ARTICLE
Auteur(s) : A Rossary1,2, K
Arab1,2, J Goudable3, J-P
Steghens1,2
1UF 21455 stress oxydant et vitamines, Fédération de
biochimie, Hôpital E. Herriot, Lyon
2EA 3090, Université Claude Bernard Lyon 1
3EA 1896, Université Claude Bernard Lyon 1
Article reçu le 7 Octobre 2006, accepté le 22 Novembre 2006
La nicotinamide adénine dinucléotide phosphate oxydase (NOX) est
une enzyme multimérique comprenant une unité catalytique, la
gp91phox, et plusieurs sous-unités régulatrices :
p22phox, p40phox, p47phox,
p67phox. Cette enzyme, connue aussi sous le nom de
flavocytochrome b588, est responsable d’une production
délibérée d’anion superoxyde () et récemment encore, elle semblait
confinée aux phagocytes de l’organisme, principalement les
polynucléaires neutrophiles et les macrophages [1]. Cette
production délibérée par le système immunitaire, connue aussi sous
le nom de « burst oxydatif » [2], permet la destruction
des microorganismes lors d’une infection. Néanmoins, certaines
observations ont conduit à reconsidérer le rôle de la NOX dans un
contexte plus général.La granulomatose septique chronique (GSC) est
une maladie héréditaire de transmission récessive, autosomique ou
liée au chromosome X. Elle se caractérise par l’anomalie d’un des
gènes codant l’une des sous-unités suivantes :
gp91phox, p22phox, p47phox,
p67phox[3]. Ceci aboutit à un défaut de destruction des
microorganismes pathogènes phagocytés par les polynucléaires
neutrophiles et les macrophages, lié à l’absence de « burst
oxydatif ». Pourtant, chez les patients atteints de GSC, de
faibles niveaux de radicaux oxygénés sont observables dans d’autres
types cellulaires et cette production s’est avérée identique à
celle observée chez des sujets sains [4]. La recherche des enzymes
responsables de cette production d’espèces réactives de l’oxygène
(ERO) a permis d’identifier plusieurs enzymes homologues à la NOX
leucocytaire (NOX 2) [5], formant la famille nommée maintenant
NOX-DUOX dont les différents membres sont rappelés dans le tableau
1( Tableau 1 ).La découverte de ces
enzymes homologues à la NOX 2 a récemment changé la vision du rôle
des ERO et du stress oxydant. En effet, les ERO ont longtemps été
considérées comme des entités toxiques pour les cellules, produits
inévitables du métabolisme aérobie. La présence dans l’organisme
d’une famille complexe d’isoenzymes multimériques dont l’activité
principale est la production délibérée d’ERO remet en question une
bonne part des connaissances sur ce sujet. Dès lors, les recherches
se sont focalisées sur le rôle de cette production physiologique de
radicaux et il apparaît aujourd’hui qu’elle est impliquée tant dans
des phénomènes physiologiques (réactivité vasculaire, prolifération
et migration cellulaire…) [7-9] que dans de nombreuses pathologies
[10-12].En effet, on sait maintenant que les NOX sont présentes
dans tous les types cellulaires et qu’elles sont généralement
associées à des phénomènes de signalisation cellulaire. De plus,
les lipides en général et les acides gras poly-insaturés (AGPI) en
particulier [12-14] sont capables de moduler l’activité des NOX.
Ainsi, à partir de travaux réalisés en collaboration avec l’unité
Inserm E211, « Nutrition, croissance et cancer » de
Tours, il a été montré sur des lignées cancéreuses, que la
sensibilité à la doxorubicine pouvait être modulée en présence de
DHA via une lipoperoxidation [15]. Afin de comprendre ce phénomène,
nous avons développé un modèle de fibroblastes primaires en
cultures en présence d’AGPI. À partir de ce modèle, nous avons
montré une production d’ERO par les fibroblastes en présence d’AGPI
ainsi que la mise en place d’une réponse anti-oxydante [16].Au
regard de la littérature portant sur des modèles cellulaires ou
animaux, des études cliniques et de nos résultats sur les
fibroblastes, nous présenterons une hypothèse sur l’action des
lipides et de la réponse anti-oxydante dans la régulation de
l’activité catalytique des NOX.
