurs de survie [68, 69]. Enfin, selon les travaux récents
de Lewis et al. [56], dans certains types cellulaires (mélanomes,
sarcomes), les intégrines réguleraient la réponse
apoptotique aux dommages à l'ADN chimio-induits en modulant l'expression
de p53.
Il faut toutefois garder en tête que les approches utilisées
ne permettent pas toujours d'exclure que les effets de l'adhésion
sur la réponse à l'agent anticancéreux mobilisent
également d'autres mécanismes, comme les changements de
la forme cellulaire ou de l'organisation du cytosquelette, dont on sait
qu'ils peuvent influer sur la prolifération et la survie [70].
* L'activation des intégrines module les dommages à l'ADN
induits par les inhibiteurs de topo-isomérase II
La capacité des intégrines à moduler la cytotoxicité
de l'étoposide a été montrée pour la première
fois dans des cellules endothéliales issues du tissu tumoral. Ces
cellules étaient protégées de l'apoptose induite
par cet agent lorsqu'elles étaient cultivées sur des substrats
recouverts de différentes protéines matricielles (fibronectine,
laminine) ou de peptides contenant un motif RGD. De plus, des anticorps
activants spécifiques des sous-unités d'intégrines
alpha5, beta1 et beta3, protégeaient les cellules de l'induction
de cassures de l'ADN par l'étoposide [71].
La résistance de cellules de lymphome U497 à l'effet cytotoxique
de l'étoposide et de la mitoxantrone, lorsqu'elles adhèrent
à la fibronectine par l'intermédiaire des intégrines
beta1, a pu être reliée de manière directe à
une protection vis-à-vis des dommages à l'ADN. Cette protection
résulterait d'une réduction de l'activité catalytique
de la topo-isomérase II, consécutive à des altérations
de la distribution nucléaire de cette enzyme induites par l'adhésion
[67].
* Intégrines et résistance à l'apoptose chimio-induite
Dans les tumeurs du système nerveux central, l'expression spécifique
de la vitronectine dans les gliomes de haut grade est en faveur d'une
implication de ce ligand majeur des intégrines alphav dans l'invasion
tumorale. Il semble également que cette protéine joue un
rôle dans la chimiorésistance de ces tumeurs, sa présence
aux marges tumorales étant susceptible de contribuer à la
fréquence élevée de récidive au niveau de
ces sites. Uhm et al. [72] ont en effet montré que l'adhésion
à la vitronectine inhibe l'apoptose induite par le topotécan
dans deux lignées cellulaires de gliomes. Cet effet protecteur,
bien supérieur à celui de la fibronectine, dépend
de la quantité de protéine et ne s'explique ni par une stimulation
de l'adhésion, ni par une modification de la distribution des cellules
dans le cycle. Les intégrines alphavbeta3 et alphavbeta5 sont probablement
impliquées, car la culture des cellules sur des plaques recouvertes
d'anticorps dirigés contre ces récepteurs les protègent
également de l'apoptose chimio-induite. La résistance des
cellules cultivées sur la vitronectine, qui se manifeste indépendamment
du statut de p53, est associée à une expression accrue de
Bcl2 et de BclXL, et à une augmentation des rapports
Bcl2/Bax et BclXL/Bax.
Dans des cellules de lymphome B, l'activation de l'intégrine
alpha4beta1 par son ligand VCAM1 (vascular cell adhesion molecule-1)
diminue de manière très significative l'apoptose induite
par l'étoposide. Cette protection n'est pas reliée à
une augmentation de l'expression de BclXL, mais à la
promotion de l'interaction entre cette protéine et Bax, qui s'oppose
à une modification de sa conformation et à la rupture des
complexes Bax/BclXL induits par l'étoposide [68]. Il
est remarquable que la combinaison de l'activation de l'intégrine
alpha4beta1 avec deux autres signaux de survie extracellulaires (l'interleukine
4 et un anticorps dirigé contre la molécule de surface CD40)
augmente la protection contre l'effet létal de l'étoposide
[68] : l'intégration de signaux multiples issus du microenvironnement
tumoral, de nature épigénétique, est susceptible
de renforcer la chimiorésistance.
