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Hypogonadisme hypogonadotrope chez la fille


Médecine Thérapeutique / médecine de la reproduction. Volume 8, Numéro 5, 330-8, Septembre-Octobre 2006, Revue


Résumé  

Auteur(s) : Charlotte Lepoutre, Sophie Christin-Maitre , Service d’Endocrinologie de la reproduction, hôpital Saint-Antoine, 184 rue du faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris.

Résumé : Le retard pubertaire chez la fille se définit par l’absence de caractères sexuels secondaires à l’âge de 13 ans et/ou une aménorrhée à l’âge de 16 ans. Dans l’hypogonadisme hypogonadotrophique, les taux de FSH et de LH sont normaux ou bas, avec un estradiol bas. Il peut être congénital ou acquis. Il peut être isolé ou s’intégrer dans un syndrome, en particulier associé à des troubles de l’olfaction, une obésité ou une hémochromatose. Il est dans tous les cas nécessaire d’éliminer une cause nutritionnelle et/ou une cause tumorale de la région hypothalamo-hypophysaire. De nouvelles étiologies ont été identifiées ces dernières années, dans les cas d’hypogonadismes congénitaux, en particulier des mutations du récepteur de type 1 du FGF, des mutations du récepteur de la GnRH, des mutations du récepteur lié aux protéines G, le GPR54. Ces anomalies ont permis d’identifier de nouveaux acteurs dans la mise en place de l’axe gonadotrope, en particulier GPR54 et son ligand Kiss 1.

Mots-clés : hypogonadisme hypogonadotrophique, puberté, GPR54, GnRH

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) : Charlotte Lepoutre, Sophie Christin-Maitre

Service d’Endocrinologie de la reproduction, hôpital Saint-Antoine, 184 rue du faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris

Chez la fille, le premier signe pubertaire est l’augmentation de volume de la glande mammaire ou thélarche. Elle survient en moyenne à l’âge de 10,8 ans et son délai par rapport aux premières règles (ménarche) est relativement constant, d’environ 2,3 ans. En France, l’âge moyen de la ménarche est de 12 ans et 8 mois. Le retard pubertaire se définit par l’absence de signes de développement des caractères sexuels secondaires, à l’âge de 13 ans et/ou une aménorrhée à l’âge de 16 ans. L’aménorrhée primaire (AP) se définit par l’absence de cycle menstruel. L’aménorrhée secondaire (AS) est l’interruption des cycles chez une jeune fille ou une adolescente, préalablement réglée, au moins 6 mois. Cette distinction est artificielle puisque les étiologies peuvent être communes. Cependant les aménorrhées primaires, surtout lorsqu’elles s’intègrent dans un retard pubertaire global, relèvent le plus souvent de causes génétiques. L’absence de puberté lorsqu’elle est secondaire à une anomalie de l’axe hypothalamo-hypophysaire est par définition un hypogonadisme hypogonadotrope (HH) ou hypogonadisme d’origine central. La première démarche doit être d’éliminer un processus expansif de la région hypothalamo-hypophysaire. Ces dernières années, plusieurs nouvelles étiologies d’hypogonadisme hypogonadotrophique ont été identifiées, en particulier les mutations du récepteur de la GnRH (gonadotropin releasing hormone), de FGFR1 (récepteur du FGFR1) ou de GPR54.

Rappels physiologiques

L’axe gonadotrope est la résultante d’interactions bidirectionnelles entre le complexe hypothalamo-hypophysaire et les gonades.

