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L'hadronthérapie : les ions carbone


Bulletin du Cancer. Volume 97, Numéro 7, 819-29, juillet 2010, Synthèse

DOI : 10.1684/bdc.2010.1151

Résumé   Summary  

Auteur(s) : Pascal Pommier, Yi Hu, Marie-Hélène Baron, Olivier Chapet, Jacques Balosso , CRLCC Léon-Bérard, Radiothérapie, Lyon, France ; GCS-ETOILE, Faculté Laennec, UMR CNRS 5558, Laboratoire de pharmacologie, Lyon, France, CHU de Besançon, Radiothérapie, Besançon, France, CHU Lyon-Sud, Radiothérapie, Université Claude-Bernard - Lyon-I, Lyon, France, CHU de Grenoble, Radiothérapie, Université Joseph-Fourier - Grenoble-I, Grenoble, France ; GCS-ETOILE.

Résumé : L'hadronthérapie par ions carbone est une modalité innovante de radiothérapie imaginée dans les années 1940 mais dont les premiers centres dédiés au traitement n'ont été construits que depuis quelques années au Japon puis en Allemagne. L'intérêt réside dans deux propriétés fondamentales des ions carbone dans les tissus vivants : i) l'augmentation de la dose avec la profondeur et l'absorption totale du faisceau dans la tumeur produisant une balistique très économe des tissus sains (pic de Bragg) ; ii) l'efficacité radiobiologique cytotoxique bien supérieure à celle des photons X et des protons, permettant la destruction de tumeurs considérées comme « radiorésistantes » (effet biologique relatif supérieur). Ces deux propriétés en font la thérapeutique spécifique des tumeurs non résécables et radiorésistantes à pronostic locorégional. L'expérience technique et clinique développée au cours des quinze dernières années est succinctement revue dans cet article avec une présentation détaillée des indications électives et un comparatif actualisé des résultats de l'hadronthérapie par rapport aux traitements classiques pour les indications considérées comme prioritaires.

Mots-clés : radiothérapie, radiorésistance, faisceaux d'ions légers, ions carbone

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) : Pascal Pommier1, Yi Hu2, Marie-Hélène Baron3, Olivier Chapet4, Jacques Balosso5

1CRLCC Léon-Bérard, Radiothérapie, Lyon, France ; GCS-ETOILE
2Faculté Laennec, UMR CNRS 5558, Laboratoire de pharmacologie, Lyon, France
3CHU de Besançon, Radiothérapie, Besançon, France
4CHU Lyon-Sud, Radiothérapie, Université Claude-Bernard - Lyon-I, Lyon, France
5CHU de Grenoble, Radiothérapie, Université Joseph-Fourier - Grenoble-I, Grenoble, France ; GCS-ETOILE

Article reçu le 8 Mars 2010, accepté le 26 Mai 2010

Introduction

Les progrès constants de la radiothérapie lui permettent de rester un élément majeur de l'arsenal thérapeutique du cancer. Sa logique d'application est essentiellement locorégionale, son objectif étant de délivrer la dose prescrite dans le volume cible tumoral et une dose minimale dans les organes à risque et les tissus sains. Le volume des tissus sains irradiés et les doses qu'ils reçoivent sont très variables en fonction du volume et de la forme de la cible, de ses rapports avec les tissus sains et surtout des moyens techniques utilisés (figures 1 et 2). Malheureusement une certaine proportion de tumeurs résiste aux doses que l'on peut délivrer par les rayons X mis en œuvre dans les techniques de radiothérapie conventionnelle (par photons ou électrons) [1]. Cette résistance est due soit aux propriétés intrinsèques de la tumeur, soit à la trop grande sensibilité des tissus sains de voisinage qui limite la dose que l'on peut délivrer par le traitement.

