Texte intégral de l'article
 
  Version imprimable

Maladies auto-immunes : mécanismes généraux


Médecine thérapeutique. Volume 3, Numéro 9, 735-46, Novembre 1997, Biologie


Résumé  

Auteur(s) : Christian Boitard, .

Résumé : Les modèles expérimentaux et des observations privilégiées chez l’homme contribuent à autant de pistes étiologiques dans les maladies auto-immunes. Les syndromes paranéoplasiques en sont une illustration. Dans les maladies auto-immunes communes (l’essentiel des 6 à 7 % de la prévalence observée dans la population générale), la multiplicité vraisemblable des gènes impliqués soulignent bien que doit être prise en compte la conjonction de multiples facteurs intéressant aussi bien la régulation des réponses immunitaires, l’interférence avec des agents de l’environnement que les organes avec lesquels le système immunitaire a pour fonction d’interagir. C’est de la compréhension de leur part respective qu’il faut attendre des stratégies thérapeutiques dont l’objectif doit être, aujourd’hui, de rétablir la tolérance immunitaire, loin des schémas thérapeutiques classiques fondés sur les immunosuppresseurs dont le prix des effets secondaires ne peut que limiter, dans l’avenir, l’utilisation.

Mots-clés : auto-immunité, tolérance immunitaire, auto-anticorps.

Illustrations

ARTICLE

Les maladies auto-immunes, dont la prévalence atteint 6 à 7 % de la population [1], traduisent la rupture de la tolérance immunitaire vis-à-vis d'antigènes du soi. Maladies multifactorielles, elles sont caractérisées par le développement, sur un terrain génétique qui y prédispose, de réactions immunitaires pathologiques. La cible de ces réactions, des auto-antigènes, les distingue des maladies résultant de réactions immunitaires dirigées contre des antigènes étrangers, par exemple au cours d'infections virales. En dehors de situations rares, leur étiologie chez l'homme (les mécanismes de rupture de la tolérance) demeure inconnue. La place de l'environnement, susceptible de déclencher ou de moduler le cours des maladies auto-immunes, demeure mal définie. Différents critères, directs et indirects, sont retenus comme des indices d'auto-immunité chez l'homme (encadré 1).

Il est habituel de distinguer les maladies auto-immunes spécifiques d'organe, secondaires à une réaction immunitaire dirigée contre des auto-antigènes dont la distribution tissulaire est limitée, des maladies auto-immunes systémiques, dirigées contre des auto-antigènes ubiquitaires. Des classifications en fonction des mécanismes effecteurs impliqués (auto-anticorps, lymphocytes T, complexes immuns) ou du terrain génétique sous-jacent (maladies associées à des allèles de classe I ou de classe II du complexe majeur d'histocompatibilité) ont été proposées. Une classification physiopathologique manque encore.

La tolérance vis-à-vis du soi relève de plusieurs niveaux :

­ le thymus et la moelle osseuse où s'effectue la sélection des lymphocytes ;

­ les lymphocytes périphériques dont l'activation est contrôlée par des mécanismes régulateurs multiples ;

­ les organes cibles dont l'interaction avec le système immunitaire doit être prise en compte.

Différents modèles expérimentaux ont démontré la possibilité d'anomalies à chacun de ces niveaux au cours des maladies auto-immunes.

Mécanismes effecteurs

Les mécanismes responsables des lésions tissulaires au cours des maladies auto-immunes ne recoupent qu'en partie ceux des réactions immunitaires contre des antigènes étrangers. Des mécanismes lésionnels particuliers sont observés (figure 1).