Matériels et méthodes
Matériels
Les réactifs sont obtenus chez : Sigma pour la
lucigénine ; Sigma-Aldrich (Saint-Quentin Fallavier, 38297,
France) pour l’apocynine et la plumbagine ; Roche (Meylan, 38242,
France) pour le NADPH ; Molecular Probes (Interchim,
Montluçon, 03103, France) pour le diacétate de
dihydrodichlorofluorescéine ; Cayman Chemical (Interchim,
Montluçon, 03103, France) pour les acides gras suivants :
acide arachidonique (AA, 20:4 n-6), acide docosahexaénoïque (DHA,
22:6 n-3), acide eicosapentaénoïque (EPA, 20:5 n-3), acide oléique
(OA, 18:1 n-9), acide linoléique (LA, 18:2 n-6), acide gamma
linolénique (GLA, 18:3 n-6) acide linoléique conjugué (CLA,
18 :2 [9Z, 11E]), acide arachidique (RA, 20:0).
Tableau 1 Localisations et rôles présumés des NADPH
oxydases. D’après [2, 6].
|
Enzymes (autres appellations)
|
Localisations tissulaires
|
Rôles
|
|
NOX 1 (MOX 1 ou NOH 1)
|
Côlon, estomac, utérus, prostate, muscle vasculaire
|
Signalisation cellulaire, croissance cellulaire
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NOX 2 (gp 91phox)
|
Cellules phagocytaires
|
Défense non spécifique de l’organisme
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NOX 3
|
Rein fœtal, oreille interne
|
Non connu
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NOX 4 (Renox)
|
Rein, fibroblastes, cellules endothéliales, muscle lisse, muscle
squelettique, ovaires, testicules…
|
Rôle lié à sa localisation. Rein : capteur de l’oxygène
|
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NOX 5
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Tissus lymphoïdes et testicules
|
Différenciation cellulaire, capacitation
|
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DUOX 1 (ThOX)
|
Thyroïde
|
Biosynthèse des hormones thyroïdiennes
|
|
DUOX 2 (ThOX)
|
Thyroïde
|
Culture cellulaire
Des fibroblastes humains sont mis en culture dans du milieu DMEM
supplémenté par du sérum de veau fœtal (Gibco, Pontoise, 95613,
France) à 10 %, de la fungizone à 2,5 μg/mL et un mélange
pénicilline/streptomycine (Cambrex, Emerainville, 77184, France)
respectivement à 98 U/mL et 98 μg/mL, en présence ou non d’acide
gras en solution dans l’éthanol, 15 μM en concentration finale.
Les cultures sont maintenues à 37 °C en atmosphère
humidifiée avec 5 % de CO2. Les cellules sont
collectées après trypsination, puis lavées trois fois dans du PBS.
Les lysats cellulaires sont obtenus par deux cycles successifs de
congélation/décongélation dans du tampon Tris HCL 25 mM (tampon A),
pH 7,4 contenant du Tween 20 0,1 %, avec 15 secondes de
sonication entre les deux congélations. Les lysats de fibroblastes
sont aliquotés et conservés à – 80 °C, jusqu’à la réalisation
des analyses.
Dosage des protéines
La concentration des protéines est déterminée par la méthode à
l’acide bicinchonique selon les instructions du fabricant (Pierce,
Interchim, Montluçon, 03103, France). Les lysats de fibroblastes et
les microsomes sont ajustés à environ 1g/L de protéines dans du
tampon A, à pH 7,4.
Mesure de l’activité NOX en luminescence
La production d’ par les lysats de fibroblastes est mesurée en
chimiluminescence avec de la lucigénine comme sonde de
luminescence. Des études préliminaires ont été réalisées afin de
déterminer l’influence de la concentration finale en lucigénine et
en NADPH, entre 5 et 200 μM et 10 et 500 μM respectivement.
Les conditions finales retenues sont pour un échantillon de 10
μg de protéines, une incubation dans 1 mL de tampon Tris 25
mM, pH 7,4 contenant 1mM de MgCl2 et 2,5 μM de
lucigénine en présence de 100 μM de CaCl2. Les acides
gras, en solution dans l’éthanol, sont ajoutés avant la mesure à
une concentration finale de 6 μM. La mesure est déclenchée par
l’ajout de 100 μM de NADPH. Le signal de luminescence est intégré
pendant trois minutes par intervalles de dix secondes grâce à un
luminomètre (SLT Optocomp 1). L’activité est exprimée en unité
relative de luminescence (URL) par minute et par gramme de
protéines (URL/min/g), corrigée de la valeur du blanc (essai
complet sans NADPH). Chaque mesure est réalisée en triple.