Le complexe hypothalamo-hypophysaire

Les neurones à GnRH (gonadotropin releasing hormone) naissent dans la placode olfactive et migrent vers l’hypothalamus. Les corps cellulaires des neurones à GnRH (environ 1 200) prédominent dans le noyau arqué de l’hypothalamus médiobasal et leurs axones se prolongent jusqu’au système porte hypothalamo-hypophysaire. La GnRH est un décapeptide synthétisé à partir du clivage de l’extrémité N-terminale d’une prohormone, de 92 acides aminés. La GnRH se lie à un récepteur membranaire couplé aux protéines G, composé de 328 acides aminés. Seule une sécrétion pulsatile de GnRH permet l’activation du récepteur et la sécrétion par les cellules gonadotropes de l’antéhypophyse des deux gonadotrophines : la FSH (follicle stimulating hormone) et la LH (luteinizing hormone). La LH et la FSH sont composées de deux sous-unités : une sous-unité α commune à toutes les hormones glycoprotéiques (FSH, LH, hCG, TSH) et une β spécifique. Elles sont stockées dans des granules de sécrétion et libérées de façon pulsatile. Les neurones à GnRH sont fonctionnels pendant la vie intra-utérine, à partir de la 12e semaine. Leur activité persiste quelques semaines après la naissance puis survient le silence de l’axe gonadotrope. Les facteurs impliqués dans le réveil de l’axe gonadotrope sont mal connus. Chez la femme, la fréquence de la GnRH se modifie au cours des différentes phases du cycle ovarien : un pulse toutes les 90 minutes en début de phase folliculaire avec une accélération au moment du pic ovulatoire (1 à 2 pulses par heure) pour finalement se ralentir nettement en phase lutéale (1 pulse/4 heures) sous l’effet de la progestérone.

Cycle ovarien et théorie bicellulaire

Chez la femme, l’ovaire a une double fonction endocrine et exocrine. Chaque follicule ovarien est composé d’une couche cellulaire externe (la thèque), d’une couche interne (les cellules de la granulosa) et d’un ovocyte central. La première phase du développement folliculaire est indépendante des gonadotrophines, et elle aboutit pour la grande majorité (99 %) d’entre eux à l’atrésie ou mort cellulaire programmée. La FSH joue un rôle de facteur anti-apoptotique. Parallèlement, sous l’effet de la LH, les cellules de la thèque se mettent à synthétiser des androgènes (Δ4 androstènedione et testostérone) qui seront transformés en estrogènes (estrone et estradiol), sous l’effet de l’activité « aromatase » des cellules de la granulosa.

Un hypogonadisme hypogonadotrophique (ou hypogonadisme central), est soit d’origine hypothalamique, soit d’origine hypophysaire. Il entraîne un déficit de la fonction gonadique qui se traduit dans la forme complète par une absence de sécrétion estrogénique, une absence de cyclicité ovarienne et donc une absence de développement mammaire et/ou une aménorrhée. Dans les formes partielles, un développement mammaire peut survenir et/ou quelques épisodes de règles.

Étiologies des hypogonadismes hypogonadotrophiques

Une des difficultés devant l’absence de développement pubertaire est de distinguer un retard pubertaire simple, même s’il est plus rare chez la fille que le garçon, d’un HH. L’interrogatoire familial est important pour évaluer l’âge de la puberté chez la mère et les sœurs. De plus, dans les retards simples, il existe typiquement un mouvement de ralentissement de la vitesse de croissance et l’âge osseux est inférieur à 12 ans. D’autre part, un processus expansif de la région hypothalamo-hypophysaire doit être systématiquement éliminé avant de retenir le diagnostic d’un hypogonadisme hypogonadotrope congénital. Les formes congénitales sont classées de façon historique en deux groupes. En présence d’une anosmie, l’hypogonadisme s’intègre dans le syndrome de Kallmann de Morsier. En l’absence de troubles de l’olfaction, l’hypogonadisme est dit « idiopathique » (IHH). Les HH congénitaux restent cependant des pathologies très rares. En effet, leur prévalence chez la femme est estimée à 0,01 % [1].