Les protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl2 ne semblent
cependant pas toujours impliquées dans la résistance dépendante
des intégrines, comme le suggèrent les résultats
de deux groupes [73, 74]. La culture de lignées tumorales coliques
sur des matrices extracellulaires d'origine stromale les protège,
à des degrés divers, de l'effet cytotoxique de l'étoposide
et de la camptothécine, et s'accompagne d'une augmentation de l'expression
des protéines Bcl2 et de BclXL. Cependant, aucune corrélation
n'a pu être établie entre le niveau de cette expression et
l'effet protecteur des différentes matrices [73]. Il est intéressant
de noter que le collagène, la fibronectine et une matrice d'origine
fibroblastique sensibilisaient l'une de ces lignées à l'action
cytotoxique du 5-fluoro-uracile.
Damiano et al. [74] montrent que des cellules de myélome,
sensibles au melphalan dans leurs conditions normales de culture en suspension,
résistent à l'apoptose induite par cet agent ou par la doxorubicine
lorsqu'elles adhèrent à la fibronectine par l'intermédiaire
des intégrines alpha4beta1. L'effet protecteur se manifeste dès
2 heures après la mise en contact avec la fibronectine et peut
être également mis en évidence chez un variant résistant
au melphalan. Il ne semble lié ni à une inhibition de l'accumulation
de l'agent anticancéreux, ni à une modification de l'expression
des membres anti- ou pro-apoptotiques de la famille Bcl2. Les auteurs
excluent également un rôle de la FAK.
L'apoptose induite par le paclitaxel et la vincristine est significativement
inhibée par des signaux transmis par les intégrines beta1
exprimées à la surface de cellules de carcinome mammaire
[69]. La nature des protéines matricielles sur lesquelles l'adhésion
induit un effet protecteur et le type d'intégrines mises en jeu
dépendent de la lignée : pour l'une d'elles, ce sont les
couples alpha2beta1-collagène I et alpha5beta1-fibronectine qui
interviennent ; pour l'autre, c'est le couple alpha3beta1-laminine. L'utilisation
d'inhibiteur de la PI 3-kinase ou de mutants dominants montre que l'activation
des intégrines protège les cellules en empêchant la
libération du cytochrome c à partir des mitochondries par
une voie dépendante de PI 3-kinase/Akt. L'un des mécanismes
mis en jeu serait le maintien d'une expression élevée de
Bcl2 malgré la présence du paclitaxel [69].
L'adhésion sur différentes protéines matricielles
(laminine, fibronectine, collagène IV) protège les cellules
de carcinomes du poumon à petites cellules (SCLC) de l'apoptose
induite par l'étoposide et d'autres agents anticancéreux
(doxorubicine, cyclophosphamide, cisplatine). L'activation des intégrines
beta1, la principale famille exprimée par ce type de tumeur, semble
déterminante dans ce processus : l'adhésion non spécifique
sur la poly-L-lysine ou l'addition de milieu conditionné n'ont
aucun effet, et l'addition d'anticorps bloquants spécifiques de
ces intégrines supprime l'effet protecteur. La liaison intégrine-matrice
extracellulaire stimule l'activité de protéine tyrosine
kinases, qui sont sans effet sur l'inhibition de la topo-isomérase
II par l'étoposide, mais bloquent l'activation de la caspase 3
[75]. Selon les auteurs, les réponses partielles et les récidives
locales souvent observées dans les SCLC après le traitement
anticancéreux pourraient s'expliquer par le rôle protecteur
du micro-environnement riche en protéines matricielles qu'elles
peuvent générer in vivo.
Il semble qu'une altération de la progression dans le cycle,
due à l'accumulation de p27Kip1, puisse contribuer à
la résistance à l'étoposide conférée
par l'adhésion cellule-matrice extracellulaire. Dans des lignées
de myélome, l'adhésion à la fibronectine par l'intermédiaire
des intégrines beta1, qui inhibe l'apoptose induite par une variété
d'agents endommageant l'ADN, induit un arrêt en phase G1 et une
accumulation de p27Kip1. Inversement, la rupture des interactions
cellule-fibronectine induit rapidement l'entrée en phase S et une
diminution du taux de p27Kip1, et re-sensibilise les cellules
à l'étoposide. Le taux de p27Kip1 semble déterminant,
car le traitement par des oligonucléotides anti-sens dirigés
contre le gène Kip1 restaure également la sensibilité,
sans que l'adhésion à la fibronectine ne soit affectée.
Le mécanisme par lequel l'augmentation de p27Kip1 confère
la résistance n'est pas connu [76].