L'hadronthérapie est une modalité de radiothérapie utilisant les constituants des noyaux des atomes (protons, neutrons) et par extension les noyaux eux mêmes (ions hélium, néon et surtout actuellement carbone). Les protons sont caractérisés par une précision balistique proche de celle des ions carbone, mais une efficacité biologique similaire à celle des photons. Les neutrons sont eux caractérisés, comme les ions carbone, par une efficacité biologique élevée par rapport aux photons pour une même dose physique délivrée. Cependant, leurs propriétés balistiques médiocres similaires aux photons de basse énergie, mais non compensées par des techniques modernes de délivrance de la dose ont eu pour conséquence des complications parfois sévères sur les tissus sains, et l'abandon progressif de la neutronthérapie (fermeture du centre de neutronthérapie d'Orléans en 2007, figures 1 et 2).

L'hadronthérapie par ions carbone est destinée à traiter ces tumeurs radiorésistantes en particulier quand elles sont inopérables. Ce traitement requiert un environnement technologique complexe et onéreux et doit être réservé aux patients présentant ces tumeurs particulières (tableaux 1 et 2).

La France a développé un projet de centre d'hadronthérapie par ions carbone : le Centre ETOILE (www.centre-etoile.org). Ce projet fait partie des objectifs des deux Plans cancer1. La décision de sa réalisation a été communiquée par le ministre de la Santé le 12 mai 2005 : « Philippe Douste-Blazy, ministre des Solidarités, de la Santé et de la Famille, et François d'Aubert, ministre délégué à la Recherche ont décidé la création d'un Pôle national de recherche en hadronthérapie pour le traitement du cancer. Le site de Lyon, à proximité du Cancéropôle Rhône-Alpes-Auvergne, a été choisi pour l'implantation d'un premier centre… » Sa construction devrait débuter en 2010 à l'issu de la signature d'un contrat de partenariat public-privé. Les premiers patients pourraient être traités en 2014. D'autres centres fonctionnent déjà : HIMAC au NIRS2 à Chiba (Japon) depuis 1994 (extension en 2010) ; préfecture de Hyogo et de Gunma (Japon) depuis respectivement 2000 et 2010 ; GSI à Darmstadt de 1997 à 2008, puis HIT à Heidelberg (Allemagne) depuis novembre 2009. Quatre centres sont en construction, 3 en Europe (Allemagne et Italie) et un à Shanghai (Chine), 4 ou 5 autres sont à l'état de projets avancés en Autriche, en France, en Australie aux États-Unis et au Japon. Plus de 5 000 patients ont été traités par ions carbone à ce jour, pour 90 % d'entre eux au Japon [2].

Tableau 1 Indications « consolidées » issues des travaux d'ETOILE.

Localisations tumorales

Définitions détaillées des indications

Modes d'hadronthérapie recommandées

Incidence estimée§ cas/an en France

Tumeurs des glandes salivaires (parotide)

Tumeurs inopérables ou refus de la chirurgie ou résections R2 ou rechutes locales#. Toute histologie : carcinomes adénoïdes kystiques, adénocarcinomes mucoépidermoïdes, carcinomes à cellules acineuses, etc.

Carbone exclusif ou en complément de dose d'un traitement locorégional par photons

≈ 100

Tumeurs des sinus de la face

Tumeurs inopérables ou refus de la chirurgie ou résections R2 ou rechutes locales. Adénocarcinomes et carcinomes adénoïdes kystiques.

Carbone exclusif dans le site primitif

≈ 250

Carcinomes adénoïdes kystiques avec extension à la base du crâne

Tumeurs inopérables ou refus de la chirurgie ou résections R2 ou rechutes locales.

Carbone exclusif dans le site primitif

≈ 10

Mélanomes malins muqueux (ORL essentiellement)

Toute localisation sans métastases immédiatement menaçantes. Tumeur si possible non opérée ou en urgence après résections R2 ou en rechute locale non irradiée.

Carbone exclusif dans le site primitif. Traitement urgent

≈ 40

Chordomes de la base du crâne du rachis et du sacrum

Toute forme clinique

Carbone ou protons exclusif dans le site primitif

≈ 30 à 50

Chondrosarcomes du squelette axial

Base du crâne

Protons exclusifs dans le site primitif

≈ 20

Rachis et sacrum

Protons ou carbone exclusifs dans le site primitif

< 10

Sarcomes des tissus mous (non rétropéritonéaux)

Grade faible et M0, toute histologie, tout site. Non résécable ou chirurgie refusée ou “R2 définitif” : R2 sans reprise possible ou R2 après reprise chirurgicale ou rechute locale en résection R2.

