The use of biochemical markers of bone turnover in postmenopausal osteoporosis

ARTICLE

Prédiction de la perte osseuse chez la femme ménopausée

Les marqueurs biochimiques reflètent les modifications du remodelage osseux à l'échelon du squelette et sont plus le reflet du nombre d'unités du remodelage osseux activées que de la balance entre résorption et formation osseuse au sein d'une unité de remodelage [2]. Ainsi, ils représentent un indice de la perte osseuse à l'échelon du squelette et pas nécessairement de la perte osseuse évaluée par densité minérale osseuse (DMO) à des sites squelettiques spécifiques qui contiennent une proportion variable d'os spongieux et d'os cortical, caractérisée par des vitesses de renouvellement osseux différentes.

La carence oestrogénique après une ménopause spontanée ou artificielle entraîne une augmentation marquée du remodelage. Plus le remodelage osseux est accéléré, plus la perte osseuse est importante, et plus le risque d'ostéoporose est accru. La ménopause induit une augmentation rapide des marqueurs de la résorption osseuse, de l'ordre de 50 à 150 %, suivie en quelques mois d'une augmentation de l'ordre de 50 à 100 % des marqueurs de la formation osseuse [3-7]. Pendant les premières années suivant une ovariectomie, le rapport entre les marqueurs de la résorption et de la formation reflète un déséquilibre du remodelage osseux, avec une augmentation inappropriée de la résorption qui n'est pas compensée par la formation [5]. Ce déséquilibre persiste même chez les femmes ménopausées depuis de nombreuses années [3-6]. Ainsi, la corrélation négative entre la densité minérale osseuse (DMO) et le remodelage osseux est de plus en plus marquée avec l'âge, comme cela a été montré dans plusieurs études de populations [4, 5, 8]. Cependant, la mesure d'un marqueur osseux, même combinée avec des paramètres anthropométriques, n'est pas suffisamment fiable pour estimer la DMO chez un individu, et ne peut pas être utilisée comme un substitut pour mesurer la masse osseuse et donc pour faire le diagnostic d'ostéoporose.

Les relations entre les marqueurs biochimiques et la vitesse de perte osseuse chez les femmes après la ménopause ont été étudiées dans des études prospectives. Cependant, ces études sont limitées par :

1. l'erreur de reproductibilité des mesures répétées de la DMO chez un individu donné, qui est du même ordre de grandeur que la vitesse de perte osseuse sur 2 à 4 ans, c'est-à-dire de l'ordre de 3 à 4 % ;

2. l'erreur de reproductibilité de la mesure des marqueurs ;

3. la variabilité de la perte osseuse (déjà évoquée) aux différents sites du squelette ;

4. les possibles variations de la perte osseuse à un site du squelette en fonction du temps. La production variable des hormones sexuelles et la variabilité de la réponse individuelle à la carence oestrogénique sont des causes possibles de la variabilité intra- et inter-individuelle de la vitesse de perte osseuse. Ainsi, l'association entre les marqueurs biochimiques et la perte osseuse doit être considérée séparément aux différentes enveloppes squelettiques, et donc aux différents sites de mesure.