Mesure des espèces radicalaires de l’oxygène par cytométrie en
flux
Le diacétate de dihydrodichlorofluorescéine (H2DCF-DA),
après désacétylation intracellulaire, devient une sonde sensible
aux ERO telles que le peroxyde d’hydrogène
(H2O2), l’anion superoxyde () ou les radicaux
hydroxyles (OH.). La procédure est adaptée de la méthode
décrite par Carter et al. [17]. Après 4 heures de culture, les
cellules sont lavées deux fois dans du PBS, puis incubées avec 2
μmol/L de H2DCF-DA, à 37 °C pendant 30 minutes dans
du PBS.
Elles sont alors analysées en cytométrie en flux par
fluorescence (Vantage, Becton Dickinson, Le Pont-De-Claix, 38801,
France). Les longueurs d’ondes d’excitation et d’émission sont
respectivement de 488 nm et 530 nm. L’oxydation du H2DCF
en DCF est mesurée par l’augmentation de la fluorescence à 530 nm
sur un compte de 10 000 événements.
Mesure de l’activité superoxyde dismutase
L’activité superoxyde dismutase (SOD) est mesurée avec un kit
commercialisé par Randox (Randox laboratories Ltd., Montpellier
Fréjorgues, 34131, France). Il s’agit d’une technique
colorimétrique : le chlorure de
2-(4-iodophényl)-3-(4-nitrophénol)-5-phenyltétrazolium (INT) est
oxydé en un formazan de couleur rouge par l’anion superoxyde
produit par le couple xanthine/xanthine oxydase. L’activité SOD est
corrélée à l’inhibition de l’oxydation de l’INT et donc à la
décroissance de l’absorbance à 505 nm. Les mesures sont réalisées
sur un automate Delta Kone® (Kone, Thermo Electron, La
Garenne-Colombes, 92257, France) selon les instructions du
fabricant.
Quantification des ARN messagers en PCR en temps réel
L’ARN total est isolé à partir des fibroblastes grâce au kit
d’isolement d’ARN total RNeasy® mini kit (Qiagen, Courtaboeuf,
91974, France). La transcription inverse est réalisée sur 1 μg
d’ARN total pour chaque condition de culture avec le kit
first-strand cDNA synthesis® (Amersham, Orsay, 91898, France). Les
amorces spécifiques humaines utilisées sont récapitulées dans le
tableau 2( Tableau 2 ).
La PCR quantitative est réalisée avec un Light Cycler® (Roche,
Meylan, 38242, France). Chaque ADN complémentaire (ADNc) est
normalisé par rapport à la β-actine.
Tableau 2 Amorces utilisées pour la RT-PCR
quantitative.
|
Nom
|
Numéro d’accession
|
Amorces sens/antisens
|
Taille de l’amplicon (pb)
|
|
β actine
|
NM_001101
|
5’-TCG-TGC-GTG-ACA-TTA-AGG-AG-3’
|
262
|
|
5’-AGC-ACT-GTG-TTG-GCG-TAC-AG-3’
|
|
HO-1
|
BC_001491
|
5’-ACA-GTT-GCT-GTA-GGG-CTT-TA-3’
|
247
|
|
5’-CTC-TGA-AGT-TTA-GGC-CAT-TG-3’
|
Analyses statistiques
Les analyses statistiques sont réalisées avec GraphPad Analysis
(version 2.1, 1996). Toutes les données sont exprimées comme la
moyenne des valeurs ± l’écart moyen. La comparaison entre groupes
est réalisée par les tests t de Student ou Anova, suivi d’un test
de comparaison multiple de Dunnett. Le niveau de signification est
choisi par défaut à 0,05.
Résultats
Mesure de l’activité NOX en luminescence
Huit acides gras différents ont été testés sur des lysats de
fibroblastes (n = 6) à une concentration finale de 6 μM
en présence de 100 μM de calcium. Seulement 2 acides gras ont
montré une capacité à modifier l’activité NOX, mesurée en
luminescence, dans ces conditions (( figure 1A )). Il s’agit de
l’AA, qui augmente l’activité à 168 ± 22 % du signal témoin,
et le CLA qui diminue l’activité à 44 ± 1 % du signal témoin.