Carbone exclusif dans le site primitif

≈ 100

Situation M+ non menaçante avec T ou rT invalidantes.

≈ 80

Sarcomes rétropéritonéaux

Après rechute locale et reprise chirurgicale : “R0”ou R1 et M0 (pour les T non résecables et R2 voir précédemment).

≈ 40

Situation initiale : R1 M0

Sarcomes des tissus mous de la tête, du cou et des membres

“R1 définitif” : résection R1 sans possibilité acceptable de reprise chirurgicale.

≈ 200

Ostéo et chondrosarcomes (tout site sauf squelette axial)

Tumeurs non opérées ou résections R2, M0. M+ accepté pour les ostéosarcomes seulement. Discussion en fonction du grade.

≈ 10

Rechute pelvienne d'adénocarcinomes du rectum

Rechutes pelviennes unilocalisées loco-régionales non résecables, en territoire irradié ou non, et M0 (TDM, IRM hépatique et TEP).

Carbone exclusif

≈ 200

Hépatocarcinome

Hépatocarcinome unique, ø > 4 à 5 cm, non résecable, M0, ne pouvant être traité ni par les moyens classiques ni par photonthérapie, sans comorbidité menaçante.

Carbone exclusif dans le site primitif

≈ 50



Tableau 2 Indications « prospectives » issues des travaux d'ETOILE.

Localisations tumorales

Définitions détaillées des indications

Modes d'hadronthérapie recommandées

Incidence estimée§ cas/an en France

Cancers bronchiques non à petites cellules

Situation initiale inopérable, Stade (UICC/AJC 1997) I A et IB : T1T2N0 (TDM et TEP) M0 (IRM cérébrale). Les tumeurs exclusivement endobronchiques sont exclues

Carbone exclusif dans le site primitif avec gating respiratoire

≈ 750 à 1000

Second cancer chez des patients antérieurement traités par radiothérapie et/ou pneumonectomie depuis > 2 ans. Stades I non opérables

Situation initiale inopérables, Stade (UICC/AJC 1997) IIB-IIIB restreints aux T3T4N0 (TDM et TEP) M0 (IRM cérébrale). Les tumeurs exclusivement endobronchiques sont exclues

Second cancer chez des patients antérieurement traités par radiothérapie et/ou pneumonectomie depuis > 2 ans. Stades II non opérables

Cavum/nasopharynx

Toute histologie Rechutes strictement locales# après une première irradiation

Protons or carbone

≈ 10

Gliomes de haut grade (grade III ou glioblastomes)

Rechute après un traitement initial par radiothérapie +/- chimiothérapie et en progression sous chimiothérapie.

Carbone exclusif dans le site primitif

≈ 50

Traitement initial éventuellement après chirurgie

≈ 300

Carcinomes épidermoïdes ORL

Rechutes ou deuxième localisation non résecables, en territoire irradié et M0 (TDM, IRM hépatique et TEP) (proposition à expertiser). Situation initiale T3-T4, N ≤ 2, M0 de l'oropharynx ou de la cavité buccale (proposition à expertiser).

Carbone exclusif

≈ 500

Adénocarcinomes de la prostate

Groupe à risques intermédiaires : T2b, T3a/b et (PSA 10 à 20 et/ou Gleason ≥ 7) et pN0

Comparaison RTMI ± hormonothérapie vs carbone vs protons

≈ 1000

Tumeurs digestives très radiorésistantes

Cholangiocarcinome nodulaire unique ou adénocarcinome du pancréas, non résecable, M0, non antérieurement irradié et non progressif sous chimiothérapie depuis 4 à 6 mois.

Carbone exclusif ou en complément de dose d'un traitement loco-régional par photons

≈ 900

Tumeur endocrine du pancréas M0, progressive après traitements multiples : isotopique et/ou chimiothérapie et somatostatine.

Carbone exclusif dans le site primitif

≈ 20

Bases physiques et biologiques

L'intérêt des ions carbone résulte de la possibilité d'allier une distribution de dose fondamentalement meilleure que celle des rayons X à une efficacité anti-tumorale potentiellement très supérieure pour les tumeurs radiorésistantes.