Association des marqueurs biochimiques et de la perte osseuse à l'avant-bras

Une telle association a été trouvée de façon cohérente dans des études prospectives entre marqueurs osseux et perte osseuse, évaluée à l'extrémité distale de l'avant-bras par absorptiométrie aux rayons X. Dans certaines études, la relation entre les marqueurs et la vitesse de perte osseuse semble continue [9, 10], avec une probabilité de perte osseuse rapide plus élevée pour les valeurs les plus hautes des marqueurs. Cependant, dans certaines études [11], la vitesse de perte osseuse n'est pas stable avec le temps, d'où la difficulté d'identifier les fast losers à long terme. Les marqueurs les plus performants comme l'ostéocalcine, le N-propeptide du collagène I (PINP), le C-télopeptide du collagène I (CTX) et la désoxypyridinoline (DPD) urinaires contribuent pour 16 à 27 % à la variance du pourcentage de diminution de la DMO de l'avant-bras en un an [3, 6, 7, 10, 12, 13]. Les femmes qui ont des marqueurs anormalement élevés, c'est-à-dire au moins deux écarts types au-dessus de la moyenne des femmes non ménopausées, ont une probabilité de 75 à 80 % d'une perte osseuse accélérée par rapport à des femmes dont les valeurs sont en dessous de ce seuil, dont la probabilité de perte osseuse rapide est de 20 à 25 % [3, 10]. Récemment, [13] dans une cohorte prospective de 305 femmes âgées de 50 à 88 ans (moyenne 64 ans), ménopausées depuis 1 à 38 ans, le niveau de marqueurs sensibles et spécifiques évalués à l'entrée dans l'étude était hautement corrélé (p < 0,001) avec la vitesse de perte osseuse évaluée à l'avant-bras pendant 4 ans par des mesures annuelles. Chez 51 femmes ménopausées depuis moins de 5 ans, et dont la perte osseuse est la plus rapide, la valeur prédictive des marqueurs était plus forte, avec des coefficients de corrélation de - 0,53 pour l'ostéocalcine sérique à - 0,47 pour le CTX sérique. La correction, certes théorique, des coefficients de corrélation observés par l'erreur de mesure sur la perte osseuse et sur les marqueurs augmente ces coefficients à - 0,91 pour l'ostéocalcine et à - 0,79 pour le CTX sérique. Les femmes dont les niveaux de marqueurs osseux sont au-dessus des valeurs normales des femmes non ménopausées ont une vitesse de perte osseuse 2 à 6 fois plus élevée que celles dont le remodelage osseux est normal (p = 0,01 - 0,0001) en fonction du marqueur utilisé. Dans un modèle de régression logistique, le risque d'une perte osseuse accélérée (tertile supérieur de la population) était augmenté par un facteur de 1,8 à 3,2 pour des marqueurs biochimiques élevés par rapport aux femmes dont les marqueurs se situaient dans les valeurs préménopausiques. Toutefois, la valeur des marqueurs pour identifier un individu à vitesse de perte osseuse accrue est limitée.

Association des marqueurs biochimiques et de la perte osseuse à la colonne lombaire

Plusieurs études ont montré une décélération ou même l'arrêt de la perte osseuse à la colonne lombaire avec l'âge, une observation paradoxale probablement liée à la prévalence élevée de l'arthrose lombaire chez les femmes âgées, qui fausse la mesure de la perte osseuse. Cela explique probablement qu'une association entre les marqueurs et la perte osseuse à ce site ait été trouvée dans certaines [14], mais pas dans d'autres [8, 15] études prospectives. Si l'on excepte la période post-ménopausique immédiate, un seul marqueur ne rend compte guère plus que de 10 % de la variance de la perte de DMO. En combinant l'âge et l'index de masse corporelle, la valeur prédictive d'un marqueur de résorption ne dépasse pas 19 % de la variance de la perte osseuse [8]. La meilleure prédiction obtenue en combinant différents marqueurs explique jusqu'à 40 % de la perte osseuse. Dans une étude de 117 femmes récemment ménopausées traitées pendant un an par du calcium, les femmes qui étaient initialement dans le quartile supérieur du N-télopeptide du collagène I (NTX) urinaire avaient une perte osseuse lombaire significativement plus importante que celles dans le quartile inférieur [16].

Association des marqueurs biochimiques et de la perte osseuse à la hanche

La perte osseuse au col fémoral est plus ou moins linéaire chez la femme ménopausée bien que certaines études montrent une accélération de la perte osseuse avec l'âge. Dans une étude rétrospective, une association a été trouvée entre la vitesse de perte osseuse à la hanche et certains marqueurs (NTX et DPD urinaires) qui contribuaient pour environ 27 % à la variabilité de la perte osseuse à ce site [17], alors que d'autres études ont montré une corrélation plus modeste [8, 18] ou pas de corrélation significative [12, 14, 15, 19]. Dans ces études, l'existence de sous-groupes de femmes perdant rapidement ou lentement à la hanche n'est pas évidente.

Conclusion

Les données actuelles indiquent que chez les femmes ménopausées les marqueurs biochimiques du remodelage osseux sont associés à la perte osseuse mesurée à l'avant-bras et la hanche, avec une perte osseuse d'autant plus accrue que les marqueurs sont élevés. Les résultats de plusieurs études sur la perte osseuse à l'avant-bras indiquent que 80 % des malades dont les marqueurs sont élevés en post-ménopause, sont toujours des fast losers deux à douze ans plus tard (c'est-à-dire qu'ils perdent au moins 3 % par an). Des marqueurs urinaires de la résorption osseuse au-dessus des valeurs normales des femmes non ménopausées suggèrent une perte osseuse accélérée, contrairement à des valeurs normales. L'ostéocalcine sérique procure des résultats comparables. Toutefois, les données actuelles ne permettent pas de conclure que les marqueurs prédisent la perte osseuse à la colonne lombaire et à la hanche sur une période, il est vrai relativement courte, de 3 ans chez un individu donné, avec une exactitude suffisante pour une utilisation clinique. Ces discordances sont probablement liées au fait que l'évaluation de la perte osseuse est plus précise et reproductible à l'avant-bras qu'aux autres sites du squelette.

