Fiche n°47 : CMYC

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Gène Catégorie Oncogène

8q24.12-q24.13Taille et organisation du gène : 7 Kb, 3 exons ; 4 promoteurs de transcription : P0, P1, P2 et P3. La majorité des messagers (95 %) sont produits à partir de P1 et de P2. Les autres (5 %) sont transcrits à partir de P0 (situé en amont) ou de P3 situé dans le premier intron. Deux sites de polyadénylation peuvent être utilisés (A1 et A2). L'utilisation différentielle des 4 promoteurs et des 2 sites de polyadénylation peut générer au moins 8 ARN messagers différents.

Taille de la protéine : La traduction des divers messagers de CMYC peut conduire à la synthèse de nombreuses isoformes. MYC2 (p64, 439 résidus) est la protéine majoritaire issue de la traduction des exons 2 et 3 à partir d'un ATG. Une seconde protéine (p67, 454 résidus) est traduite à partir d'un codon CUG situé dans l'exon 1. Des isoformes plus courtes (MYCS1, MYCS2, MYCS3) peuvent être traduites à partir de codons ATG internes au cadre de lecture de MYC1/MYC2. Le gène a également des capacités codantes additionnelles, mais les polypeptides correspondants ont été peu ou pas étudiés.

Localisation cellulaire : nucléaire.

Propriétés de la protéine : Fait partie d'une famille multigénique comprenant, entre autres, CMYC, MYCN, MYCL1. La partie amino-terminale de CMYC contient le domaine de transactivation. Deux régions de ce domaine (MB1 et MB2) sont conservées entre les différents membres de la famille MYC. La partie carboxy-terminale contient un signal de localisation nucléaire, un domaine hélice-boucle-hélice et un leucine zipper : Le domaine MB1 peut être phosphorylé in vivo. Un grand nombre de protéines interagissent avec c-myc (au moins 20). P107Rb, TRRAP, BIN1 pour la partie amino-terminale et MAX, BRCA1 ou AP2 pour la partie carboxy-terminale (liste non exhaustive). CMYC fait partie du réseau de facteurs de régulation transcriptionnelle myc-max-mad qui régule positivement ou négativement la prolifération cellulaire. Elle est phosphorylée (T58, S62).

Originellement, le gène c-myc a été découvert sous la forme d'un oncogène viral (MC29) chez un rétrovirus aviaire induisant des myélocytomatoses (syndromes myélo-prolifératifs). Il était exprimé de manière aberrante en fusion avec la protéine virale gag.

Manipulation du gène chez la souris :

* Surexpression : De nombreuses lignées de souris transgéniques surexprimant le gène c-myc de manière ubiquitaire ou restreinte à un tissu particulier ont été construites. Dans la majorité des cas, ces souris développent des néoplasies. Un croisement de ces souris avec une souris transgénique exprimant un allèle muté de ras accélère le processus tumoral.

* Délétion hétérozygote : Retard de développement avec mort d'un grand nombre d'embryons (E9.5). Les souris survivantes présentent des défauts cardiaques et des anomalies dans la fermeture du tube neural. Les femelles ont une fertilité réduite.

* Délétion homozygote : Mort in utero (E9.5). Nombreux défauts du développement incluant le cœur et le tube neural. Les fibroblastes agéniques sont viables in vitro, mais ont un cycle cellulaire très allongé.

Rôle biologique : La protéine CMYC a un comportement de type Janus car, en réponse à de nombreux signaux extracellulaires, elle stimule la prolifération ou la différenciation. À l'inverse, en l'absence de facteur de survie, l'expression de CMYC peut induire l'apoptose. L'activation du gène c-myc a été clairement démontrée lors de l'activation de la voie TGF/beta-APC/beta-caténine/TCF4. L'activation de la protéine CMYC nécessite sa fixation à la protéine max par l'intermédiaire de leur région hélice-boucle-hélice. L'hétérodimère myc-max reconnaît spécifiquement la séquence CACGTG (boîte E) retrouvée dans le promoteur de transcription de nombreux gènes. Cette fixation permettrait le recrutement d'histone-désacétylase nécessaire pour remodeler la chromatine afin de la rendre accessible au complexe transcriptionnel. La surexpression de la protéine CMYC peut également conduire à la répression de certains gènes. Les mécanismes gouvernant cette répression transcriptionnelle sont moins bien connus mais semblent impliquer les séquences initiatrices de certains promoteurs.

Altérations germinales

Jamais trouvées à ce jour.

Altérations somatiques

Originalement, la première implication de c-myc dans les cancers humains a été mise en évidence dans les lymphomes de Burkitt chez lesquels la translocation t(8-14)(q24;q32) conduit à la juxtaposition du gène c-myc devant l'élément enhancer du gène codant pour les chaînes lourdes des immunoglobulines. Cette hyperexpression tissu-spécifique de c-myc est l'élément clé dans l'établissement du processus néoplasique de ces lymphomes. D'autres types de translocations entre le chromosome 8 et divers éléments régulateurs spécifiques des lymphocytes B ont été identifiés dans des lymphomes de Burkitt (translocations variantes) ou dans d'autres types de lymphomes. Des études récentes montrent que ces gènes c-myc présentent des mutations ponctuelles dans la partie amino-terminale de la protéine. Leur signification biologique n'est pas clairement établie à l'heure actuelle.

Le gène c-myc est amplifié dans le cancer du poumon à petites cellules (20 %), le cancer du sein (20 %), de l'ovaire (30 %), de l'œsophage (40 %) ou du col de l'utérus (30 %) et dans d'autres tumeurs (rein, gliomes, myélomes, lymphomes), ce qui entraîne sa surexpression. Dans les cancers du côlon, la surexpression de la protéine CMYC est due à la dérégulation de la voie TGF/beta-APC/beta-caténine/TCF4.

Méthodes d'analyse

* ADN : Southern, PCR (qualitative et quantitative), FISH.

* ARN : Northern, RT-PCR quantitative.

* Protéine : par immunohistochimie avec des anticorps monoclonaux fonctionnant aussi bien sur coupes congelées que sur blocs paraffine.

* Test fonctionnel : non disponible.

Altérations et paramètres cliniques

Plusieurs études ont conclu que l'amplification de CMYC est un facteur de mauvais pronostic, mais cela reste à confirmer.

Utilisation en clinique

Pas pour l'instant.

Applications thérapeutiques

Pas pour l'instant.

Références récentes (Revues)

* Eisenman RN. Deconstructing myc. Genes & Devpt, 2001 ; 15, 2023-30.

* Grandori C, Cowley SM, James LP, Eisenman RN. The Myc/Max/Mad network and the transcriptional control of cell behavior. Annu Rev Cell Dev Biol 2000 ; 16, 653-99.

* Dang CV. c-Myc target genes involved in cell growth, apoptosis, and metabolism. Mol Cell Biol 1999 ; 19 ; 1-11.

* Nesbit CE, Tersak JM, Prochownik EV. MYC oncogenes and human neoplastic disease. Oncogene 1999 ; 18, 3004-16.

Informations supplémentaires sur le Web :

* http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/dispomim.cgi?id=190080

* http://bioinformatics.weizmann.ac.il/cards-bin/carddisp?MYC

* http://tyrosine.biomedcomp.com/4d.acgi$tbDispInLoc?MYC