Mesure des espèces radicalaires de l’oxygène par cytométrie en
flux
Des fibroblastes sont traités pendant 4 heures avec chacun des
8 acides gras testés précédemment à une concentration finale de 15
μM. Les ERO sont alors détectés en présence de
dihydrodichlorofluorescéine. En culture, la production d’ERO est
augmentée par rapport au témoin en présence de 5 des 8 acides
gras : l’AA à 202 ± 10 %, le DHA à 148 ± 23 %, l’EPA
à 143 ± 16 %, l’OA à 145 ± 19 %, le LA à 136 ± 17 %.
Les autres acides gras donnent un signal équivalent à environ
70 % du signal témoin ( (figure 1B) ) (n = 3).
Traitement des fibroblastes par 15 μM de DHA durant 48
heures
Des fibroblastes sont traités pendant 48 heures avec
15 μM de DHA (n = 6). La production d’ERO est mesurée par
cytométrie en flux à 4, 8, 24 et 48 heures ( (figure 2A) ). La
production est maximale à 4 heures, à 177 ± 3 % du
témoin, puis décroît dans le temps. En parallèle, l’activité SOD
totale est mesurée sur les lysats de fibroblastes traités avec le
DHA ( (figure
2B) ). L’activité SOD totale est constante jusqu’à
24 heures et elle décroît de 36 % à 48 heures.
Par ailleurs, l’activité NOX mesurée en luminescence sur les
lysats de fibroblastes traités avec le DHA, montre un pic
d’activité à 4 heures, à 165 ± 23 % du témoin, suivi
d’une décroissance rapide. L’activité n’est plus que de
63 ± 23 % à 8 heures ( (figure 3A) ).
Enfin, nous avons suivi l’expression des ARNm de l’hème
oxygénase 1 par RT-PCR quantitative. Il apparaît que leur
expression est maximale à 4 et 8 heures, à 3,2 ± 0,3 et
2,9 ± 0,2 fois le niveau d’expression de base ( (figure 3B) ).
Discussion
L’activité des NOX est contrôlée par un ensemble de protéines
régulatrices présentes dans le cytosol : p40phox,
p47phox, p67phox spécifiques de NOX et Rac1,
GTP dépendante [1-3]. Par ailleurs, les acides gras et les lipides
sont régulièrement associés aux NOX comme activateurs, que ce soit
dans des modèles expérimentaux ou en clinique.
Des résultats récents concernant l’influence des acides gras sur
l’activité NOX peuvent être résumés de la manière
suivante :
- – certains troubles métaboliques des peroxysomes sont
liés à une augmentation des concentrations en acides gras à très
longue chaîne (C24, C26), induisant une augmentation de l’activité
NOX [12] ;
- – les acides gras poly-insaturés (AGPI) présentent avec
le TNFα une action synergique sur l’activation de la production
d’anion superoxyde par les polynucléaires neutrophiles
[18] ;
- – les fibroblastes traités par du DHA [16] et d’autres
AGPI [19] produisent une fluorescence due à l’activation de NOX 4
(publication en cours de soumission) ;
- – des rats, nourris avec un régime riche en acides gras
pendant six semaines, présentent une diminution de leur activité
NOX résiduelle [20] et de celle induite par le phorbol diester
d’acétate et de myristate, au niveau des polynucléaires
neutrophiles, phénomène associé à une importante augmentation de la
fraction en AA.
De plus, certains dérivés d’oxydation des lipides ont aussi été
décrits comme activateurs de la NOX :
- – des hydroperoxydes lipidiques [21] tels que
l’hydroperoxyde en position 13 de l’acide octadécadiénoïque,
activent la NOX de cellules musculaires lisses ;
- – Rouhanizadeh et al. [22] viennent de montrer
l’induction de la production d’anion superoxyde avec un dérivé
d’oxydation d’un diglycéride de phosphatidylcholine sur des
cellules endothéliales.
La similitude de réponse obtenue avec différents acides gras ou
leurs dérivés oxydés permet d’envisager un mécanisme commun
d’activation.