Prédiction du risque fracturaire

La conséquence majeure de l'ostéoporose réside dans le risque fracturaire. Plusieurs études prospectives ont montré qu'une diminution d'un écart-type de la DMO mesurée par absorptiométrie aux rayons X est associée à un doublement du risque relatif de fracture de la hanche, de la colonne et de l'avant-bras. Dans ce contexte, la question posée est de savoir dans quelle mesure les marqueurs osseux peuvent apporter une information supplémentaire pour améliorer l'évaluation du risque fracturaire. Les relations entre les marqueurs biochimiques et le risque de fracture ont été étudiées dans un premier temps dans des études rétrospectives comparant ces marqueurs chez des malades ostéoporotiques avec fractures et chez des témoins, et plus récemment dans des études prospectives dans lesquelles les marqueurs sont mesurés avant la survenue des fractures.

Association entre les marqueurs osseux et le risque fracturaire dans les études rétrospectives

Plusieurs études rétrospectives ont comparé les marqueurs osseux chez des malades avec des fractures ostéoporotiques et chez des témoins. Lorsque les échantillons sont prélevés dans les 48 heures suivant la fracture, une diminution de 20 à 30 % de l'ostéocalcine sérique a été rapportée après fracture de hanche, suggérant que la formation osseuse serait diminuée, bien que cela n'ait été démontré que pour l'ostéocalcine [20, 21]. En ce qui concerne la résorption osseuse, les études utilisant les marqueurs les plus spécifiques (les molécules de pontage) suggèrent que les fractures de la hanche seraient associées à une résorption osseuse accrue [20, 22]. Par exemple, Akesson et al. [20] ont montré dans une étude cas-contrôle incluant 175 patientes qui avaient subi une fracture de hanche dans les 22 heures, une augmentation de 36 et 40 % de l'excrétion urinaire totale de la pyridinoline (PYD) et de la DPD [20]. Cependant, lorsque les marqueurs sont mesurés après la fracture de hanche, il est impossible d'exclure une influence des modifications rapides de l'homéostasie, ainsi que des sécrétions hormonales (cortisol) induites par le trauma. Si les marqueurs sont mesurés plus tard après la fracture, il est alors difficile de déterminer la part liée aux anomalies du remodelage osseux ayant conduit à la fracture et la part liée aux modifications du remodelage osseux induite par la fracture et l'immobilisation. Ainsi, la seule méthode fiable consiste à mesurer les marqueurs du remodelage osseux avant la fracture dans des études prospectives de population.

Association entre les marqueurs osseux et le risque fracturaire dans les études prospectives

Marqueurs de la formation osseuse

Les études prospectives reliant les marqueurs de formation aux risques de fractures ont abouti à des résultats parfois contradictoires. En effet, une diminution, une augmentation, ou l'absence de modification des marqueurs de formation osseuse ont été associées avec une augmentation du risque fracturaire [23-26]. Ces études diffèrent par le type de fractures, les populations étudiées, ainsi que la durée du suivi. Dans l'étude Epidos, avec un suivi de deux ans, nous n'avons pas trouvé d'association significative entre l'ostéocalcine ou la phosphatase alcaline osseuse et le risque de fracture [24]. En revanche, dans l'étude Ofely incluant un nombre important de femmes ménopausées de tout âge, suivies pendant 5 ans, un taux élevé des phosphatases alcalines osseuses sériques était associé avec une augmentation du risque fracturaire, indépendamment du niveau de la DMO [25]. Comme une augmentation du niveau des marqueurs de formation osseuse est associée avec une perte osseuse plus rapide chez les femmes ménopausées, si l'augmentation observée du risque est liée à une perte osseuse plus rapide, un suivi de plusieurs années est peut-être nécessaire pour mettre en évidence cette association.