Le syndrome de Kallmann de Morsier

Le syndrome de Kallmann de Morsier a été décrit initialement par Maestre de San Juan en 1856, par Kallmann en 1944 et enfin de Morsier en 1955. Il est défini par l’association d’un HH et d’une anosmie ou d’un déficit partiel de la sensation des odeurs (hyposmie). Si cette maladie atteint 1 garçon sur 10 000, elle est 5 à 7 fois moins fréquente chez les filles. L’HH est secondaire à un défaut de migration des neurones à GnRH et le déficit olfactif est dû à une atrophie des bulbes olfactifs, visible à l’imagerie par résonance nucléaire. La plupart des cas sont diagnostiqués devant l’absence de puberté spontanée associée à l’atteinte de l’odorat mais d’autres signes peuvent être associés, en particulier des signes neurologiques (syncinésies d’imitation, troubles de l’attention visuelle ou de l’oculomotricité, ptosis, syndrome cérébelleux, surdité, pieds creux). Certains patients présentent une aplasie rénale, un palais creux, une fente labiale et/ou palatine, des agénésies dentaires. Trois modes de transmission ont été décrits dans le syndrome de Kallmann : une forme liée à l’X, une forme autosomique dominante et une forme autosomique récessive.

Forme liée à l’X : KAL1 et l’anosmine

Même si la forme de la maladie liée au chromosome X ne s’exprime que chez le garçon, il est nécessaire de la mentionner car différentes mutations et/ou délétions du gène KAL1, situé dans la région Xp22.3 ont été identifiées [2, 3]. Le gène KAL1 code pour une glycoprotéine, l’anosmine. Cette protéine est impliquée dans la migration des neurones à GnRH de la placode olfactive vers le noyau arqué de l’hypothalamus médiobasal, durant la vie embryonnaire [4]. L’agénesie rénale unilatérale semble plus spécifique de cette forme liée à l’X [3].

Forme autosomique dominante

L’étude de certaines formes familiales de syndrome de Kallmann évoque un mode de transmission de type autosomique dominant. A partir de cette constatation et grâce à l’étude de deux patients atteints de syndromes de gènes de continuité, une région du bras court du chromosome 8 a pu être mise en cause dans les hypogonadismes (Ch8p11.2-p12) [5]. Cette région contient le gène FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1), qui code pour le récepteur d’un facteur de croissance. Ce facteur agirait en étroite liaison avec l’anosmine, dans la mise en place de l’axe gonadotrope. Les nombreuses mutations identifiées chez les patients atteints d’un syndrome de Kallmann avec une transmission autosomique dominante, sont des mutations « perte de fonction » [3, 5]. L’agénésie dentaire et la présence d’un palais ogival apparaissent plus spécifiques de cette perte de fonction [3]. Cette inactivation de FGFR1 est cependant peu fréquente et n’expliquerait que 10 % des syndromes de Kallmann.

La somme des mutations des gènes KAL1 et KAL2 n’explique que 20 % des syndromes de Kallmann. Ainsi, l’absence de mutation chez la majorité des patients [2] et notamment l’existence, non encore élucidée, de familles avec une transmission autosomique récessive implique que d’autres gènes sont en jeu dans le syndrome de Kallmann de Morsier.

Cas particulier du syndrome de CHARGE

Le syndrome de CHARGE est un syndrome polymalformatif, décrit pour la première fois en 1971 par Hall et dénommé CHARGE, en 1981 (Coloboma, Heart disease, Choanal atresia, Retarded growth and developpement, Genital hypoplasia, Ear abnormalities). L’incidence est estimée entre 1 pour 8 500 et 1 pour 12 000 naissances selon les équipes. Une étude récente a étudié l’axe gonadotrope chez ces enfants [6]. Aucune des jeunes filles atteintes n’ont débuté leur puberté (âge moyen 12 à 14 ans). Elles avaient un tableau biologique d’hypogonadisme hypogonadotrope, avec une anosmie et des anomalies des bulbes olfactifs à l’IRM. Un des gènes mis en cause dans le syndrome de CHARGE est le gène CHD7 qui code pour une protéine impliquée dans la structure de la chromatine et l’expression génique. Le fait que le syndrome de CHARGE inclue les principales caractéristiques du syndrome de Kallmann suggère que ce gène pourrait interagir avec la voie de signalisation du FGF (fibroblast growth factor).

Hypogonadismes hypogonadotropes isolés sans anosmie

Le modèle des souris hpg, qui présentent une mutation de la GnRH, a permis de démontrer le rôle crucial de la GnRH dans le développement pubertaire. Si ce gène est un bon gène candidat dans les hypogonadismes hypogonadotrophiques, plusieurs études n’ont pas identifié, dans l’espèce humaine, de mutation de la GnRH [7-9].