* Dans certaines tumeurs, la perte d'adhésion cellulaire peut
conduire à la chimiorésistance
Comme nous l'avons déjà évoqué, dans certaines
cellules épithéliales transformées et dans des cellules
de type fibroblastique, l'interaction des intégrines avec les protéines
de la matrice extracellulaire n'est pas indispensable à la survie,
le détachement des cellules de cette matrice étant insuffisant
pour induire l'apoptose. Qu'en est-il du rôle des interactions cellules-matrice
extracellulaire dans la réponse de ces cellules aux agents anticancéreux
? Lewis et al. [56] viennent de montrer que, dans une lignée
de fibrosarcome, le détachement des cellules de la matrice extracellulaire
confère une résistance à l'apoptose induite par la
5-arabinofuranosylcytosine (araC). Alors que les cellules adhérentes
étaient massivement en apoptose 48 h après le début
du traitement par cet agent endommageant l'ADN, les cellules maintenues
en suspension 2 heures avant le traitement ne subissaient qu'une apoptose
minimale et survivaient longtemps après un réensemencement
en l'absence d'araC. Une lignée de mélanome (sur les deux
testées par les auteurs), une lignée de rhabdomyosarcome
et des fibroblastes murins embryonnaires présentaient un comportement
analogue, également observé après une irradiation
gamma. La rupture des contacts établis entre les intégrines
et la matrice extracellulaire précédant le traitement des
cellules à des agents anticancéreux favoriserait la survie
et la prolifération de cellules présentant des anomalies
chromosomiques. Cette instabilité génétique serait
liée à la diminution du taux de protéine p53 consécutive
à la perte d'attachement [56].
* Vers de nouvelles approches thérapeutiques ?
Même si elle se manifeste différemment selon les types
cellulaires et si la connaissance des mécanismes mis en jeu reste
très fragmentaire, la capacité des intégrines à
moduler la réponse cellulaire aux agents anticancéreux semble
bien démontrée, et constitue une base pour l'exploration
de nouvelles approches thérapeutiques. Dans des cellules issues
de carcinomes, de gliomes ou de certaines tumeurs du système hématopoïétique,
l'adhésion à la matrice extracellulaire par l'intermédiaire
des intégrines exerce en général un effet protecteur
vis-à-vis de l'apoptose induite par les médicaments anticancéreux.
Reposant sur un profil d'expression d'intégrines particulier, issu
des caractéristiques du tissu d'origine ou acquis au cours du développement
tumoral, les capacités adhésives des cellules tumorales
à certains ligands matriciels pourraient leur conférer une
forme de novo, non sélectionnée, de résistance
aux agents anticancéreux [75]. Favorisant la survie cellulaire
après un traitement initial, un tel processus pourrait faciliter
l'apparition ultérieure de populations cellulaires résistantes.
L'inhibition de la fonction de certaines intégrines ou des molécules
de signalisation associées, en bloquant la transmission de signaux
de survie, pourrait resensibiliser les cellules aux agents anticancéreux,
comme l'ont montré in vitro certains auteurs [76].
Dans certains fibrosarcomes, mélanomes ou rhabdomyosarcomes,
au contraire, la diminution du taux de p53 consécutive à
la rupture des interactions intégrines-matrice extracellulaire,
permettrait aux cellules peu adhérentes ou détachées
de leur support d'échapper à l'apoptose chimio-induite [56].
Le traitement anticancéreux pourrait également accélérer
la progression tumorale en favorisant l'installation d'une instabilité
génomique [56]. L'activation des intégrines avant la mise
en route d'un traitement conventionnel pourrait représenter une
solution à ces problèmes, dans les cancers qui présentent
ce phénomène.
Les molécules de signalisation associées aux intégrines
constituent en elles-mêmes des cibles potentielles pour de nouveaux
agents thérapeutiques. C'est le cas notamment de la FAK, qui est
surexprimée dans une variété de tumeurs humaines
[77] : l'inhibition de son expression par des oligonucléotides
anti-sens, qui induit l'apoptose dans des modèles in vitro
[32, 33], pourrait bloquer la croissance tumorale. On pourrait envisager
également d'empêcher l'activation de cette protéine.
Ainsi, il a été récemment rapporté, dans des
cellules de carcinome du côlon, que des agents anticancéreux
utilisés à une dose sub-apoptotique sont capables de diminuer
la phosphorylation sur résidu tyrosine de la FAK sans induire une
diminution de son expression [78].