Marqueurs de la résorption osseuse

Contrairement aux marqueurs de la formation, les données reliant les marqueurs de la résorption et le risque fracturaire sont cohérentes. Riis et al [27] ont montré que des femmes récemment ménopausées (moins de 3 ans) classées comme fast bone losers avaient un risque de fractures vertébrale et périphérique multiplié par deux pendant un suivi de 15 ans, par rapport à celles dont la perte osseuse était plus lente. Les femmes qui initialement avaient une DMO basse (T score inférieur à -1) et une vitesse de perte osseuse élevée avaient un risque fracturaire multiplié par trois, montrant la valeur additive de la mesure de la DMO et de la vitesse de perte osseuse. Des résultats concordants ont été obtenus dans quatre études prospectives (étude Epidos, étude de Rotterdam, étude Ofely et étude de l'ostéoporose de Hawaii). Ces études montrent que des marqueurs de résorption osseuse élevés sont associés à une augmentation du risque fracturaire à la hanche, aux vertèbres et pour l'ensemble des fractures ostéoporotiques, sur des périodes de suivi allant de 2 à 5 ans [23-26, 28]. Le risque relatif est habituellement multiplié par deux pour des marqueurs au-dessus des valeurs des femmes non ménopausées. Les taux élevés de CTX sérique [25, 28], de CTX urinaire et de DPD libre urinaire [23, 25, 28] sont associés à un risque accru de fractures de hanche, de vertèbres ou d'autres fractures périphériques. Une résorption osseuse accrue est associée avec un risque fracturaire significativement augmenté uniquement au-delà d'un certain seuil, suggérant que la résorption osseuse deviendrait délétère pour la solidité du squelette lorsqu'elle excède les valeurs normales physiologiques. L'ensemble de ces données suggèrent qu'une résorption accrue pourrait fragiliser le squelette selon deux mécanismes : une augmentation prolongée du remodelage osseux conduirait après de nombreuses années à une DMO plus basse, et donc à une réduction de la solidité osseuse ; par ailleurs, une résorption osseuse accrue pourrait, à court terme, induire une détérioration de la micro-architecture osseuse, comme par exemple une perforation des travées par des ostéoclastes activés, augmentant le risque fracturaire indépendamment de la DMO.

L'ostéocalcine non carboxylée

L'ostéocalcine contient trois résidus d'acide gamma-carboxyglutamique (GLA), un amino-acide dont la synthèse dépend de la vitamine K. Plusieurs études montrent que le degré de carboxylation de l'ostéocalcine circulante est un index du statut vitaminique D et K dans les populations âgées. Dans une étude prospective effectuée chez les femmes âgées en maison de retraite suivies pendant trois ans [29, 30] et, dans une autre étude chez des femmes âgées en bonne santé (étude Epidos) [31], des concentrations sériques d'ostéocalcine non carboxylée au-dessus des valeurs des femmes non ménopausées étaient associées avec un risque multiplié par deux à trois de fractures de hanche. Comme c'est le cas pour les marqueurs de la résorption, la valeur prédictive était restée significative après ajustement pour la DMO.

Utilisation clinique des marqueurs osseux pour l'évaluation du risque fracturaire

Des taux élevés de marqueurs de la résorption osseuse ou de l'ostéocalcine non carboxylée prédisent le risque fracturaire chez les femmes ménopausées, indépendamment de la valeur de la DMO. Ainsi, en combinant ces deux tests diagnostiques, il est possible d'améliorer l'identification des femmes au plus haut risque de fractures. En utilisant la base de données de l'étude Epidos, nous avons montré que la combinaison d'un marqueur de résorption (ou de l'ostéocalcine non carboxylée) et de la mesure de la DMO de la hanche permet une telle détection. En effet, les femmes avec une ostéoporose à la hanche (selon le critère de l'OMS) et avec une résorption osseuse accrue ont un risque de fractures de hanche qui est quatre à cinq fois supérieur à celui de la population générale [24]. Cela a été également confirmé pour les autres fractures ostéoporotiques, notamment vertébrales, dans deux autres cohortes de femmes ménopausées [25, 32]. Une telle approche combinée des marqueurs et de la DMO augmente la spécificité du diagnostic, sans entraîner de baisse de sensibilité [33], et permet de réduire le nombre de femmes à traiter pour éviter une fracture de hanche, ce qui pourrait aboutir à une stratégie de traitement plus efficace financièrement. Dans l'étude Ofely, nous avons montré que les femmes avec une DMO basse à la hanche (T score < 2,5) et avec un CTX sérique élevé, ont une probabilité de fractures dans les 5 ans de 55 %, significativement plus haute que le risque fracturaire associé à une DMO basse isolée (39 %) ou à un CTX élevé (25 %). Compte tenu de l'efficacité élevée mais aussi du coût non négligeable des traitements les plus modernes de l'ostéoporose, une telle approche pourrait être utilisée pour identifier les femmes au plus haut risque, chez qui une intervention thérapeutique est justifiée. Ainsi, la mesure des marqueurs ne doit pas être considérée comme une alternative à la mesure de la DMO, mais plutôt comme un complément à l'évaluation du risque fracturaire chez les femmes dont la mesure de la DMO ne permet pas d'aboutir à une décision thérapeutique, du fait d'une valeur modérément abaissée.