La grande précision balistique

De manière similaire aux protons, et contrairement aux rayonnements habituellement utilisés en cancérologie (photons X, électrons), la dose délivrée aux tissus par les particules chargées (ions carbone, protons) est caractérisée par un dépôt de dose élevé en fin de parcours (« pic de Bragg »), alors que la dose déposée en amont (« plateau”) est beaucoup plus faible (figure 2A). En modulant l'énergie du faisceau incident par différentes techniques il est possible de « superposer » des pics de Bragg pour obtenir un « pic de Bragg étalé » permettant de déposer le maximum d'énergie au sein du volume-cible (la tumeur), tout en limitant l'irradiation des tissus sains en amont et en protégeant presque totalement les tissus sains situés latéralement et en aval (figure 2B) [1].

Le lecteur lira avec profit dans ce même numéro l'article de A. Mazal et al. sur les bases physiques de la protonthérapie et sur les indications qui en résultent [49].

L'efficacité biologique supérieure

Les ions accélérés, et donc en particulier les ions carbone, ont une trajectoire rectiligne dans les tissus vivants avec une densité d'ionisation augmentant d'abord lentement puis très rapidement en fin de trajectoire produisant ainsi le pic de Bragg. La densité d'ionisation est mesurée par le transfert d'énergie linéique (TEL, en keV/μm). Le TEL d'une particule décrit la densité d'ionisation en chaque point de la trajectoire et par conséquent la densité de dépôt d'énergie et la gravité des lésions moléculaires produites dans l'ADN (coupures « double brins » complexes de l'ADN). Ainsi s'explique la relation entre le TEL et l'efficacité biologique d'une particule (figure 3). En fin de trajectoire, dans le pic de Bragg, un ion carbone peut avoir un TEL plus de 100 fois supérieur à celui des rayons X ou des électrons ce qui explique les propriétés radiobiologiques particulières du pic de Bragg des ions carbones : i) une efficacité biologique relative (EBR) élevée (1,5 à plus de 3 fois supérieure à celle des photons, des électrons et des protons) ; ii) une disparition de la radiorésistance en particulier celle due à l'hypoxie tumorale, source très importante de radiorésistance aux rayonnements classiques ; iii) une courbe dose-effet exponentielle limitant l'intérêt du fractionnement ; iv) la variation du TEL le long de la trajectoire conférant ainsi une faible efficacité biologique au couloir d'entrée du faisceau alors qu'il traverse les tissus sains et une forte EBR dans le pic de Bragg étalé alors qu'il atteint la tumeur [3].

Les neutrons (figure 1) ont une EBR élevée mais leur utilisation est très limitée par des propriétés balistiques médiocres, similaires à celles des photons de basse énergie mais non compensée par des techniques modernes de délivrance de la dose (multiplication des faisceaux incidents ; modulation d'intensité), entraînant une forte toxicité pour tous les tissus traversés.

L'hypofractionnement est une possibilité importante

La faible « réparabilité » des lésions cellulaires induites par les ions carbone, associée à la grande précision balistique, réduit l'utilité du fractionnement du traitement. Cela permet de diminuer le nombre de séances d'irradiation par rapport aux autres modalités qui habituellement requièrent entre 25 et 40 fractions. Cela a des conséquences importantes pour l'acceptabilité du traitement et la réduction des coûts. Les résultats cliniques obtenus par l'équipe du NIRS au cours des essais d'hypofractionnement confirment cette hypothèse. Le nombre de fractions, au départ de l'ordre de 15, a pu être réduit à 8, 6 voire 4 et même une fraction unique dans certaines indications (tumeurs pulmonaires et tumeurs hépatiques) [4].