Modifications de l'expression des intégrines
lors de l'acquisition de la chimiorésistance
L'exposition chronique de cellules cancéreuses à des doses
croissantes d'un médicament anticancéreux est un procédé
classique pour obtenir une population cellulaire résistante, dont
les propriétés peuvent être comparées à
celles de la population initiale. L'émergence de la chimiorésistance
s'accompagne souvent de modifications phénotypiques multiples,
dont le lien direct avec la résistance n'est pas toujours évident
: changements de la morphologie cellulaire et de l'organisation du cytosquelette,
expression de marqueurs de différenciation différents, etc.
Dans certains cas, les variants résistants présentent une
modification des propriétés adhésives, associée
ou non à une augmentation des propriétés invasives
et du pouvoir métastatique.
Compte tenu du rôle des intégrines dans ces processus,
et, plus globalement, dans la régulation de fonctions cellulaires
fondamentales, il n'est pas surprenant que la recherche d'altérations
de leur expression et de leurs fonctions accompagnant l'acquisition de
la chimiorésistance fasse l'objet d'un nombre croissant d'études.
Comme nous allons le voir au travers des exemples qui suivent, la situation
est souvent complexe, dépendant du type cellulaire, de la nature
de l'agent anticancéreux et du mécanisme de chimiorésistance
mis en jeu.
* Phénotype MDR et expression des intégrines
Principale cause des échecs thérapeutiques dans certains
cancers, la résistance multidrogue (MDR) repose sur un efflux actif
de médicaments de structures chimiques différentes. La résistance
de type MDR « classique » est due à la présence
d'un transporteur membranaire ATP-dépendant, la P-glycoprotéine
(P-gp, codée par le gène MDR1). D'autres protéines,
comme les MRP (multidrug resistance-associated proteins), appartenant
à la même super-famille de transporteurs que la Pgp et la
LRP (lung resistance-related protein), peuvent également
conduire à l'expression d'un phénotype MDR [79].
La lignée MCF7/ADR, obtenue par une exposition répétée
de la lignée de carcinome mammaire MCF7 à des doses croissantes
d'adriamycine, exprime le phénotype MDR classique. Elle présente
de nombreuses différences phénotypiques par rapport à
la lignée parentale, en particulier des capacités invasives
accrues. Nista et al. [80] ont montré que les cellules MCF7/ADR
expriment les intégrines alpha5beta1 et alpha4beta1, deux récepteurs
à la fibronectine, alors que les cellules MCF7 ne les expriment
pas. En réalité, dans ce modèle, l'intégrine
alpha4beta1 se lie au contre-récepteur VCAM1, et seule l'intégrine
alpha5beta1 est impliquée dans l'adhérence des cellules
MCF7/ADR à la fibronectine, qui stimule leur prolifération
et les protège de l'apoptose induite par privation de sérum.
Lors d'une étude analogue, Narita et al. [81] ont mis en
évidence la sous-unité alpha5 à la surface de la
lignée MCF7 et n'ont pas trouvé d'augmentation de son expression
dans le variant résistant. Des différences dans la provenance
des lignées et dans les protocoles de culture pourraient expliquer
cette divergence.
Narita et al. [81] ont mis en évidence une surexpression
de la sous-unité alpha6 et une diminution de l'expression d'alpha2
à la surface des cellules MCF7/ADR par rapport aux cellules MCF7.
Ces altérations conduisent à une augmentation de l'adhésion
à la laminine par l'intermédiaire d'alpha6 et à une
augmentation de l'activité trans-migratoire dépendante d'alpha6
et de beta1. Elles sont associées à des modifications de
la morphologie et de l'organisation cellulaire en culture sur plastique
(cellules résistantes plus petites, plus plates et plus étalées,
avec la participation de alpha6 et beta1) et sur Matrigel (organisation
de type tubulaire dans les cellules résistantes, simples amas pour
les cellules sensibles).
Lors d'une étude initiale sur des cellules de carcinome ovarien
présentant une résistance de type MDR, Sedlak et al.
[82] avaient mis en évidence une diminution faible de l'expression
des intégrines beta1 par rapport aux cellules de la lignée
parentale sensibles à l'adriamycine. Une étude plus approfondie
du répertoire des intégrines de cette famille a révélé
que les cellules résistantes surexpriment fortement la sous-unité
alpha6 et, dans une moindre mesure, la sous-unité alpha2 (récepteur
pour le collagène). Elles sont plus invasives que les cellules
sensibles, comme le révèle leur pénétration
plus rapide au sein d'une matrice de collagène, sans que cela puisse
être attribué à une activité plus importante
des métalloprotéinases [83].