Cytotoxicité provoquée par des auto-anticorps

Des auto-anticorps cytotoxiques sont responsables de la lyse de cellules cibles par activation du complément jusqu'au complexe lytique C5-C9 ou par cytotoxicité cellulaire dépendante d'anticorps, provoquée par des cellules portant des récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines (macrophages, cellules NK, lymphocytes...). Un mécanisme similaire à la cytotoxicité cellulaire dépendante d'anticorps met en jeu des cellules exprimant des récepteurs pour des fragments du complément (C3) résultant de son activation par des complexes antigène-auto-anticorps sur la cellule cible. Les anémies hémolytiques auto-immunes sont ainsi caractérisées par la lyse intravasculaire (cytotoxicité dépendante du complément) ou hépatosplénique (cytotoxicité cellulaire dépendante d'anticorps) des globules rouges.

Auto-anticorps antirécepteurs et antimédiateurs solubles

Les auto-anticorps antirécepteurs [2] ou dirigés contre des médiateurs solubles ou des membranes acellulaires (tableau 1) reconnaissent des déterminants conformationnels d'auto-antigènes qui, dans leur forme d'origine, ne peuvent être reconnus par les lymphocytes T. Ceux-ci ne reconnaissent en effet que les antigènes introduits à l'intérieur de cellules (ou synthétisés par ces cellules), puis dégradés sous la forme de peptides insérés dans des molécules codées au sein du complexe majeur d'histocompatibilité secondairement amenées à la surface cellulaire. La liaison d'un auto-anticorps à un récepteur peut ainsi stimuler le récepteur, reproduisant certaines actions de son ligand physiologique, le bloquer par compétition avec le ligand ou interférer avec l'internalisation et la dégradation du récepteur. Les auto-anticorps reproduisant l'action de ligands physiologiques ont des similitudes structurales de leur domaine variable avec ces ligands dont ils forment une véritable image interne au sein de réseaux idiotypes-anti-idiotypes (figure 2). La liaison des auto-anticorps à un antigène soluble peut bloquer, dans certaines maladies, son activité biologique (auto-anticorps anti-insuline, antifacteur intrinsèque). La liaison à des membranes acellulaires (auto-anticorps antimembrane basale glomérulaire) peut induire des lésions par la formation locale de complexes antigène-anticorps.

Complexes immuns

Les complexes auto-anticorps-auto-antigène peuvent être formés à distance (par exemple dans la circulation) ou sur le site même où s'est déposé un auto-antigène interagissant avec une membrane biologique (« antigènes plantés »). Les complexes immuns formés modifient la perméabilité locale des membranes biologiques et activent les protéines du complément, aboutissant à la libération de fragments (C3a, C4a, C5a). Les propriétés anaphylactiques et chimiotactiques de ceux-ci expliquent le développement d'une réaction inflammatoire locale. L'attraction de polynucléaires neutrophiles en particulier explique la libération locale d'enzymes lysosomiaux et de métabolites réactifs de l'oxygène directement responsables des lésions observées. L'activation des protéines du complément au-delà du C3 et la formation du complexe lytique C5-C9 joue aussi un rôle lésionnel. Le recrutement au sein de la réaction inflammatoire locale de cellules exprimant des récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines ou des fragments du complément (en particulier CR1) intervient également dans cette cascade effectrice.

Lymphocytes T cytotoxiques

Nombre des auto-antigènes cibles des réactions auto-immunes ont une localisation intracellulaire. Leur reconnaissance implique la mise en jeu de lymphocytes T CD4 ou CD8 selon qu'ils reconnaissent l'antigène en association avec des molécules de classe II ou de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité. Les lymphocytes T CD8+ peuvent reconnaître directement les auto-antigènes synthétisés par une cellule, dégradés sous forme de courts peptides présentés par les molécules de classe I (exprimées par toutes les cellules nucléées). La réalité d'un rôle direct des lymphocytes T CD8 dans la lyse de cellules cibles, essentiellement démontrée in vitro, demeure mal établie in vivo chez l'homme. Évoquée en particulier au cours du diabète insulinodépendant, l'implication de lymphocytes T CD8 repose le plus souvent sur des arguments indirects : expression de protéines impliquées dans la cytotoxicité T (perforine, granzymes) ; prédominance de lymphocytes T CD8+ au sein de l'infiltrat ; démonstration d'une cytotoxicité des lymphocytes T CD8+ périphériques vis-à-vis des cellules cibles in vitro. La caractérisation in vitro des mécanismes effecteurs est souvent la seule possible en pathologie humaine. Elle doit être interprétée avec prudence, comme le démontre l'exemple du diabète. Alors qu'une cytotoxicité des lymphocytes T CD8 est observée in vitro vis-à-vis de suspensions de cellules insulinosécrétrices dans le modèle de la souris NOD, aucun diabète n'est induit in vivo par transfert de ces cellules à des receveurs syngéniques naïfs [3].