En résumé, plusieurs études prospectives dans des populations importantes ont montré qu'une augmentation du remodelage osseux évaluée par les marqueurs, notamment de la résorption, est associée avec un risque accru de fractures vertébrales et de hanche, indépendamment de la DMO. La limite supérieure des valeurs normales observées chez les femmes non ménopausées apparaît comme un seuil acceptable. Il reste à préciser quelles sont les femmes ménopausées qui devraient bénéficier d'une telle évaluation. Dans un futur proche, l'utilisation combinée de la DMO et des marqueurs, de même que des autres facteurs de risque pour l'ostéoporose (antécédents fracturaires, poids faible) jouera probablement un rôle important dans l'évaluation du risque fracturaire.

Le suivi thérapeutique de l'ostéoporose

Comme pour toutes les maladies chroniques, la surveillance et l'évaluation de l'efficacité du traitement de l'ostéoporose sont un défit pour le clinicien. Le but du traitement est de réduire la survenue des fractures, mais leur incidence est faible et l'absence d'événement fracturaire pendant la ou les premières années du traitement n'implique pas nécessairement que celui-ci est efficace. La mesure de la DMO par absorptiométrie aux rayons X est un marqueur intermédiaire de l'efficacité du traitement qui a été largement utilisé dans les essais thérapeutiques. Son utilisation dans le suivi thérapeutique individuel n'est toutefois pas validée. Étant donné l'erreur de reproductibilité à court terme de la mesure de la DMO, de l'ordre de 1 à 1,5 % à la colonne et à la hanche, les variations individuelles doivent être supérieures de 3 à 5 % pour être significatives. Avec des bisphosphonates puissants, comme l'alendronate ou le risédronate, la répétition de la DMO deux ans après le début du traitement est apte à déceler si le malade est répondeur, tout au moins à la colonne lombaire, site auquel l'augmentation de la DMO est la plus importante. Avec des traitements comme le raloxifène qui n'induisent qu'une faible augmentation de la DMO, l'absorptiométrie aux rayons X n'est pas la méthode de choix pour le suivi thérapeutique. Par ailleurs, l'absorptiométrie ne permet pas d'identifier les répondeurs, quel que soit le traitement, dans la première année de traitement. Une non réponse peut être liée à une mauvaise observance, probablement un des facteurs le plus important, à une mauvaise absorption intestinale du médicament, notamment pour les bisphosphonates, ou à d'autres facteurs qui peuvent induire une perte osseuse. La surveillance du traitement avec les marqueurs osseux peut avoir l'avantage d'améliorer l'observance thérapeutique, bien que cela mérite d'être démontré. Comme nous le verrons, de nombreuses données suggèrent que les marqueurs osseux pourraient être utilisés dans le suivi thérapeutique, et nous discuterons leur utilité clinique dans le suivi individuel. Cette revue se limite aux traitements inhibant la résorption osseuse qui sont les seuls actuellement disponibles avec une efficacité antifracturaire prouvée.

Effets des traitements antirésorptifs sur les marqueurs osseux

Le traitement hormonal substitutif (THS) induit une diminution rapide des marqueurs de résorption qui peut être détectée dès les premières semaines du traitement, avec un plateau qui est atteint en 3 à 6 mois. La diminution des marqueurs de formation sous THS est retardée, reflétant le couplage physiologique entre résorption et formation, avec un plateau généralement atteint en 6 à 12 mois [7]. L'amplitude de la diminution des marqueurs osseux dépend à la fois de la sensibilité du marqueur et de la dose d'œstrogènes mais, dans la plupart des études utilisant des doses adéquates d'œstrogènes, les marqueurs diminuent jusqu'aux valeurs de femmes non ménopausées, habituellement en deçà de la moyenne ± 1 écart-type [7, 34, 35]. Le plateau est maintenu tant que le THS est poursuivi. À l'arrêt du THS, les marqueurs de résorption augmentent en quelques semaines, et les marqueurs de formation en quelques mois [36].