L'exposition des cellules de la lignée de carcinome rénal
Caki1 à différentes doses de vinblastine a permis l'établissement
de deux sous-lignées diversement résistantes, exprimant
la Pgp à des niveaux différents. Par rapport aux cellules
sensibles, les deux variants présentaient en commun une augmentation
des capacités d'adhésion au collagène de type I et
à la fibronectine, qu'il était difficile de relier aux modifications
du profil d'expression des intégrines observées par immunocytochimie.
L'expression des hétérodimères alpha5beta1, récepteur
à la fibronectine, et alpha3beta1, récepteur au collagène,
n'était pas modifiée, tandis que l'expression de l'intégrine
alpha6beta1, récepteur aux laminines, diminuait dans les cellules
résistantes. Enfin, seules les cellules les plus résistantes
exprimaient à leur surface les intégrines alpha1beta1 et
alpha2beta1, récepteurs au collagène [84]. L'extension de
cette approche à trois autres lignées de carcinome rénal
a révélé une situation complexe : des modifications
d'expression des intégrines beta1 étaient observées
après exposition à la vinblastine, mais aucun profil particulier
n'était associé de manière systématique à
l'acquisition du phénotype MDR [85].
Des cellules de carcinome nasal RPMI2650 rendues résistantes
au melphalan et exprimant certaines MRP, présentent une augmentation
de l'expression des sous-unités d'intégrines alpha2, alpha5,
alpha6, beta1 et beta4, en cohérence avec un accroissement de l'adhésion
au collagène de type IV, à la laminine, à la fibronectine
et au Matrigel. Une diminution de l'expression de la sous-unité
alpha4 est observée dans ces cellules, qui sécrètent
les métalloprotéinases MMP2 et MMP9. L'ensemble de ces modifications
contribue vraisemblablement à l'accroissement de la mobilité
et à l'acquisition du caractère hautement invasif de ce
variant par rapport aux cellules de la lignée parentale. En revanche,
chez cette même lignée, l'exposition au paclitaxel, qui conduit
à une résistance MDR associée à une surexpression
de la Pgp, n'augmente pas le caractère invasif. Les cellules présentent
une diminution de l'expression de la sous-unité alpha2 conduisant
à une moins grande adhésion au collagène de type
IV, et ne sécrètent pas de métalloprotéinases
[86].
* Résistance au cisplatine et modification de l'expression des
intégrines alphav dans une lignée d'adénocarcinome
ovarien
Des traitements au cisplatine espacés dans le temps de la lignée
IGROV1, dérivée d'un adénocarcinome ovarien humain,
a permis d'établir dans notre laboratoire une sous-lignée
10 fois plus résistante à cet agent anticancéreux,
la sous-lignée IGROV1-R10 [87]. Les cellules des deux lignées
poussent en monocouche et sont capables de libérer des grappes
de cellules et de pousser en suspension, cette propriété
étant plus marquée pour la sous-lignée IGROV1-R10.
Maintenues en suspension, les cellules IGROV1-R10 sont capables de survivre
et de proliférer en grappes à faible densité cellulaire,
contrairement aux cellules IGROV1. Pour tenter de comprendre ces différences
de dépendance à l'ancrage entre le variant chimiosensible
et le variant chimiorésistant, nous nous sommes intéressés
aux molécules d'adhérence, en particulier aux intégrines
alphav dont alphavbeta3 et alphavbeta5, récepteurs à la
vitronectine. L'acquisition de la résistance au cisplatine s'accompagne
d'un enrichissement de la population de cellules exprimant l'intégrine
alphavbeta5 alors que l'expression de l'intégrine alphavbeta3 et
de la vitronectine reste inchangée. Qui plus est, l'intégrine
alphavbeta5 participe au contrôle de la croissance des cellules
IGROV1-R10, comme le montre l'utilisation d'un anticorps bloquant spécifique
de ce récepteur [88].
* Altération du profil d'intégrines lors de l'acquisition
de la chimiorésistance : cause ou conséquence ?
L'émergence d'une chimiorésistance à la suite d'une
exposition chronique à un agent cytotoxique peut s'accompagner
de modifications de l'expression ou de la fonction de certaines intégrines.