Mutations du récepteur de la GnRH (GnRH-R)

Le récepteur de la GnRH appartient à la grande famille des récepteurs couplés à la protéine G, contenant 1 domaine N-terminal extracellulaire et 7 domaines transmembranaires. Contrairement aux autres récepteurs de la même famille, il ne possède pas de domaine C-terminal intracellulaire. Il est codé par un gène de 20 kb, contenant 2 exons et situé sur le bras long du chromosome 4 (4q13.1). Les premières mutations « perte de fonction » du récepteur de la GnRH ont été décrites en 1997 chez un homme de 22 ans et sa sœur qui présentaient un hypogonadisme hypogonadotrope partiel [10]. Cliniquement, le jeune homme avait eu une puberté tardive (à l’âge de 16 ans) et incomplète (stade 3 de Tanner). Il se plaignait essentiellement de troubles de la libido. Sa sœur aînée, âgée de 37 ans lors de l’étude, avait présenté une aménorrhée primaire et une infertilité. Le séquençage du gène du récepteur de la GnRH a permis de démontrer que ces deux patients étaient hétérozygotes composites (Gln106Arg et Arg262Gln). La première mutation (Gln106Arg) entraîne une anomalie de liaison du ligand à son récepteur, et la seconde (Arg262Gln) est responsable d’une anomalie fonctionnelle de transduction du signal intracellulaire.

Depuis la description initiale, 18 mutations différentes du récepteur de la GnRH ont été décrites à ce jour, au sein de différentes familles ( (figure 1) )[11-24]. Ces mutations inactivatrices peuvent altérer la liaison de la GnRH à son récepteur et/ou la transduction du signal. Leur transmission est de type autosomique récessive avec des phénotypes variés. Au sein d’une même fratrie avec les mêmes mutations du récepteur de la GnRH, le phénotype peut aller d’un déficit gonadotrope sévère, à une forme très légère. Un cas de grossesse spontanée a même été décrit chez une patiente avec une mutation perte de fonction du récepteur de la GnRH [25]. Dans l’investigation clinique de ces patients, le test à la GnRH est peu discriminant pour évoquer le diagnostic par rapport à une autre cause d’hypogonadisme hypogonadotrophique. Au contraire, l’étude de la pulsatilité de la LH, avec mesure de la LH toutes les 10 minutes, est toujours profondément altérée.

Dans les cas d’IHH familiaux, une mutation du récepteur de la GnRH est identifiée dans 5 à 40 % des cas selon les différentes populations étudiées à ce jour [11, 16]. Les études les plus récentes suggèrent un chiffre proche de 10 %. Dans les cas sporadiques, une mutation du récepteur de la GnRH est rare puisqu’elle est authentifiée dans moins de 5 % des cas [11].

Mutations de GPR54

Le rôle de GPR54, récepteur couplé à une protéine G, comme acteur majeur du déclenchement pubertaire a été évoqué pour la première fois en 2003 par de Roux et al., dans une famille avec cinq cas d’hypogonadisme hypogonadotrophique, dont deux filles [26]. Ces résultats ont été confirmés par l’équipe de SB. Seminara à partir de l’étude d’un HH isolé de transmission autosomique récessive dans une famille consanguine originaire d’Arabie Saoudite [27]. Dans ces familles porteuses d’une mutation perte de fonction du gène codant pour GPR54 (Ch19p13) et dans le modèle expérimental de souris invalidées pour GPR54, il existe une absence de puberté par un déficit de sécrétion des gonadotrophines d’origine hypothalamique impliquant directement GPR54, et donc son ligand naturel KiSS1 ( (figure 2) ). Le gène KiSS-1 est localisé sur le chromosome 1 (1q32) et code pour un peptide de 145 acides aminés (AA) dont le clivage donne naissance à plusieurs peptides dénommés kisspeptines ( (figure 2) ). Une de ces protéines, formée de 54 AA, est connue sous le nom de Kiss-1 ou métastine, en raison de son action « suppressive » de tumeur.