Hypersensibilité retardée

Des mécanismes d'hypersensibilité retardée dépendants de lymphocytes T (le plus souvent CD4+) ont été invoqués au cours des maladies auto-immunes démyélinisantes ou de certains diabètes (souris NOD). Les mécanismes lésionnels impliqués et le rôle éventuel des cytokines dans ces mécanismes demeurent mal définis. Dans le diabète, le rôle de l'interleukine 1 a été avancé, mais sur la base de données essentiellement obtenues in vitro.

Terrain génétique

Deux conditions sont nécessaires au développement d'une maladie auto-immune : la présence de lymphocytes autoréactifs en périphérie et la présentation d'un auto-antigène.

Répertoire des lymphocytes périphériques

Les gènes des chaînes lourdes et légères des auto-anticorps ou des chaînes alpha /beta ou gamma /delta composant le récepteur antigénique des lymphocytes T autoréactifs sont ceux utilisés par les réponses immunitaires conventionnelles. Un polymorphisme des gènes codant pour le récepteur antigénique des lymphocytes B et T a néanmoins été recherché au cours des maladies auto-immunes. Un polymorphisme du récepteur T a, par exemple, été rapporté au cours de la polyarthrite rhumatoïde mais son rôle n'a pas été établi dans le développement de la maladie [4]. Un polymorphisme de délétion des gènes des immunoglobulines a été observé au cours du lupus et de la polyarthrite, mais chez moins de 25 % des malades.

Présentation de l'antigène

Les molécules de classe I et de classe II du complexe majeur d'histocompatibilité sont directement responsables de la présentation des antigènes aux lymphocytes T. Nombre de maladies auto-immunes sont associées à des allèles de classe II particuliers. La démonstration du rôle des molécules de classe II dans la survenue de maladies auto-immunes spontanées repose sur des données expérimentales et structurales. Le développement d'une glomérulonéphrite lupique chez des souris NZB/H-2bm12, mais non chez des souris congéniques H-2b dont seuls diffèrent trois acides aminés de la molécule de classe II I-A, en est un exemple. Chez l'homme, l'identification de contraintes structurales communes aux différents allèles de classe II associés à certaines maladies auto-immunes (diabète insulinodépendant, polyarthrite rhumatoïde, pemphigus, maladie cœliaque...) revêt la même signification (tableau 2). Ces particularités structurales sont localisées sur le domaine externe des chaînes alpha et beta qui forment les molécules de classe II au niveau de positions conditionnant directement l'ancrage des peptides antigéniques présentés par ces molécules. Il a été montré que ce polymorphisme conditionne la présentation de certains épitopes des auto-antigènes au système immunitaire dans le pemphigus dont l'auto-antigène cible est défini [5]. De même, le risque particulièrement élevé chez des sujets exprimant à l'état hétérozygote deux allèles à risque (diabète insulinodépendant, maladie cœliaque) est un argument très fort en faveur du rôle direct des molécules de classe II du complexe majeur d'histocompatibilité. Si les arguments en faveur de mécanismes auto-immuns sont bien établis dans les maladies associées aux antigènes de classe II, ils manquent dans la plupart des maladies associées à des allèles de classe I (par exemple la spondylarthrite ankylosante), ce qui ne préjuge en rien du rôle, dans ces maladies, de réactions immunitaires dirigées par exemple contre des agents infectieux.