La fragmentation des ions carbone dans les tissus

La taille des ions et l'énergie engagée dans leurs collisions dans la matière vivante entraînent une fragmentation des ions dans les tissus. Pour une cible profonde, près de 40 % des ions arrivent fragmentés à la profondeur du pic de Bragg. Cela représente un inconvénient et un avantage spectaculaire. L'inconvénient est l'apparition d'un dépôt de dose résiduel au-delà du front profond du pic de Bragg étalé (figure 2B). Ce phénomène va croissant avec l'augmentation de la masse des particules ionisantes, de sorte que les ions carbone représentent un bon compromis entre l'EBR atteinte et un niveau acceptable de fragmentation. Les particules secondaires résultant de la fragmentation sont des neutrons, des protons, des gamma prompts et une faible quantité de noyaux instables émetteurs de positons (par exemple du 11C, de période 20 min). Grâce à des détecteurs appropriés, ces particules secondaires peuvent être enregistrées et permettre de visualiser en temps réel le volume irradié. Cela nécessite encore des développements technologiques mais il est probable qu'à terme le volume irradié et la distribution de dose puissent être contrôlés en temps réel [5].

Indications et épidémiologie

Il n'y a aucune publication récente d'étude comparative randomisée entre hadronthérapie et traitements conventionnels. Les séries publiées pour les indications cibles de la radiothérapie par ions carbone sont souvent de petite taille (faible nombre de patients), y compris pour les traitements conventionnels.

Les promoteurs du projet ETOILE ont donc choisi dès 2002 de construire ex nihilo une démarche d'étude et d'expertise indépendante des indications potentielles pour l'hadronthérapie par ions carbone. Cette démarche a été coordonnée par l'équipe de méthodologie des essais cliniques et évaluation des Prs Jean-Pierre Boissel et Alain Leizorovicz de la faculté Laënnec de Lyon. Elle a impliqué à ce jour près d'une centaine de médecins de la France entière et d'Europe. Les rapports détaillés sont disponibles sur le site du Centre ETOILE.

Cette démarche se résume en trois étapes : screening, instruction, expertise

Le screening représente l'analyse des besoins. À partir des caractéristiques générales d'une tumeur radiorésistante à évolution locorégionale et inopérable, la revue exhaustive des situations d'échec local en cancérologie permet de faire la liste des indications « potentielles » qui ont été trouvées au nombre d'environ 90.

L'instruction a consisté à établir l'état de l'art par une analyse exhaustive et critique de la littérature. Ce travail a établi le niveau de référence des meilleurs standards actuels par pathologie et à partir duquel doit se concevoir toute amélioration des résultats. Simultanément des études épidémiologiques ont été réalisées en France et en Autriche pour estimer l'incidence de ces indications « potentielles » [6, 7]. Elles ont permis d'estimer en 2004 que les indications potentielles de l'hadronthérapie par ions carbone représentaient 5 à 6 % des indications de radiothérapie, soit quelques 8 000 patients sur les 160 000 traités chaque année en France.

L'expertise par domaine de pathologie a été conduite par des groupes multidisciplinaires d'experts indépendants spécialistes des pathologies en question. Après avoir pris connaissance de l'analyse/synthèse de la littérature, il leur a été demandé de répondre aux questions suivantes : i) validité et consensus sur l'état de l'art des traitements de référence ; ii) l'intérêt de l'hadronthérapie ; iii) la définition précise des indications à retenir ; iv) le gain attendu par rapport aux traitements de référence ; v) le niveau de preuve que l'on peut espérer atteindre et la hiérarchisation des indications.

De ces expertises est ressorti un groupe plus restreint d'indications « confirmées » : environ une soixantaine. L'ensemble de ces indications représente environ 5 000 cas/an en France. En fonction de l'expérience déjà acquise en hadronthérapie (neutrons, protons, carbones), du niveau de bénéfice attendu et du niveau de preuve, ces indications ont été encore divisées en trois groupes :

  • les indications « consolidées » (≈ 1 000 cas/an en France) ;
  • les indications « prospectives » (≈ 4 000 cas/an en France) ;
  • les indications « exceptionnelles » (quelques cas/an en France).

Le groupe des indications « consolidées », (tableau 1)

Il constitue le cœur des indications qui ont été efficacement traitées par neutronthérapie (tumeurs des glandes salivaires, dont les carcinomes adénoïdes kystiques et sarcomes des membres, non opérables ou en résection incomplète) ainsi que les tumeurs actuellement traitées au Japon et en Allemagne (adénocarcinomes de la tête et du cou, mélanomes muqueux, chordomes, sarcomes, hépatocarcinomes, rechutes pelviennes d'adénocarcinomes du rectum) avec des résultats publiés. Il s'agit en général de tumeurs peu fréquentes.

