Venous thrombosis in a pregnant woman heterozygous for the factor V Q506 mutation

ARTICLE

L'observation

Mme G., 34 ans, d'origine caucasienne, enceinte de deux mois et demi (12 semaines d'aménorrhée), a consulté pour une douleur du mollet gauche. Une échographie Doppler a permis le diagnostic d'une thrombose veineuse surale gauche. Un traitement anticoagulant par une héparine de bas poids moléculaire (HBPM) (Fraxiparine^® 0,4 ml x 2/24 h correspondant à 4 100 UI Anti-Xa par 12 h) a été prescrit pour une durée de quatre semaines, associé à une contention élastique maintenue jusqu'au terme. L'évolution favorable a été confirmée par une seconde échographie Doppler pratiquée après deux semaines de traitement. À l'interrogatoire, aucun antécédent personnel de thrombose n'a été retrouvé, la patiente ayant déjà mené deux grossesses à terme (3^e geste, 3^e pare). En revanche, sa mère avait présenté une thrombophlébite en cours de grossesse. Un bilan d'hémostase orienté vers la recherche d'anomalies favorisant le risque de thrombose a été pratiqué à huit mois de grossesse, d'autant que la patiente présentait des hémorroïdes. Ce bilan s'est avéré normal compte tenu du terme de la grossesse, exception faite du test de résistance à la protéine C activée (tableau). Le taux de protéine S de Mme G. est diminué, mais cette diminution est physiologique au cours de la grossesse, les valeurs usuelles pour ce terme se situant entre 30 et 60 %. Le dépistage d'une résistance plasmatique à la protéine C activée étant positif, la mutation Q506 du gène du facteur V a été recherchée après extraction de l'ADN génomique. Mme G. est hétérozygote pour cette mutation, diagnostic confirmé sur deux prélèvements.

La parturiente a accouché par voie basse à 40 semaines d'aménorrhée.

Un traitement préventif par HBPM (Fragmine^®, 5 000 UI Anti-Xa par 24 h) commencé six heures après l'accouchement a été poursuivi pendant trois semaines. Un deuxième bilan d'hémostase pratiqué deux mois après l'accouchement s'est avéré normal en dehors de la persistance de la résistance à la protéine C activée.

Le point de vue du biologiste

Les thromboses veineuses profondes représentent un problème majeur en pathologie médico-chirurgicale. La thrombophilie est souvent multifactorielle, les facteurs de risque étant constitutionnels et/ou acquis. En outre, certains états physiologiques comme la grossesse et le post-partum prédisposent également aux thromboses.

Les anomalies constitutionnelles initialement décrites sont les déficits en inhibiteurs de la coagulation, antithrombine, protéine C et protéine S, retrouvées seulement chez 5 à 10 % des sujets thrombophiliques. L'anomalie constitutionnelle la plus fréquemment associée à la survenue de thromboses veineuses a été découverte en 1993, puis élucidée en 1994 [1, 2]. Il s'agit d'une mutation ponctuelle du gène du facteur V se traduisant par la substitution d'une arginine par une glutamine en position 506 du facteur V (R506 --> Q506). Le facteur V Q506 ou facteur V Leiden, du nom de la ville où il a été découvert, est caractérisé par une résistance à l'action protéolytique de la protéine C activée, aboutissant à une formation accrue de thrombine.

Une anomalie du test de résistance à la protéine C activée découverte chez cette patiente a conduit à la recherche de la mutation Q506 du gène du facteur V réalisée sur l'ADN génomique. En effet, la perturbation du test de résistance plasmatique à la protéine C activée en dehors de toute anomalie du TCA (déficits en facteurs de la coagulation, traitements anticoagulants, anticoagulants lupiques...) est dans 95 % des cas associée à la mutation du facteur V Q506 [3]. La prévalence de la mutation Q506 est de 10 à 50 % chez les sujets ayant des antécédents de pathologie thrombo-embolique, alors qu'elle varie de 2 à 10 % dans les populations témoins d'origine caucasienne [3]. Le diagnostic de la mutation Q506 du facteur V chez cette patiente a été ultérieurement confirmé sur un second prélèvement.

Le point de vue du clinicien

La présence de la mutation Q506 du facteur V augmente le risque de thrombose de 5 à 10 fois chez les hétérozygotes et de 50 à 100 fois chez les homozygotes [4]. Il a été cependant rapporté que des sujets hétérozygotes n'ont jamais eu de thrombose veineuse profonde durant leur vie. Ce cas clinique illustre le caractère non obligatoire de l'apparition d'une complication thromboembolique chez le sujet hétérozygote pour la mutation Q506 du facteur V. En effet, les deux premières grossesses de cette patiente ne se sont pas accompagnées de thrombose veineuse bien qu'elle soit porteuse de la mutation. Néanmoins, la mutation Q506, à l'état hétérozygote doit être considérée comme un facteur de risque relatif en l'absence d'autres anomalies. L'apparition d'une thrombose veineuse profonde est liée à la coexistence de facteurs de risques surajoutés comme la prise de contraceptifs oraux, la grossesse et le postpartum, les actes de chirurgie, l'immobilisation, l'âge avancé...

Dans le cas de cette patiente, l'héparinothérapie par les HBPM s'est révélée bien adaptée au traitement de sa thrombose veineuse profonde et à la prophylaxie secondaire [5]. Bien que n'ayant pas à ce jour obtenu d'autorisation de mise sur le marché pour leur utilisation chez la femme enceinte, les HBPM sont souvent utilisées au cours de la grossesse du fait de leurs propriétés pharmacocinétiques. La surveillance bi-hebdomadaire du chiffre des plaquettes reste indispensable durant le traitement. Un traitement anticoagulant au long cours n'est pas approprié compte tenu de ses antécédents [6], en revanche, une prophylaxie anticoagulante en cas de situation à risque doit être discutée.

REFERENCES

1. Dahlbäck B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C : prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA 1993 ; 90 : 1004-8.

2. Gandrille S, Alhenc-Gelas M, Aiach M. Méthode de diagnostic biologique et moléculaire de la résistance à la protéine C activée. Hématologie 1995 ; 6 : 515-9.

3. Bertina R, Koeleman BPC, Koster T, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994 ; 369 : 64-7.

4. Dahlbäck B. Resistance to activated protein C caused by the factor V R506Q mutation is a common risk factor for venous thrombosis. Thromb Haemost 1997 ; 78 : 483-8.

5. Emmerich J, Alhenc-Gelas M, Aiach M, Fiessinger JN. Resistance to activated protein C : role in venous and arterial thrombosis. Biomed Pharmacother 1996 ; 50 : 254-60.

6. Lensing AWA, Prins MH, Davidson BL, Hirsh J. Treatment of deep venous thrombosis with low molecular-weight heparins. A meta-analysis. Arch Intern Med 1995 ; 155 : 601-7.

7. Eichinger S, Pabinger I, Stumpflen A, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with and without factor V Leiden. Thromb Haemost 1997 ; 77 : 624-8.