Physiopathologie du contrôle gonadotrope de la gamétogenèse

ARTICLE

Les pathologies correspondant à des anomalies constitutives de la fonction gonadotrope sont rares, mais constituent des modèles exemplaires permettant de mieux comprendre la physiologie du fonctionnement gonadique, et notamment le rôle des gonadotrophines (LH et FSH) dans la régulation de ce fonctionnement.

Les modèles pathologiques ont généralement plus aidé à la compréhension du contrôle de la fonction endocrine que de la fonction exocrine des gonades, dans la mesure où le phénotype clinique (différenciation sexuelle, développement pubertaire) et les résultats des dosages hormonaux sont d'accès facile et informatifs. En ce qui concerne la fonction exocrine, elle a souvent été mieux étudiée chez l'homme, spermogramme et biopsie testiculaire étant d'obtention plus facile qu'une biopsie ovarienne. Enfin, une limite de ces modèles est le caractère souvent partiel des déficits en cause, ou du moins la difficulté d'en affirmer le caractère complet.

Néanmoins, ces modèles pathologiques, dont la plupart ont été décrits récemment, ont permis de préciser l'implication de chacune des gonadotrophines dans le contrôle de la gamétogenèse, chez la femme et chez l'homme. En effet, s'il était anciennement attribué à la LH le rôle de stimuler la stéroïdogenèse et à la FSH celui de stimuler la gamétogenèse, on sait maintenant que l'action de la LH, par l'intermédiaire de la sécrétion de testostérone qu'elle stimule, est fondamentale au cours de la spermatogenèse, et que l'action de la FSH est un préalable indispensable à la stéroïdogenèse ovarienne puisqu'elle conditionne le développement et la maturation des follicules.

Les anomalies de la fonction gonadotrope peuvent se situer aux différents « étages » de l'axe : au niveau hypothalamique se situent les anomalies de synthèse et/ou de sécrétion de la GnRH ; au niveau hypophysaire, les anomalies de réceptivité à la GnRH, les anomalies de synthèse des gonadotrophines ; au niveau gonadique, les anomalies de réceptivité aux gonadotrophines. Nous adopterons une classification fonctionnelle en regroupant, dans chaque cas, les anomalies de l'hormone et de son récepteur.

Anomalies constitutives de la « fonction » GnRH

Le syndrome de Kallman-de Morsier résulte d'un défaut de migration des neurones à GnRH au cours de la vie fœtale. Dans le sous-groupe de patients où la transmission se fait sur un mode récessif lié à l'X, des mutations du gène Kal ont été mises en évidence [1]. La structure de la protéine codée par ce gène l'apparente aux molécules d'adhésion neuronale. Le tableau clinique est celui d'un hypogonadisme hypogonadotrophique complet, se manifestant dans les deux sexes par un impubérisme. Le signe évocateur est l'association d'une anosmie. Biologiquement, les taux plasmatiques de LH et de FSH sont bas. Les gonades sont de petite taille ; une cryptorchidie est possible chez le garçon. L'histologie gonadique montre l'absence de stimulation de la gamétogenèse avec présence seulement de follicules primordiaux chez la fille et de spermatogonies chez le garçon.

Des mutations partiellement inactivatrices du récepteur de la GnRH ont récemment été mises en évidence chez des patients présentant un hypogonadisme hypogonadotrophique. Cet hypogonadisme hypogonadotrophique est partiel [2]. Biologiquement, les taux plasmatiques de LH et de FSH sont normaux de base, et réactifs à la GnRH (à dose pharmacologique). Chez les femmes, l'échographie ovarienne montre la présence de follicules jusqu'à 10 mm de diamètre. Chez les hommes, le spermogramme retrouve une oligoasthénospermie modérée, témoignant d'une gamétogenèse partiellement stimulée.

Aussi intéressants qu'ils soient sur le plan physiopathologique, ces cas d'hypogonadisme hypogonadotrophique sont de peu d'intérêt pour la compréhension du rôle spécifique de chacune des gonadotrophines dans la gamétogenèse, car ils associent un déficit de LH et de FSH. En revanche, dans ce cadre, les patients porteurs d'un d'hypogonadisme hypogonadotrophique profond peuvent constituer des modèles thérapeutiques informatifs : ainsi, une étude réalisée chez 10 hommes présentant un tel tableau [3] montre que l'administration conjointe d'hMG et d'hCG permet l'obtention d'une spermatogenèse satisfaisante (bien que quantitativement diminuée) et d'une fertilité, alors que l'azoospermie persiste lors de l'administration de FSH et de testostérone. Ces résultats soulignent l'importance de la testostérone intratesticulaire au cours de la spermatogenèse ; de plus, ils montrent que la FSH, en l'absence de LH, est incapable d'induire ou de maintenir une spermatogenèse. Restait à savoir si la FSH était nécessaire à l'obtention d'une spermatogenèse chez l'homme.