Le groupe des indications « prospectives », (tableau 2)

Il représente des situations en dehors du groupe des tumeurs historiquement traitées par neutronthérapie (sauf la prostate) et caractérisées par des incidences plus grandes que celles des indications consolidées. Certaines d'entre elles sont déjà prises en compte dans les études prospectives du NIRS (gliomes de haut grades, cancers du pancréas, cancers de la prostate, cancers bronchiques, cancer ORL épidermoïdes…) mais ne présentent pas encore le recul suffisant pour permettre une évaluation du gain thérapeutique. Leurs fréquences devraient permettre des études prospectives comparatives randomisées par des protocoles multicentriques et permettre ainsi une évaluation rigoureuse du service médical rendu.

Le groupe des indications « exceptionnelles »

Il s'agit de véritables impasses thérapeutiques regroupant soit des indications pédiatriques qui n'ont encore jamais été traitées par carbonethérapie mais engageant évidemment le pronostic vital (telles les gliomes du tronc) ; soit des situations tumorales particulièrement rares et radiorésistantes dans un contexte de menace strictement locorégionale du pronostic vital ou fonctionnel. De telles indications ne pourront sans doute jamais faire l'objet d'études comparatives mais devront en tout état de cause faire l'objet de discussions d'experts en concertation pluridisciplinaire et présenter une traçabilité de la prise en charge par carbonethérapie si une telle démarche était permise par les autorités de santé.

Discussion

Les concepts fondant l'hadronthérapie sont connus depuis longtemps. Ce sont principalement les contraintes techniques et économiques qui en ont retardé l'essor.

Les principales contraintes techniques sont la nécessité de disposer d'accélérateurs de particules de très haute énergie tels que cyclotrons ou synchrotrons dont les coûts d'investissement et de maintenance sont actuellement élevés.

Données physique et biologiques

La physique des faisceaux et notamment la modélisation du parcours des particules dans les tissus vivants, par nature hétérogènes, est particulièrement complexe notamment pour les ions. Pour ces derniers s'ajoute la complexité supplémentaire du calcul de la dose biologique délivrée faisant intervenir la notion d'EBR3 qui reste encore incomplètement maîtrisée. De cette complexité découlent des concepts dosimétriques différents selon les centres déjà existants, mais qui ont permis de traiter en toute sécurité plus de 5 000 patients [50]. Un effort de convergence et de consensus est nécessaire. Un programme européen nommé ULICE4 lancé en septembre 2009 doit entre autre y pourvoir.

Données médicales

L'expérience clinique initiale du Lawrence Berkeley Laboratory aux États-Unis, portant sur plus de 2 000 patients traités par hélium dès 1957 et plus de 400 patients traités par ions néon et carbone à partir de 1975 a permis malgré les moyens technique et d'imagerie limités à ces époques de montrer la faisabilité de cette thérapeutique. Malgré le soutien du programme de recherche clinique par le National Cancer Institute, l'activité de recherche clinique a été interrompue en 1994 pour des raisons économiques (surdimensionnement de l'installation dédiée à la recherche en physique nucléaire).

L'absence d'études comparatives prospectives randomisées récentes rend très difficile une comparaison honnête des résultats des ions carbone par rapport aux autres techniques. Dans le tableau 3, le lecteur trouvera un synoptique des données publiées permettant une comparaison entre traitements en photons ou protons et la carbonethérapie. Ces données issues des travaux originaux conduits par le GCS ETOILE sont corroborés par la revue publiée conjointement par les équipes du NIRS et d'Heidelberg [2] et la revue très complète récemment publiée par le Pr Herman Suit, pionnier de la protonthérapie au sein de l'équipe du Mass General Hospital de Boston [50].

Tableau 3 Synthèse des données de la littérature scientifique internationale.