Depuis 2003, plusieurs études ont démontré le rôle direct de KiSS-1 sur la libération de LH [28] et FSH [29] à un niveau hypothalamique par l’intermédiaire de la GnRH. De plus, l’administration de KiSS-1 permet un déclenchement pubertaire dans différents modèles animaux comme le rat et le singe. Le système GPR54/KiSS1 apparaît donc au niveau cérébral comme un neuromodulateur central de l’axe gonadotrope jouant notamment un rôle clé dans le déclenchement pubertaire.

Mutation des gonadotrophines : la LHβ et la FSHβ

Les mutations du gène de la βLH induisant un hypogonadisme, ont été décrites à ce jour chez deux hommes [30, 31]. Il n’existe aucun cas féminin, identifié à ce jour de perte de fonction de la LH.

Par contre, plusieurs cas de FSH biologiquement inactive ont été identifiés. Le premier cas d’une mutation de FSHβ a été décrit par Matthews et al., en 1993, chez une femme avec une aménorrhée primaire, un estradiol bas et une dissociation entre le taux plasmatique de FSH, qui était indétectable, et le taux de LH élevé à 28,7 mUI/mL [32]. Une délétion de 2 paires de bases dans l’exon 3, au niveau du codon 61, entraînait un décalage du cadre de lecture avec l’apparition d’un codon stop et la synthèse d’une protéine tronquée en C-terminal. Les 2 sous-unités α et β de la patiente, ne peuvent donc pas se lier et la FSH est biologiquement inactive. Depuis la première description, 4 autres mutations de FSHβ ont été décrites à travers le monde, chez des femmes présentant un HH (revue dans [33]). Ces femmes ont une adrénarche normale mais une absence de thélarche et de ménarche. Leur fertilité peut être rétablie après administration de FSH exogène. Ces rares descriptions ont permis de déterminer le rôle crucial de la FSH dans les phases terminales de la folliculogenèse.

Hypogonadisme hypogonadotrope sans anosmie dans le cadre d’un syndrome

• HH et insuffisance surrénalienne : DAX 1

Les mutations de DAX1 sont responsables d’une hypoplasie congénitale des surrénales (adrenal hypoplasia congenita AHC) qui se présente lors du premier mois de vie comme une insuffisance surrénale aiguë avec hypoglycémie et perte de sel. Cette maladie est liée à l’X et concerne un garçon sur 12 500 environ [34]. L’association à une atteinte de l’axe gonadotrope n’a été décrite qu’en 1975 chez des garçons ayant pu atteindre l’âge de la puberté grâce à un diagnostic et un traitement précoce par hydrocortisone et fludrocortisone. A ce jour, un seul cas de femme homozygote DAX1, par duplication du gène, avec une insuffisance gonadotrope a été rapporté [35]. Cette patiente appartient à une famille présentant une mutation non-sens de DAX1 et est la tante de deux garçons atteints. Elle présentait un HH isolé sans insuffisance surrénale. La protéine DAX1, constituée de 470 AA, est exprimée au niveau de l’hypothalamus, de l’hypophyse, de la surrénale et du testicule et appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires orphelins. Son mécanisme d’action reste peu connu.

• HH et obésité

Si l’hypogonadisme s’intègre dans un tableau d’obésité, plusieurs étiologies doivent être évoquées : le syndrome de Prader-Willi, le syndrome de Bardet-Biedl et les très rares mutations du gène de la leptine et de son récepteur ou de manière encore plus exceptionnelle, des mutations de la proconvertase de type 1.