Autres gènes

L'utilisation de marqueurs polymorphes couvrant l'ensemble du génome indique le rôle possible au cours des maladies auto-immunes d'un nombre inattendu de régions (jusqu'à 10 à 20 dans le diabète insulinodépendant). Les gènes de susceptibilité localisés dans ces régions demeurent pour la plupart inconnus. Il est remarquable que certains gènes identifiés codent pour des structures importantes du système immunitaire (molécules d'apoptose, cytokines, protéines du complément). Un modèle remarquable est représenté par les anomalies des gènes Fas (mutation lpr) ou Fas-ligand (gld) associées au développement de syndromes lupiques chez la souris. Des souris transgéniques exprimant le gène bcl2 développent également des lésions (glomérulaires) de type lupique. Un polymorphisme de gènes codant pour des auto-antigènes (insuline, chaîne alpha du récepteur de l'acétylcholine, récepteur de la thyréostimuline, protéine basique de la myéline, collagène de type 2) a aussi été rapporté [6].

Tolérance centrale et auto-immunité

Il n'y a pas d'arguments directs reliant, chez l'homme, répertoire lymphocytaire et auto-immunité. La possibilité d'un tel mécanisme est néanmoins démontrée par des modèles expérimentaux. Dans l'arthrite induite, chez la souris, par immunisation contre le collagène de type 2, la composition du répertoire T (gènes Vbeta) périphérique (modulée par la présence de superantigènes endogènes chez des souris congéniques) influence directement la prévalence de la maladie. Chez plusieurs souris transgéniques, l'expression de gènes codant pour des immunoglobulines à activité auto-anticorps (anti-ADN, anti-érythrocytes) ou le récepteur antigénique de lymphocytes T spécifiques d'un auto-antigène (protéine basique de la myéline) crée les conditions de développement des maladies auto-immunes correspondantes en introduisant un biais dans le répertoire. La seule expression d'un répertoire lymphocytaire anormal n'est pas suffisante au développement de l'auto-immunité dans ces modèles. Chez les souris exprimant un récepteur T antiprotéine basique de la myéline, l'auto-immunité n'est observée que chez les souris exposées à un environnement non protégé [7, 8]. Chez l'homme, certaines lymphoproliférations B responsables de la production d'immunoglobulines monoclonales à activité auto-anticorps conduisent à l'auto-immunité (anémies hémolytiques auto-immunes par agglutinines froides, neuropathies périphériques auto-immunes au cours de la maladie de Waldenström...). Dans ces affections, l'auto-immunité résulte d'une anomalie du système immunitaire dont la cible cellulaire paraît aléatoire [9]. Néanmoins, la fréquence d'immunoglobulines monoclonales spécifiques d'auto-antigènes dans la maladie de Waldenström mérite d'être soulignée, à défaut d'être expliquée.

Tolérance périphérique et auto-immunité

La mise en évidence à l'état physiologique, chez l'homme et la souris, dans les organes lymphoïdes secondaires et la circulation, de lymphocytes B (identifiés au début des années 70) et T (clonés au début des années 80) spécifiques d'auto-antigènes (protéine basique de la myéline, thyroglobuline, collagène...) conduit aujourd'hui à aborder l'auto-immunité sous l'angle d'une rupture des mécanismes de tolérance immunitaire périphérique.

Anergie

L'anergie est un état de non-réponse des lymphocytes B ou T vis-à-vis de l'antigène dont ils sont spécifiques malgré l'expression normale du récepteur pour l'antigène. Les cellules T anergiques sont incapables de proliférer et de produire de l'interleukine 2 (IL2) in vitro en présence de cellules présentant l'antigène syngéniques et de l'antigène dont elles sont spécifiques. Il est possible de rompre l'anergie in vitro en présence de concentrations élevées d'IL2 et in vivo en l'absence de l'antigène spécifique [10]. Dans différents modèles expérimentaux, l'expression ciblée par transgenèse dans un organe périphérique du gène de l'IL2 induit une rupture de la tolérance T vis-à-vis d'antigènes exprimés par cet organe en présence d'un biais du répertoire T spécifique de cet antigène [11].