Indications

Traitements actuels, y compris protonthérapie (EBR=1) Revue de la littérature

Références

Traitements comprenant une Hadronthérapie par neutron ou ions carbone (EBR>1) Résultat de l'effet

Références

Carcinomes adénoïdes cystiques*

Proton

5y OS : 77 % 5y LC : NA

[22]

Ions carbone (+photon)

3y OS : 75 % 3y LRC : 62 %

[17]

neutron

5y OS : 53-89 % 5y LC : 63 %

[18-21]

tumeurs des glandes salivaires

Photon

5y OS : 70 % 10y OS : 25-46 % 5y LC : 70 % 10y LC : 57 %

[10, 11]

Ions carbone

5y OS : 64.1 % 5y LC : 80.4 %

[12]

Neutron

10y OS : 15 % 10y LRC : 56 %

[9]

tumeurs des sinus de la face, cavum, base du crâne, trachée, etc

IMRT post-op Photon

2y OS : 68-88 % 5y OS : 58.5 % 2y LC : 62-81 % 5y LC : 70.7 %

[13-16]

Ions carbone

5y OS(nasal) : 25.8 % 5y OS(paranasal) : 44.6 % 5y LC(nasal) : 75.7 % 5y LC(paranasal) : 63.3 %

[12]

Mélanomes muqueux

Photon

5y OS : 18-28 % 5y LC : 34-61 %**

[23, 24]

Ions carbone

5y OS : 31 % 5y LC : 75 %

[12, 26]

neutron

5y OS : 15 % 5y LC : NA

[25]

Chordomes

base du crâne

Proton (+photon)

5y OS : 80 % 4-5y LC : 54-59 %

[27, 28, 30, 31]

Ions carbone

5y OS : 89 % 5y LC : 70 %

[32]

rachis

5y OS : 80 % 5y LRFS : 69 %

[30]

NA

sacrum

5y OS : 82.5 % 10y OS : 62.5 % 5y LC : 71.7 % 10y LC : 57.5 %

[35]

Ions carbone

5y OS : 52 % 5y LC : 96 %

[36]

neutron

4y OS : 54 % 4y LC : 61 %

[34]

Chondro-sarcomes

base du crâne

Proton (+photon)

5y OS : 91-100 % 5y LC : 75 %

[27, 29–31]

Ions carbone

4y OS : 98 % 4y LC : 90 %

[33]

rachis cervical

5y OS : 48 % 5y LC : 54 %

[30]

NA

Sarcomes non résecables et R2

Photon

5y OS : 35 % 5y LC : 45 %

[44]

Ions carbone

3y OS : 46-65 % 3y LC : 73-84 %

[26, 46, 47]

Neutron

5y LC : 58 %

[42, 43]

Sarcomes en résection incomplète (R1)

Proton

4y LC : 74 %

[45]

Ions carbone

NA

Photon

5y OS : 80 % 5y LC : 70-78 %

[37-41]

Développements technologiques

À ce jour un certain nombre d'acquis techniques sont consolidés. Les accélérateurs (cyclotrons et synchrotrons) ont acquis une certaine maturité (permettant de passer à une aire « industrielle » pour leur conception et réalisation), la modélisation du parcours des faisceaux est possible à environ 1 à 2 mm près, des concepts opérationnels de modélisation de l'EBR existent et le contrôle actif des faisceaux est efficace et permet de tirer le meilleur parti de la balistique très avantageuse des ions (concept d’« Intensity Modulates Particle Therapy ») et de réduire les neutrons secondaires en réduisant à l'extrême les interactions des ions avec le matériel avant l'entrée dans les tissus [48]. Le centre de recherche ARCHADE en projet à Caen, devrait contribuer à ces aspects de recherche fondamentale et appliquée, ainsi qu'au développement technologique de la radiothérapie par ions carbone (projet de tester un cyclotrons ions carbone).

Le centre de Heidelberg devrait bénéficier dès 2011 du premier bras isocentrique (gantry) « carbone », permettant d'une part de simplifier les étapes de préparation du traitement (contentions) et d'apporter un meilleur confort au patient, et d'autre part d'améliorer encore l'index thérapeutique. Le centre ETOILE devrait bénéficier d'une première gantry « cryogénique », à terme moins coûteuse et moins volumineuse.