Plusieurs hypothèses ont été proposées pour
expliquer ces changements. Par exemple, des cellules exprimant un profil
d'intégrines particulier, leur permettant de mieux survivre du
fait des interactions avec la matrice extracellulaire, pourraient être
sélectionnées suite à une exposition à un
agent anticancéreux. De même, la réorganisation globale
des réseaux épigénétiques et métaboliques,
conséquence d'une « adaptation » à l'agent anticancéreux,
pourrait conduire à la perturbation des voies de synthèse,
maturation, routage des intégrines vers la surface cellulaire (modification
de l'expression en surface), des voies régulant l'affinité
des intégrines pour leurs ligands (modification de la liaison intégrine-ligand),
ou encore des voies de signalisation initiées par les intégrines
et impliquées notamment dans la régulation de l'apoptose
chimio-induite. Il resterait à déterminer de manière
formelle, dans les différents modèles, la part spécifique
des altérations touchant les intégrines dans l'acquisition
de la chimiorésistance, les résultats présentés
au chapitre précédent rendant plausible une implication
directe, au moins dans certains cas.
Signification clinique des modifications d'expression
des intégrines et des molécules de signalisation associées
Bien qu'un nombre croissant d'études cherchent à déterminer
les relations entre l'expression, au sein du tissu tumoral, des intégrines
et/ou des molécules de signalisation associées, et les caractéristiques
clinico-pathologiques des tumeurs, l'intérêt pronostique
de ces molécules a rarement été mis en avant. Le
caractère bénéfique ou péjoratif, en termes
de survie des patients, de l'expression d'une ou plusieurs de ces molécules,
pourrait résulter de leur capacité à moduler l'agressivité
tumorale (augmentation du pouvoir métastatique) ou la réponse
au traitement. Il nous a donc paru intéressant de présenter
ici un bilan de ces études in situ.
Expression des intégrines
Les intégrines beta1, alpha6beta4 et beta3 sont les principales
intégrines pour lesquelles une corrélation entre l'expression
au sein des tumeurs et la survie des patients ait été rapportée,
la nature de la relation dépendant du type tumoral.
L'expression de la sous-unité d'intégrine beta1 semble
être un marqueur de mauvais pronostic dans le cancer du pancréas
[89] et de bon pronostic dans le cancer de la peau [90]. Dans les cancers
colorectaux, la perte d'expression basolatérale des sous-unités
alpha2 et alpha3, qui forment des hétérodimères avec
beta1, est associée à une diminution de la survie [91].
Il en est de même pour la diminution de l'expression de la sous-unité
alpha3 dans les cancers du poumon [92]. En revanche la surexpression d'un
autre partenaire de beta1, la sous-unité alpha5, semble péjorative
pour la survie des patients atteints d'un cancer du poumon non à
petites cellules [93].
La présence simultanée de l'intégrine alpha6beta4
et de son ligand, la laminine, constitue un facteur de mauvais pronostic
pour les patientes présentant un cancer du sein [94]. Le niveau
d'expression peut également être déterminant. Ainsi,
les cancers de la vessie qui présentent une faible expression de
ce récepteur sont de meilleur pronostic par rapport à ceux
qui ne l'expriment pas ou à ceux qui l'expriment fortement [95].
La présence de la sous-unité beta3 dans les mélanomes
réduirait la survie des patients [96].
En ce qui concerne les cancers épithéliaux de l'ovaire,
auxquels notre équipe s'intéresse particulièrement,
les résultats sont encore peu nombreux et parfois discordants.
Nous avons montré que la sous-unité alphav est présente
dans l'épithélium ovarien de surface normal et dans les
tumeurs épithéliales [97] et que son expression n'est pas
prédictive de la survie des patientes [Maubant et al., soumis
pour publication]. À l'inverse, chez un groupe de patientes atteintes
d'un cancer à un stade avancé, l'expression de l'ARNm d'alphav
semblait reliée à une survie amoindrie [98]. La portée
de ce résultat semble cependant limitée, dans la mesure
où, bien qu'ayant déterminé par immunohistochimie
l'expression de la protéine, les auteurs ne présentent aucune
analyse de la relation entre ce paramètre et la survie. Les altérations
d'expression de l'intégrine alphavbeta3 observées dans les
tumeurs ne semblent pas avoir d'influence sur la survie des patientes
[99], ce que nous avons aussi observé [Maubant et al., soumis
pour publication]. En revanche l'expression de la sous-unité beta1
a été reliée à une survie amoindrie des patientes
présentant un adénocarcinome séreux, lors d'une analyse
multivariée [100]. Pour notre part, nous n'avons pas mis en évidence
de relation entre l'expression de cette sous-unité et la survie
des patientes [Maubant et al., soumis pour publication], un résultat
qui rejoint les observations de Goldberg et al. [98].