Les cas récemment décrits d'« inactivation de la fonction FSH » ont apporté de nouveaux éléments pour la compréhension du rôle effectif de FSH au cours de la gamétogenèse.

Anomalies constitutives de la « fonction » FSH

Chez la femme

* Mutations de FSH b. Deux cas de mutations du gène de la sous-unité b de la FSH, responsables d'une bioactivité nulle de cette hormone, ont été rapportés chez la femme [4, 5]. Les phénotypes cliniques et biologiques sont similaires : impubérisme et aménorrhée primaire, FSH indétectable, taux d'estradiol effondré, taux de LH important. Dans aucun de ces deux cas l'histologie ovarienne n'est disponible, mais chez une de ces femmes, l'administration de FSH exogène a permis l'obtention d'une maturation folliculaire et d'une ovulation en 15 jours, ce qui laisse supposer que les stades initiaux de la maturation folliculaire étaient présents au départ. Par ailleurs, on peut rapprocher de ces observations récentes une description ancienne d'une femme présentant le même phénotype clinique et biologique, bien sûr non documenté sur le plan moléculaire, mais chez qui la biopsie ovarienne montrait la présence d'une maturation folliculaire jusqu'au stade de follicules primaires [6].

* Mutations inactivatrices du récepteur de la FSH. Une mutation homozygote du gène du récepteur de la FSH, responsable d'une inactivation jugée complète de ce récepteur, a été mise en évidence chez 22 femmes finlandaises [7]. Ces femmes se présentent toutes avec une aménorrhée primaire, associée à un développement pubertaire variable. Le taux plasmatique de FSH est haut, celui de l'estradiol très bas. La biopsie ovarienne montre un aspect d'arrêt de la maturation folliculaire au stade de follicules primaires, similaire à celui décrit précédemment. Un autre cas de mutation du récepteur de la FSH a été décrit chez une femme française [8], responsable d'une inactivation partielle de ce récepteur. Le phénotype clinique et biologique est atténué par rapport à la description finlandaise : puberté normale et aménorrhée primo-secondaire, taux d'estradiol non effondré. L'examen histologique ovarien met en évidence une maturation folliculaire incomplète, mais allant jusqu'au stade de follicule antral de petite taille.

Ces observations rares d'« inactivation » de la fonction de la FSH chez la femme, qu'elle résulte d'une anomalie de l'hormone ou de son récepteur, montrent donc que la FSH est indispensable pour obtenir une maturation folliculaire complète, en particulier au-delà du stade de follicule primaire, et donc pour la fertilité féminine. On peut d'ailleurs souligner que des récepteurs de la FSH sont mis en évidence sur les cellules de la granulosa de follicules à partir du stade secondaire [9].

Les modèles de souris knock-out ont apporté des informations concordantes : en effet, les souris femelles invalidées pour le gène de la FSH b sont infertiles et l'histologie de leurs ovaires montre une maturation folliculaire ne dépassant pas le stade de follicules primaires [10] ; les souris femelles invalidées pour le gène du récepteur de la FSH présentent un phénotype et une histologie ovarienne identiques [11].

Chez l'homme

* Mutations inactivatrices du récepteur de la FSH. La présentation de 5 hommes finlandais apparentés aux femmes précédemment décrites, et porteurs de la même mutation homozygote, a alimenté la controverse concernant le rôle de la FSH dans la spermatogenèse [12]. En effet, le volume testiculaire de ces hommes est toujours diminué, mais aucun ne présente d'azoospermie : le spermogramme montre 3 cas d'oligospermie sévère, 1 cas d'oligospermie modérée et un cas de tératospermie ; enfin, 2 de ces patients ont eu chacun 2 enfants. Ces observations laissent donc supposer qu'une spermatogenèse, imparfaite mais suffisante pour permettre une fertilité, est possible en l'absence, ou du moins en présence d'une très faible action de la FSH, lorsque la sécrétion de testostérone est normale.

* Mutation de FSH b. Un cas de mutation homozygote de FSH b a récemment été rapporté chez l'homme, responsable d'une bioactivité nulle de l'hormone [13]. Ce patient présente un retard pubertaire et des testicules de petite taille. La FSH plasmatique est indétectable. Le spermogramme montre une azoospermie. La biopsie testiculaire n'a pas été réalisée. Cette observation constitue un argument en faveur de l'hypothèse du caractère indispensable de la FSH pour la spermatogenèse ; cependant, il faut noter que cette azoospermie n'a pas été complètement explorée (en particulier, une anomalie gonadique associée est possible, ce d'autant qu'il existe des signes d'insuffisance testiculaire endocrine (testostérone basse, LH haute), et qu'il s'agit d'un cas unique.