Perspectives pour la radiothérapie par ions carbone en France

La carbonethérapie est destinée à occuper une place particulière mais limitée parmi les techniques de radiothérapie antinéoplasique. Dans le contexte français, il est très probable que l'essentiel de ses applications se réfèrent à une liste limitative d'indications sans doute très proche des données des tableaux I et II. Par rapport à la radiothérapie classique où beaucoup d'indications sont posées à titre prophylactique ou complémentaire d'un geste chirurgical ou encore à titre palliatif, la carbonethérapie n'aura que des indications curatives pour des tumeurs en place non opérées ou inopérables. Cet encadrement sera une des garanties du maintien d'un ratio élevé de service médical rendu seul à même de permettre d'atteindre une neutralité économique voire une plus grande efficience économique que les traitements classiques [8]. Les traitements seront plus courts avec en moyenne une douzaine de séances. Les effets secondaires aigus et tardifs seront plus réduits que pour la radiothérapie classique grâce à des faibles volumes de tissus sains irradiés [4] et du recours moins fréquent à la chimiothérapie concomitante, dans l'état actuel des connaissances. De nouveaux concepts d'assurance qualité seront développés, notamment la possibilité d'obtenir une imagerie dosimétrique 3D du volume réellement irradié chez le patient [5]. Enfin l'existence d'un unique centre clinique devrait permettre d'atteindre une grande homogénéité de prise en charge et un seuil de masse critique permettant d'allier efficacement soins, recherche clinique et recherche appliquée. Ces aspects offrent l'opportunité d'un certain renouveau industriel, en France, dans le domaine de la radiothérapie.

Le faible nombre de cas à traiter allié au coût opérationnel élevé justifient pour un pays de la taille de la France de ne s'équiper au départ que d'un centre unique, ce qui pose le problème de l'accessibilité équitable pour l'ensemble de la population. Le maillage des réseaux régionaux de cancérologie sous l'égide de l'Institut National du Cancer et la généralisation des réunions de concertation pluridisciplinaire en cancérologie sont des éléments importants pour garantir l'équité d'accès. Une organisation particulière des soins devra aussi participer à en faciliter l'accès, notamment la préparation et la réalisation temporelles des traitements devront être les plus compactes possibles. Les possibilités d'hypofractionnement de l'hadronthérapie favorisent cela. En revanche, le suivi à long terme voire à très long terme de la cohorte de patients traités sera plus difficile du fait de l'éloignement. Le recours à des techniques de télémédecine sera nécessaire.

Sur le plan méthodologique, l'évaluation des résultats se heurtera à la très grande parcellisation de la population cible. Les indications sont des niches pathologiques avec des effectifs faibles voire très faibles ne permettant pas l'application aisée des méthodes classiques d'études comparatives prospectives et randomisées. La coopération inter-centres à l'échelle au moins européenne sinon mondiale sera nécessaire pour compenser cette contrainte épidémiologique de même que l'introduction de méthodes d'analyse statistique adaptées.

Conclusion

L'hadronthérapie par ions carbone est une thérapie complexe mettant en œuvre des équipements lourds tels que des cyclotrons ou des synchrotrons de très haute énergie ainsi que des moyens de modélisation et de calcul très sophistiqués devant prendre en compte des éléments supplémentaires par rapport à la modélisation des rayons X, tels que la composition atomique des tissus et l'efficacité biologique relative particulière en tout point du volume traité. Cette complexité est actuellement suffisamment maîtrisée pour, d'une part, permettre l'industrialisation de la construction des centres dédiés, et d'autre part, rendre possible la multiplication des centres. Cela va offrir une disponibilité suffisante pour rendre enfin possible un accès à cette thérapeutique pour des patients atteints de tumeurs non opérables et radiorésistantes, indications électives, mais aussi, et à condition d'une coopération multicentique, la réalisation d'études cliniques à une échelle suffisante pour démontrer le service médical rendu et le situer dans l'arsenal de lutte contre le cancer. Appliquée dans le respect des indications, l'hadronthérapie par ions carbone ne devrait pas être plus onéreuse que les autres traitements innovants du cancer, en plein essor actuellement.

Conflits d'intérêts

non renseigné.

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