Cellules suppressives

L'activation des effecteurs du système immunitaire est, dans plusieurs modèles d'auto-immunité, sous le contrôle de cellules T régulatrices, activatrices et suppressives. Au cours du diabète et de l'encéphalomyélite allergique expérimentale, l'existence de cellules suppressives de phénotype CD4 (souris NOD), RT6 (rat BB) et CD4 ou CD8 (encéphalomyélite allergique expérimentale) a été démontrée [12-14]. Le développement de l'auto-immunité dans ces modèles repose sur le déséquilibre d'une balance régulatrice entre différentes populations lymphocytaires.

Le rôle des cellules suppressives dans la tolérance vis-à-vis de toute une série de tissus est démontré par le modèle de thymectomie néonatale et des modèles murins de lymphopénie (administration néonatale de cyclophosphamide, irradiation + thymectomie ou cyclophosphamide + thymectomie de souris adultes) [15]. La thymectomie néonatale induit chez la souris une thyroïdite, une orchite ou une ovarite, ainsi qu'une gastrite auto-immune que prévient le transfert de cellules T suppressives CD4+ d'animaux normaux. Des manifestations voisines sont observées chez des souris transgéniques exprimant le gène codant pour la chaîne alpha d'un clone T spécifique du cytochrome c de pigeon en l'absence de la chaîne beta qui confère au clone T sa spécificité antigénique. Des anomalies de régulation ou de différenciation des lymphocytes thymiques expliquent, dans ces modèles, le développement de l'auto-immunité. Chez le rat, le rôle de cellules suppressives de phénotype CD45 RC a été démontré par transfert. La thymectomie, enfin, accélère plusieurs modèles d'auto-immunité spontanée (souris NOD, thyroïdite du poulet obèse et du rat BUF).

Balance TH1/TH2

Le rôle prédominant des cellules TH1 ou TH2 a été démontré dans différents modèles d'auto-immunité (figure 3). Le diabète de la souris NOD, le lupus murin, le diabète observé après thymectomie et irradiation chez le rat, l'uvéite allergique expérimentale ou l'encéphalomyélite allergique expérimentale sont typiquement des maladies médiées par les cellules TH1. L'injection d'interleukine 4 (IL4) prévient le diabète de la souris NOD dont un défaut de production d'IL4 par les thymocytes a été mis en évidence. Les souris transgéniques exprimant, dans les cellules insulinosécrétrices du pancréas, le gène de l'interféron gamma (IFN-gamma) développent une insulite et un diabète : des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques d'auto-antigènes insulaires sont détectés dans la rate de ces animaux [16]. L'expression d'autres cytokines (IL10, TNF-alpha ...) conduit à une insulite qui n'est pas néanmoins suivie de la destruction des cellules insulinosécrétrices [17] (tableau 3).

La démonstration directe du rôle de la balance TH1/TH2 dans le développement de l'auto-immunité apparaît dans un modèle de souris double transgénique exprimant l'hémagglutinine du virus influenza sous le contrôle du promoteur de l'insuline et un répertoire T biaisé par l'expression d'un récepteur T spécifique de l'hémagglutinine virale [18]. Dans ce modèle, l'expression du transgène sur le terrain B10BR conduit à un diabète véhiculé par des lymphocytes TH1. Sur le terrain C57BL/6, l'absence de la maladie est corrélée à l'activation prédominante de cellules TH2. L'orientation de la réponse immunitaire antihémagglutinine dans le sens TH1 ou TH2 se fait, dans ce modèle, indépendamment du complexe majeur d'histocompatibilité, identique sur les fonds C57BL/6 et B10BR.