Expression des molécules de signalisation
associées aux voies initiées par les intégrines
Seules deux études concernant PTEN (phosphatase and TENsin
homolog deleted on chromosome TEN) et ILK ont été publiées.
La première montre qu'un niveau élevé d'expression
de PTEN dans les glioblastomes est favorable en termes de survie [101].
La seconde montre que l'expression de ILK observée dans le cancer
de la prostate est inversement corrélée à la survie
des patients [102].
Nous avons montré par immunohistochimie que la présence
simultanée de la FAK, de p27Kip1 et de p53 a un effet
péjoratif sur la survie des patientes recevant une chimiothérapie
à base de dérivés du platine, alors que ces marqueurs
pris séparément n'ont pas de valeur pronostique propre,
seule une tendance étant observée pour p53. Ainsi l'analyse
simultanée de l'expression de protéines, qui jouent un rôle
central dans la signalisation initiée par les intégrines,
dans le contrôle du cycle cellulaire et de l'apoptose semble avoir
un intérêt clinique : l'altération de ces voies interconnectées
pourrait contribuer à la gravité des cancers de l'ovaire
et à leur résistance aux traitements à base de dérivés
du platine [Maubant et al., soumis pour publication].
Ces exemples montrent que les intégrines ou les molécules
de signalisation associées peuvent, au moins dans certaines situations,
avoir un intérêt pronostique. Elles justifient la mise en
place de nouvelles études, élargies à d'autres localisations,
et portant sur des populations de patients plus importantes, mieux caractérisées
et plus homogènes en termes de traitement. Toutefois, une limitation
importante reste que, pour certaines intégrines, l'analyse par
immunohistochimie n'est possible que sur des échantillons tissulaires
congelés, ce qui gêne la conduite d'études sur des
séries rétrospectives. La question se pose également,
pour ces récepteurs membranaires, dont l'affinité pour leurs
ligands matriciels peut être modulée par des modifications
conformationnelles, de l'interprétation, en termes fonctionnels,
des modifications de la localisation subcellulaire et du niveau d'expression.
CONCLUSION
L'état d'activation des intégrines et celui des protéines
de signalisation associées sont à compter dorénavant
parmi les déterminants de la sensibilité tumorale à
l'action des agents anticancéreux. Ce constat génère
de nouvelles perspectives en termes de thérapeutique, et quant
à l'intérêt pronostique potentiel de ces molécules.
De nombreuses questions restent toutefois posées. Notre compréhension
des mécanismes moléculaires grâce auxquels ces récepteurs
d'adhérence contribuent à la chimiorésistance reste
encore très parcellaire, et leur élucidation devra prendre
en compte les interrelations avec les autres déterminants de la
réponse cellulaire au traitement anticancéreux. L'importance
du phénomène devra être confirmée dans des
modèles in vivo, plus proches de la réalité
clinique. Il y a également beaucoup à attendre d'une connaissance
plus approfondie des relations entre l'expression des intégrines
et/ou des molécules de signalisation associées, au sein
des différents types tumoraux, et les paramètres clinicopathologiques
(notamment réponse au traitement et survie des patients).
Remerciements. Les travaux réalisés dans le laboratoire
des auteurs ont été subventionnés par la Ligue nationale
de lutte contre le cancer (Fédération nationale des centres
de lutte contre le cancer et comité du Calvados) et l'Université
de Caen. Les auteurs remercient vivement Jean Bénard et Jacques
Marvaldi pour l'intérêt qu'ils portent à ce travail
et pour leurs critiques constructives. Ils remercient Soizic Dutoit pour
sa relecture attentive du manuscrit et pour ses suggestions, ainsi que
l'ensemble des personnes ayant contribué à l'avancée
des travaux du laboratoire se rapportant au cancer de l'ovaire, en particulier
Franck Carreiras, Laurent Poulain, Séverine Cruet-Hennequart, Soizic
Dutoit, Hubert Lincet, Edwige Deslandes, Yves Denoux, Hubert Crouet, François
Sichel, Michel Henry-Amar et Jean-François Héron.
Article reçu le 3 août 2002, accepté le 24 octobre
2002.
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