Un traitement quotidien par bisphosphonate oral (alendronate, clodronate, ibandronate, pamidronate, risedronate) induit une modification des marqueurs osseux suivant un profil comparable à celui du THS. Ces changements ont été étudiés de façon approfondie avec l'alendronate. L'alendronate induit une diminution des marqueurs du remodelage qui est fonction de la dose, avec une diminution de l'ordre de 70 % pour une dose de 10 mg avec la plupart des marqueurs sensibles de la résorption (comme par exemple le CTX et le NTX urinaires), avec des valeurs qui restent stables sous traitement [37]. Les bisphosphonates donnés de façon cyclique, qu'il s'agisse de l'étidronate ou du risedronate par voie orale, de l'ibandronate ou du pamidronate par voie intraveineuse tous les 3 mois, induisent des modifications des marqueurs osseux différentes, avec une diminution rapide qui est suivie en quelques semaines par une augmentation progressive avec des taux qui n'atteignent généralement pas les valeurs de base lors de l'administration du deuxième traitement [38, 39]. Ces modifications cycliques dépendent de la puissance et de la dose du bisphosphonate, ainsi que de la durée des cycles.

Le raloxifène oral donné quotidiennement induit une diminution stable des marqueurs osseux, d'amplitude moins importante que le THS et l'alendronate, avec une réduction de 30 à 40 % du CTX urinaire, et de 20 à 30 % des marqueurs de formation [40]. La réduction du remodelage osseux est plus faible avec la calcitonine nasale.

En résumé, les traitements antirésorptifs les plus efficaces induisent une diminution des marqueurs du remodelage qui atteignent un plateau en quelques semaines à quelques mois, fonction de la puissance du médicament et du mode d'administration, ainsi que du marqueur utilisé. Ces modifications précoces peuvent être utilisées comme marqueurs de l'efficacité du traitement.

Prédiction des changements de la DMO par les marqueurs sous traitement antirésorptif

Il a été suggéré que le niveau du remodelage osseux des malades ostéoporotiques influençait la réponse thérapeutique, en termes d'augmentation de la DMO, les malades à remodelage osseux élevé ayant sous traitement une augmentation plus importante de la DMO que ceux dont le remodelage osseux est bas. Cela a été montré chez les ostéoporotiques traités par calcitonine injectable [41] et une tendance dans ce sens a été observée chez les malades traités par alendronate [42]. Il existe toutefois un chevauchement important de la variation de la DMO entre les deux groupes de malades, si bien que le niveau de remodelage osseux ne paraît pas être un paramètre utile pour prédire la réponse individuelle au traitement. En revanche, la diminution des marqueurs du remodelage sous traitement antirésorptif, habituellement exprimée en pourcentage de la valeur initiale, est fortement corrélée avec l'augmentation de la DMO. Au cours des dix dernières années, de nombreuses études du THS [7, 16, 36, 43, 44], sauf une [8], ont montré que la diminution des marqueurs à court terme (3 à 6 mois) est significativement corrélée avec l'augmentation à un et deux ans de la DMO mesurée à la colonne lombaire et au radius. Une diminution importante des marqueurs est associée avec une augmentation de la DMO, alors que les malades dont la DMO n'augmente pas ont de faibles variations des marqueurs. Ces données suggèrent que ces marqueurs, en particulier les plus sensibles et les plus spécifiques, pourraient être utilisés dans le suivi thérapeutique. De la même façon, des études faites avec l'alendronate suggèrent que l'amplitude de la diminution à court terme des marqueurs serait corrélée avec l'amplitude de l'augmentation de la DMO à long terme [37, 45-47], en particulier lorsque les malades traités par placebo sont inclus dans l'analyse. Peu d'études, toutefois, ont envisagé l'utilisation clinique de ces marqueurs, c'est-à-dire le suivi thérapeutique chez un patient donné.