Le syndrome de Prader-Willi

Ce syndrome est lié à une délétion du bras long du chromosome 15 contenant la région PWS (15q11-q13), d’origine paternelle dans 70 % des cas, une disomie maternelle dans 25 % des cas ou une anomalie de méthylation de la région PWS dans 5 % des cas. Dans cette région sont situés 5 gènes susceptibles d’être impliqués dans ce syndrome. La prévalence de ce syndrome est estimée à 1/15 000 naissances. Le tableau clinique associe des anomalies neurologiques (hypotonie néonatale, retard psychomoteur), un syndrome dysmorphique avec notamment une acromicrie (extrémités de petite taille) et une obésité massive et précoce (pouvant survenir dès 1 an) d’origine hypothalamique contrastant souvent avec une petite taille par déficit en GH. Les patientes avec PWS ont souvent un faible développement des petites lèvres et du clitoris. L’aménorrhée primaire avec hypogonadisme hypogonadotrophique est présente dans environ 50 % des cas. Les autres patientes ont des cycles très irréguliers, survenant souvent après l’âge de 15 ans [36].

Syndrome de Bardet-Bield

L’hypogonadisme hypogonadotrope est généralement au second plan chez ces patientes qui présentent surtout une obésité massive survenant dès l’âge de 2 à 3 ans, une polydactylie, un retard mental variable et une rétinite pigmentaire sévère évoluant souvent vers la cécité complète. La prévalence du syndrome de Bardet-Biedl (BBS) reste faible, elle est d’environ 1/13 500. Cette pathologie se transmet sur le mode autosomique récessif. Au moins 5 gènes différents sont impliqués dans cette pathologie. L’hypogonadisme survient dans 70 % des cas [37].

Mutation de la leptine et de son récepteur

Les mutations de la leptine et de son récepteur restent des cas exceptionnels. La leptine est une hormone spécifique du tissu adipeux, codée par le gène ob, qui régule la masse adipeuse de l’organisme par un effet hypothalamique sur la satiété et la dépense énergétique. Elle agit par une liaison spécifique à son récepteur, qui est constitué d’un seul domaine transmembranaire et appartient à la famille des récepteurs aux cytokines. Les femmes atteintes de mutations homozygotes du gène de la leptine ou de son récepteur présentent une obésité sévère et précoce, une hyperphagie et une réduction de la balance énergétique [38]. Ces patientes présentent également de nombreuses anomalies endocriniennes comme une dyslipidémie, un hypercorticisme, une intolérance au glucose. Ces différents cas cliniques suggèrent que la leptine et/ou son récepteur fonctionnel, sont nécessaires au développement pubertaire normal et même au déclenchement pubertaire. De plus, les souris homozygotes ob/ob présentent une stérilité, réversible après traitement par de la leptine humaine recombinante [39]. De même, la leptine semble impliquée dans l’aménorrhée hypothalamique fonctionnelle chez les femmes présentant un déficit énergétique (perte de poids importante, exercice physique intensif ou trouble du comportement alimentaire). En effet, le taux de leptine est abaissé chez ces patientes et récemment un traitement par de la leptine recombinante en sous-cutanée a permis de restaurer des cycles ovulatoires indépendamment de la reprise de poids [40]. La leptine apparaît donc comme une hormone impliquée dans le déclenchement pubertaire en informant l’hypothalamus sur la présence (ou non) d’une quantité de masse grasse suffisante à une vie reproductive.

Mutation de la proconvertase de type 1 (PC1)

La proconvertase de type 1 est une enzyme responsable du clivage de la proinsuline en insuline. Un seul cas de mutation homozygote de PC1 a été décrit en 1995 par l’équipe de S. O’Rahilly [41] chez une patiente âgée de 43 ans avec une obésité sévère durant l’enfance (36 kg à l’âge de 3 ans, BMI 34,4 kg/m2 à l’âge adulte). Elle présentait des hypoglycémies quelques heures après les repas. Ce tableau clinique est expliqué par un défaut de clivage du précurseur de l’insuline qui entraîne une élévation de la proinsuline, dont la demi-vie est plus longue que celle de l’insuline. Elle avait une insuffisance corticotrope modérée secondaire à un déficit partiel de clivage du précurseur de l’ACTH, la pro-opiomélanocortine (POMC). De plus, la patiente a eu une aménorrhée primaire. Un traitement par gonadotrophines a permis à cette patiente de restaurer sa fertilité. Le défaut de clivage de la pro-GnRH en GnRH peut être responsable de l’hypogonadisme.