Ces quelques observations sont venues alimenter les interrogations concernant le rôle de la FSH au cours de la spermatogenèse. La FSH est nécessaire à l'obtention d'une spermatogenèse qualitativement et quantitativement normale. Cependant, il est possible qu'elle ne soit pas indispensable à l'existence d'une spermatogenèse, imparfaite, mais suffisante pour permettre une fertilité : outre les arguments apportés par les cas finlandais, les modèles de souris knock-out semblent aller dans ce sens ; en effet, les mâles invalidés pour le gène de la FSH b sont fertiles et l'histologie de leurs testicules montre la présence, en quantité diminuée, de tous les stades de la spermatogenèse [10] ; les mâles invalidés pour le gène du récepteur de la FSH sont également fertiles [11].

Anomalies constitutives de la « fonction » LH

Mutations inactivatrices du récepteur de la LH

Plusieurs cas de mutations homozygotes ou hétérozygotes composites ont été rapportés, responsables d'une inactivation du récepteur de la LH d'intensité variable [14].

­ Chez l'homme, cette anomalie se manifeste par des troubles de la différenciation sexuelle de degrés variables, allant du tableau de pseudohermaphrodisme complet avec phénotype féminin à celui de micropénis isolé. Le taux plasmatique de LH est élevé, celui de testostérone bas et non stimulable par l'hCG. Les testicules, parfois intra-abdominaux, présentent à l'examen histologique une absence de cellules de Leydig matures, la présence de cellules de Sertoli immatures, et de spermatogonies isolées.

­ Chez les femmes porteuses de cette anomalie, il existe une aménorrhée primaire avec présence d'ovaires polykystiques. La biopsie ovarienne montre l'existence d'une maturation folliculaire jusqu'au stade de follicule antral mais une absence de corps jaune, témoignant de la nécessité de l'action de la LH pour l'ovulation.

Mutation de LH b

Un cas de mutation homozygote du gène de la LH b a été rapporté chez un homme, responsable d'un défaut de fixation de l'hormone à son récepteur [15]. Ce patient présente un impubérisme (mais pas d'ambiguïté sexuelle, la production de testostérone ayant été stimulée par l'hCG au cours de la vie intra-utérine). Le taux plasmatique de LH est très haut (l'anticorps utilisé pour le dosage reconnaissant l'hormone anormale, contrairement à ce qui est observé en cas de mutation de la FSH b où la FSH est indétectable), et celui de testostérone effondré. La biopsie testiculaire montre l'absence de cellules de Leydig matures, la présence de cellules de Sertoli immatures et un aspect d'arrêt de la spermatogenèse au stade de spermatocytes I.

Cette observation suggère l'importance du rôle de la testostérone intratesticulaire au cours de la spermatogenèse, en particulier dans la phase finale (différenciation).

Mutations activatrices du récepteur de la LH

Plusieurs mutations de ce type ont été décrites, à l'état hétérozygote [16].

Chez le garçon, cette anomalie se manifeste dans l'enfance par une pseudo-puberté précoce. Les gonadotrophines sont indétectables et la testostérone atteint des niveaux pubertaires. La spermatogenèse est stimulée : le spermogramme montre une oligospermie ; sur la biopsie testiculaire, la spermatogenèse est stimulée autour des îlots de cellules de Leydig matures avec présence, en quantité diminuée, de tous les stades de cellules germinales.

Dans les cas décrits chez la fille, il n'existe pas d'expression pathologique de cette anomalie.

CONCLUSION

Ces tableaux pathologiques sont rares, voire exceptionnels, mais ils apportent des éléments importants pour la compréhension du rôle de LH et de FSH dans la régulation de la gamétogenèse (figure 1). La transposition à la physiologie des informations issues de ces modèles pathologiques doit cependant être prudente, dans la mesure où la présence constitutive de ces anomalies a pu engendrer la mise en œuvre de mécanismes compensateurs, non opérants chez un sujet sain.

Chez la femme, la FSH est indispensable à l'obtention d'une maturation folliculaire complète, au terme de laquelle la LH intervient pour permettre l'ovulation.

Chez l'homme, la testostérone joue un rôle fondamental, d'une part en permettant une différenciation sexuelle normale (préalable indispensable à l'existence d'une fonction de reproduction), mais aussi à l'intérieur du testicule où elle est présente à de fortes concentrations, en exerçant une action stimulatrice indispensable sur la spermatogenèse, en particulier pour les stades finals de différenciation. L'action de la FSH est nécessaire à l'obtention d'une spermatogenèse qualitativement et quantitativement normale ; elle joue un rôle important sur la prolifération et la trophicité des cellules de Sertoli, et sur la stimulation des stades mitotiques de la spermatogenèse. Cependant, en l'absence d'anomalie associée, une spermatogenèse serait possible sans action de la FSH, ou du moins en présence d'une action minime de cette hormone.

REFERENCES

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