Parmi 8 acides gras testés dans notre travail, seul AA active la
NOX de lysats de fibroblastes ( (figure 1A) ), alors que
plusieurs d’entre eux sont activateurs de la production de de
cellules en culture ( (figure 1B) ). De plus,
l’AA, aussi bien sur un extrait cellulaire que sur cellules
entières en culture, présente une activation 2 fois supérieure à
celle des autres AG activateurs. Cette observation nous permet de
suggérer que AA est l’AG activateur de la NOX. Leavey et al. [23]
et Colston et al. [24] ont déterminé qu’il existait une activation
de cette dernière due à une activation de la phospholipase
A2 permettant la libération d’acide arachidonique. Ces
résultats appuient notre hypothèse selon laquelle l’activation
obtenue en culture avec d’autres AG passerait par l’activation de
la phospholipase A2. De plus, cette hypothèse est en accord avec un
phénomène décrit pour expliquer l’extension de l’athérosclérose
[25].
Nos résultats, concernant l’activation de la NOX par uniquement
l’AA en présence de calcium, sont en accord avec les travaux
récents de Kerkhoff et al. et Bouzidi et al. [26, 27] qui ont
montré l’existence d’une protéine (S100A8/A9) liant le calcium et
l’acide arachidonique et activant la NOX 2.
Enfin, rappelons que chez les sujets mucoviscidosiques, des
anomalies importantes de répartition des acides gras dans les
cellules épithéliales ont été décrites, correspondant à une
augmentation des concentrations d’acide arachidonique et une
diminution de celles en DHA [28]. De plus, ces patients présentent
un stress oxydant important, pouvant être relié à l’activation de
la NOX des cellules épithéliales par l’augmentation de l’AA.
Si l’acide arachidonique semble bien être l’activateur
intracellulaire des NOX, il reste à déterminer l’événement
conduisant à l’inhibition ultérieure de la production d’anion
superoxyde ( (figure
2A) ). Alors que la production d’espèces radicalaires dans
des fibroblastes traités avec du DHA décroît au-delà de
8 heures ( (figure
2A) ), l’activité catalytique SOD totale des cellules
traitées ne montre aucune modification ( (figure 2B) ) et donc
celle-ci peut être exclue pour expliquer la diminution d’espèces
radicalaires.
Ainsi, la diminution d’espèces radicalaires doit être envisagée
sous l’angle d’une diminution de la production. La ( figure 3 ) montre une
décroissance de l’activité NOX, après activation par un AG, et
celle-ci ne peut pas être attribuée à une diminution de
l’expression des ARN messager pour la NOX 4 (publication en cours
de soumission), alors que, simultanément, nous notons une forte
induction d’expression de l’ARNm pour l’hème oxygénase 1 (HO-1)
appelée aussi Hsp32 ( (figure 3B) ). Ainsi, nous
proposons une régulation négative de l’activité NOX par
l’activation de HO-1 comme cela a été suggéré par Kim et al. et
Taillé et al. [29, 30]. En effet, l’activité de l’hème oxygénase 1
correspond à une dégradation des groupements héminiques conduisant
à une production de CO. Si nous rappelons que l’activité
catalytique de la NOX repose sur 2 groupements héminiques
(flavocytochrome b558), on peut comprendre que la
dégradation de ces derniers entraîne une diminution de la
maturation de NOX par défaut d’incorporation des groupements
héminiques dans le site actif de l’enzyme [30]. De plus, le CO
libéré est susceptible de s’opposer à la fixation de l’oxygène sur
les sites actifs encore fonctionnels. Cela pourrait expliquer la
forte diminution d’activité catalytique de la NOX dans les
fibroblastes dès 8 heures ( (figure 3A) ).
Selon les éléments expérimentaux et théoriques à notre
disposition, la ( figure
4 ) propose, dans le cadre du modèle de fibroblastes, une
boucle de régulation de l’activité NOX comprenant, à côté d’une
régulation par l’expression des sous-unités protéiques, une
stimulation par les lipides associée à une inhibition par l’hème
oxygénase 1. Ainsi, les lipides, par interaction avec la
phospholipase A2, entraînent la libération d’acide
arachidonique qui stimule la NOX, amplifiant la production d’anions
superoxyde. Cette espèce radicalaire est susceptible d’induire la
transcription de gènes dits redox-sensibles dont HO-1 fait partie.
L’hème oxygénase ainsi exprimée va alors permettre la dégradation
et l’inhibition des sites actifs de la NOX, limitant la production
radicalaire.
Remerciements
Les fibroblastes humains sont un don du docteur Damour, laboratoire
des substituts cutanés, Hôpital E. Herriot, Lyon, France.
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down-regulating cytochrome b558 expression via the reduction of
heme availability. J Biol Chem 2004 ; 279 : 28681-8.
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