• HH et anomalies du développement antéhypophysaire

L’hypogonadisme hypogonadotrophique peut s’intégrer dans un déficit antéhypophysaire combiné. Ces pathologies congénitales impliquent les facteurs de transcription, nécessaires à la mise en place des cellules antéhypophysaires. L’antéhypophyse se différencie au cours de l’embryogenèse sous l’influence de facteurs de transcription comme HESX1, LHX3 et PROP1. Des mutations de ces gènes entraînent différents types de déficit antéhypophysaire combiné.

HESX-1

HESX-1 est un des facteurs de croissance qui intervient le plus précocement, dans le développement antéhypophysaire. Environ 9 mutations de HESX-1 ont été décrites jusqu’à présent [42]. La première a été découverte en 1998 chez deux enfants issus d’une famille consanguine. Les enfants ont présenté un déficit antéhypophysaire combiné avec aplasie de l’hypophyse associé à une dysplasie septo-opticale et impubérisme chez la fille. Ils ont une mutation faux sens (R53C) homozygote qui empêche la liaison de HESX-1 à l’ADN et donc aux gènes cibles [43].

LHX3

Les rares patients présentant une mutation LHX3 sont atteints d’un déficit antéhypophysaire combiné à l’exception de l’axe corticotrope. Une caractéristique clinique est la présence d’une nuque courte et d’une rigidité cervicale responsable d’une limitation importante de la mobilité céphalique [44]. L’étude de ces familles a permis de monter en particulier l’absence totale de sécrétion gonadotrope conférant probablement à LHX3 un rôle important dans le développement et la fonction du secteur gonadotrope.

Prophet de Pit-1 (PROP-1)

Les mutations de PROP-1 représentent à l’heure actuelle les causes génétiques les plus fréquentes de déficit antéhypophysaire combiné (DAHC) congénital. Ce déficit touche le plus souvent la TSH, la GH, la prolactine et les gonadotrophines. Les patientes atteintes de ces mutations présentent le plus souvent un déficit antéhypophysaire progressif. Le déficit corticotrope survient secondairement, de manière inconstante [45]. Chez ces patientes, l’IRM hypophysaire peut révéler une masse pseudotumorale de la région hypothalamo-hypophysaire. La description récente d’une grande famille a montré que le déficit gonadotrope est quasiment constant chez les patientes avec une mutation de PROP-1 [46].

HH dans certaines maladies générales

Hémochromatose

L’hémochromatose est une cause fréquente de déficit gonadotrope chez l’homme par accumulation de fer au niveau des cellules gonadotropes. L’hémochromatose n’est pas classiquement une étiologie d’impubérisme chez la fille. Cependant, lorsque l’hémochromatose est précoce et sévère, elle peut entraîner un retard pubertaire et une aménorrhée chez la jeune fille. En effet, une étude récente chez des adolescentes, âgées de 13 à 22 ans, atteintes de bêtathalassémie majeure a retrouvé un retard pubertaire dans 42 % des cas, une aménorrhée primaire dans 32 % des cas avec un hypogonadisme hypogonadotrophique [47].

États de dénutrition

Si l’anorexie mentale est une cause classique d’hypogonadisme, les états de dénutrition moins sévères, en particulier les déficits de la masse grasse, surtout dans le cadre d’activités sportives intenses sont souvent accompagnés de déficit gonadotrope. Les enfants atteints de syndromes de malabsorption comme dans la maladie cœliaque ou de déficit protéique secondaire à une insuffisance rénale chronique peuvent présenter un impubérisme. Les étiologies et les mécanismes ne sont pas développés ici car un autre chapitre de ce numéro est consacré aux relations entre la nutrition et la puberté.

HH iatrogène : la corticothérapie

L’utilisation prolongée de glucocorticoïdes, tout comme l’excès endogène (syndrome de Cushing) est responsable d’un retard de puberté par l’effet antigonadotrope du cortisol sur la GnRH. Même si ce déficit est réversible à l’arrêt de la corticothérapie ou lors de la guérison du Cushing, il doit être pris en compte comme facteur potentiellement aggravant de l’ostéoporose cortisonique.