Pour le clinicien, le souci principal est d'identifier les non répondeurs, c'est-à-dire ceux dont la DMO n'augmentera pas significativement après deux ans de traitement. Plusieurs méthodes ont été suggérées pour identifier les répondeurs et les non-répondeurs en fonction de la réponse des marqueurs au traitement. Une approche consiste à définir la plus faible modification significative d'un marqueur, basée sur la variabilité à court ou à long terme, quelle que soit la réponse de la DMO. Une autre approche consiste à rechercher la variation la plus faible d'un marqueur associée à une réponse positive de la DMO, de préférence définie par une variation supérieure à la reproductibilité de la mesure. Le seuil optimal pour une modification du marqueur peut être défini en utilisant des courbes ROC, ou par des modèles de régression logistique [43-46]. On peut utiliser le pourcentage de modification du marqueur et/ou la valeur absolue de ce marqueur sous traitement [47], et les seuils peuvent être définis pour une sensibilité ou une spécificité données [43]. L'analyse rétrospective de plusieurs essais thérapeutiques contrôlés utilisant le THS ou l'alendronate suggère que, pour un marqueur donné de la résorption et de la formation, un seuil de diminution sous traitement pourrait être défini, associé à une valeur prédictive positive satisfaisante vis-à-vis de la réponse de la DMO dans les deux à trois années qui suivent. Pour les marqueurs de la résorption, la réduction est la plus forte pour le CTX et le NTX urinaires, légèrement inférieure avec le CTX sérique. La diminution de la DPD libre urinaire est observée de façon reproductible sous THS, mais pas sous bisphosphonates. En ce qui concerne les marqueurs de la formation, la diminution est d'amplitude similaire pour l'ostéocalcine, la phosphatase alcaline osseuse et probablement le PINP. Pour un marqueur donné, la diminution sous alendronate est plus prononcée que sous THS, et les seuils qui en découlent, exprimés en pourcentage de modification par rapport à la valeur initiale, sont environ 20 % plus bas pour l'alendronate que pour le THS. Si l'objectif est d'identifier les répondeurs avec une haute spécificité (par exemple 90 %, avec moins de 10 % de faux positif), il faut choisir un seuil de diminution bas, correspondant à une diminution importante du marqueur. Inversement, un seuil plus élevé, correspondant à une diminution plus faible du marqueur, devra être choisi pour identifier les non-répondeurs, stratégie associée avec une haute sensibilité. La même approche peut être appliquée à l'identification des non-répondeurs. Lorsque la diminution du marqueur est équivoque, un troisième dosage effectué trois mois plus tard est apte à identifier correctement 50 % des malades mal classés sur les deux premiers dosages [43]. Les seuils recommandés sont dérivés d'un certain nombre d'études [37, 43-47]. Ces seuils devraient être testés dans d'autres cohortes de patients utilisant les mêmes modalités thérapeutiques de façon à confirmer leur validité clinique.

Prédiction du risque fracturaire sous traitement antirésorptif par les marqueurs osseux

La validité des modifications de la DMO pour prédire le risque fracturaire sous traitement est un sujet débattu, car certains traitements, comme le raloxifène, peuvent réduire de 30 à 50 % le risque de fractures vertébrales en dépit d'une augmentation faible, de 2 à 3 %, de la DMO aux différents sites du squelette. Ainsi, les changements de la DMO ne sont peut-être pas un critère adéquat pour analyser la fiabilité des marqueurs à prédire le risque de fractures. Il existe encore peu d'études ayant corrélé les modifications des marqueurs avec le risque de fractures sous traitement. Dans une analyse rétrospective d'une étude du THS versus placebo comprenant peu de malades, Riggs [48] a suggéré que les modifications du remodelage osseux prédiraient le risque fracturaire vertébral aussi bien que les modifications de la DMO chez les femmes ostéoporotiques. Plus récemment, une étude faite dans un sous-groupe de femmes ostéoporotiques recrutées dans l'étude MORE a montré que les changements à court terme de l'ostéocalcine sérique sous raloxifène étaient associés avec le risque ultérieur de fractures vertébrales, alors que les modifications de la DMO n'étaient pas prédictives [49]. De telles analyses doivent être réalisées dans les grands essais thérapeutiques réalisés récemment chez les femmes ostéoporotiques traitées par bisphosphonates, THS ou modulateurs sélectifs du récepteur à l'œstradiol. En définitive, les seuils de diminution des marqueurs sous traitement devront être établis sur la base des études prospectives ayant pour critère d'évaluation principal l'incidence des fractures.

En conclusion, les modifications des nouveaux marqueurs de la formation et de la résorption sous traitement par THS, bisphosphonate et raloxifène, ont été documentées dans de nombreux essais thérapeutiques. Le fait qu'ils diminuent rapidement et qu'ils atteignent un plateau dont le niveau dépend du médicament utilisé et de sa dose, en quelques mois, suggère qu'ils pourraient être utilisés pour prédire la réponse thérapeutique à long terme. Des modèles statistiques ont été récemment développés, montrant que le pourcentage de diminution de certains marqueurs après 3 à 6 mois de THS ou d'alendronate peut être utilisé pour prédire la modification de la DMO au bout de deux ans, avec une sensibilité et une spécificité satisfaisantes. Ces études ont permis de définir des seuils de diminution pour prédire les répondeurs et les non répondeurs au traitement, qui devraient être testés dans d'autres cohortes de patients. Surtout, la même approche devrait être appliquée aux grands essais thérapeutiques dont le critère d'évaluation est l'incidence fracturaire.