En pratique

Devant tout retard pubertaire, il convient de réaliser un interrogatoire pour préciser si possible l’âge de la thélarche, de la ménarche de la mère et des sœurs. Des cas similaires de retards pubertaires doivent être systématiquement recherchés dans la famille et un arbre généalogique établi. L’examen clinique permet de rechercher une anosmie, un syndrome malformatif ou un retard du développement psychomoteur. Il permet d’autre part d’évaluer l’IMC (indice de masse corporelle = poids/taille2), La vitesse de croissance doit être appréciée, de même que l’âge osseux. Un test d’olfactométrie peut être utile pour apprécier le degré d’hyposmie, parfois difficile à établir par l’interrogatoire.

Les premiers examens complémentaires biologiques (FSH, LH) ont pour but de confirmer le niveau central du déficit [45], d’éliminer une hyperprolactinémie ou une éventuelle hémochromatose. Le test à la GnRH s’il est utile pour évaluer un début pubertaire, est peu utile pour distinguer une cause hypothalamique d’une cause hypophysaire.

Devant un déficit gonadotrope (E2 bas, FSH et LH non élevées), il est toujours indispensable de réaliser une imagerie hypothalamo-hypophysaire afin d’écarter une pathologie tumorale (adénomes hypophysaire, craniopharyngiomes…) ou inflammatoire (sarcoïdose, histiocytose, hypophysites lymphocytaires). En pratique, les macroadénomes se révèlent souvent par une hyperprolactinémie supérieure à 200 ng/ml dans le cadre des adénomes à prolactine ( (figure 3) ) ou par une hyperprolactinémie de déconnexion, aux alentours de 50 à 70 ng/mL dans les autres processus expansifs de la région hypothalamo-hypophysaire. De plus, les causes d’infiltration de la tige, s’intègrent le plus souvent dans une pathologie globale de l’anté et de la post-hypophyse, avec présence d’un diabète insipide. Elles sont exceptionnellement responsables d’un retard pubertaire isolé. Dans tous les cas, avant de faire le diagnostic d’un HH congénital, il est indispensable d’éliminer une pathologie hypothalamo-hypophysaire organique.

En conclusion, les causes génétiques des hypogonadismes hygonadotropes ont considérablement évolué depuis dix ans réduisant de façon importante les HH dits « idiopathiques » (HHI). Cependant, les mutations connues des gènes exprimés au niveau hypothalamo-hypophysaire (cf. tableau 1( Tableau 1 )) n’expliquent que 10 à 20 % des HHI. Certains groupes ont récemment suggéré l’utilisation de microarrays pour identifier des mutations de gènes candidats [48].

L’identification des gènes impliqués dans les HH permet d’établir un conseil génétique et une prise en charge précoce de la pathologie. De plus, chaque nouveau gène, chaque nouvelle protéine permettent d’avancer dans la compréhension des mécanismes du déclenchement pubertaire et de la physiologie de la puberté.
Tableau 1 Principaux gènes impliqués dans l’hypogonadisme hypogonadotrope) congénital

Gène

Locus

Transmission

Pathologies associées

KAL 1

Xp22

Liée à l’X (chez garçon)

Anosmie, agénésie rénale, syncinésie, fente palatine, agénésie dentaire, paralysie oculomotrice

  • KAL 2
  • (FGFR1)


8p11.2

AD

Anosmie, agénésie dentaire, syncinésie, fente palatine, surdité

GnRH-R

4q21

AR

HH isolé

GPR54

19q13.3

AR

HH isolé

FSHβ

11p13

AR

HH isolé

LHβ

19q13

  • AR
  • (chez garçon)


DAX 1

Xp21

Liée à l’X

Hypoplasie congénitale des surrénales

Leptine

7q31

AR

Obésité

Récepteur de la leptine

1q31

AR

Obésité

PC1

5q15-21

AR

Obésité, hypocorticisme, troubles de la régulation glucidique

PROP1

5q35

AR

IAHC avec atteinte potentielle de l’axe corticotrope

HESX1

3p21

AR

IAHC, dysplasie septo-optique

LHX3

9q34

AR

IAHC, rigidité cervicale

Références

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