Recommandations de l'international osteoporosis foundation (IOF) pour l'utilisation des marqueurs osseux dans l'ostéoporose postménopausique [1]

Dans le suivi des traitements inhibant la résorption osseuse

Quels marqueurs utiliser de préférence, et quand ?

Type de marqueurs :

* résorption osseuse : NTX urinaire, CTX sanguin ou urinaire pour le suivi thérapeutique sous bisphosphonates. Les mêmes marqueurs ou la DPD urinaire libre pour le suivi thérapeutique du traitement hormonal substitutif,

* formation osseuse : phosphatase alcaline osseuse, ostéocalcine ou PINP sérique,

* utiliser un marqueur de résorption et un marqueur de formation.

Horaires de prélèvement :

* sérum : le matin (avant 9 heures), à jeun,

* urines : première ou deuxième miction du matin, à jeun, avec correction par la créatinine.

Nombre et intervalle des dosages :

* marqueurs de résorption : avant puis après trois ou six mois de traitement,

* marqueurs de formation : avant puis après six mois de traitement,

* le dosage de deux prélèvements consécutifs avant traitement réduit la variabilité (pas indispensable).

Quels seuils utiliser ?

Les seuils devraient théoriquement être fondés sur la probabilité fracturaire, mais les données ne sont pas encore disponibles. Actuellement, les seuils sont fondés sur les modifications de la DMO sous traitement par alendronate et traitement hormonal substitutif. Ces seuils sont cohérents avec la plus faible modification significative du marqueur.

Pour un marqueur donné, la diminution sous alendronate est plus prononcée que sous traitement hormonal substitutif. Ainsi, les valeurs les plus basses des seuils s'appliquent à l'alendronate, les valeurs les plus hautes au traitement hormonal substitutif.

Pour une spécificité de 90 % à prédire une réponse positive de la DMO (> + 3 %), les seuils, exprimés en pourcentage de modification par rapport aux valeurs avant traitement sont :

- 45 % à - 65 % pour le NTX et le CTX urinaires,

- 35 % à - 55 % pour le CTX sérique,

- 20 % à - 30 % pour la DPD urinaire totale ou libre,

- 20 % à - 40 % pour l'ostéocalcine et la phosphatase alcaline osseuse.

Pour une sensibilité de 90 %, les seuils sont plus hauts d'environ 20 %, par exemple de - 25 % à - 45 % pour le NTX et le CTX urinaires.

En cas de modification équivoque des marqueurs, un troisième dosage devrait être effectué trois mois plus tard.

Prédiction des fractures ostéoporotiques

Des marqueurs de résorption osseuse élevés (au-dessus des valeurs des femmes non ménopausées, c'est-à-dire supérieures à la moyenne + 2 ET, correspondant à un « T score » > 2) sont associés à un doublement du risque de fractures ostéoporotiques.

Les marqueurs de résorption peuvent être utilisés dans l'évaluation du risque fracturaire dans des cas particuliers où la mesure de la DMO et l'évaluation des fractures de risque de l'ostéoporose ne sont pas suffisamment informatifs pour prendre une décision thérapeutique.

Chez les malades avec ostéoporose, un niveau très élevé des marqueurs osseux (T > + 3) suggère la présence d'une maladie métabolique osseuse (y compris maligne) autre que l'ostéoporose postménopausique.

Les valeurs normales chez les femmes, pour tous les marqueurs, sont les valeurs de référence établies chez des femmes en bonne santé, normalement réglées, âgées de 30 à 45 ans.

Prédiction de la perte osseuse

Actuellement, les marqueurs osseux ne peuvent pas être recommandés pour la prédiction de la perte osseuse spontanée.

Il n'est pas établi si le manque de fiabilité des marqueurs à prédire la perte osseuse chez les femmes non traitées est lié à l'erreur de reproductibilité des marqueurs, à l'erreur de reproductibilité de l'absorptiométrie dans l'évaluation de la perte osseuse individuelle, ou aux deux.

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