Dans la maladie chronique du greffon contre l'hôte observée chez des souris F1 (C57BL6 x DBA/2) injectées avec des lymphocytes DBA/2, la réaction du greffon contre l'hôte chronique se caractérise par un déficit de l'immunité à médiation cellulaire et de la production d'IL2 et d'IFN-gamma , ainsi que par la mise en jeu de cellules T productrices d'IL4 et d'IL10, soulignant le rôle prédominant de cellules TH2. Le rôle de TH2 est également reconnu dans l'auto-immunité induite par des toxiques, en particulier le chlorure de mercure [19]. Dans les maladies humaines [20], le rôle d'un déséquilibre TH1/TH2 a également été avancé (encadré 2).

Réseaux idiotypiques

Le domaine variable du récepteur antigénique des lymphocytes B (immunoglobulines de membrane) exprime des déterminants antigéniques (idiotypiques) reconnus par des lymphocytes B et T spécifiques qui définissent un réseau de régulation (figure 2) dont l'altération peut conduire à une auto-immunité. Le récepteur antigénique des lymphocytes T exprime des déterminants antigéniques de même nature. Un modèle expérimental ­ l'injection chez la souris d'un anticorps anti-ADN exprimant l'idiotype 16-6, ou d'anticorps 16-6+ sans activité anti-ADN ­ induit la production d'auto-anticorps caractéristiques du lupus et une maladie glomérulaire [21]. La mise en jeu de réseaux idiotypiques est également suggérée par l'induction d'auto-anticorps antirécepteurs de l'acétylcholine (myasthénie expérimentale) secondairement à l'immunisation de souris contre un agoniste du récepteur [22] et par l'efficacité des immunoglobulines intraveineuses, corrélée à leur activité anti-idiotypique, dans l'auto-immunité liée à des auto-anticorps anti-facteur VIII [23].

Superantigènes

Le rôle possible d'une activation de clones T autoréactifs par des superantigènes exogènes, par exemple bactériens, a été avancé. En stimulant l'ensemble des lymphocytes T exprimant un récepteur antigénique utilisant une famille de gènes Vbeta particulière (figure 4), un superantigène peut activer des lymphocytes T spécifiques d'auto-antigènes, créant une situation privilégiée de rupture de la tolérance. La marque moléculaire d'une telle activation est la présence, au sein de l'infiltrat de l'organe cible, d'une population de lymphocytes T restreinte caractérisée par l'utilisation de gènes Vbeta correspondant au superantigène impliqué. L'exemple le plus convaincant d'un tel mécanisme en pathologie humaine est le psoriasis en gouttes [24]. Les données obtenues dans le diabète [25] demandent à être généralisées.

Présentation de l'antigène

Si certaines formes de tolérance périphérique correspondent à un état fonctionnel particulier des lymphocytes tolérants (cellules anergiques, cellules suppressives), d'autres formes de tolérance relèvent de l'absence de présentation de certains épitopes par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (épitopes cryptiques), seuls les épitopes immunodominants étant insérés dans les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité et présentés aux lymphocytes T. Il a été montré que la tolérance s'exerce exclusivement vis-à-vis des épitopes immunodominants. Le caractère cryptique d'un déterminant antigénique dans une protéine du soi ne l'est pas nécessairement dans une protéine étrangère qui, introduite dans l'organisme, peut conduire à l'activation du système immunitaire vis-à-vis de l'épitope cryptique et, secondairement, de l'auto-antigène qui le porte [26]. Certaines formes de tolérance périphérique s'expliquent aussi par l'incapacité des cellules qui présentent les auto-antigènes et qui ne sont pas, pour la grande majorité d'entre elles, des cellules du système immunitaire, à activer les lymphocytes T spécifiques. Cette dernière forme de tolérance est bien démontrée chez des souris transgéniques exprimant des protéines du virus de la chorioméningite lymphocytaire sur les cellules insulino-sécrétrices du pancréas ou les oligodendrocytes [27-29]. La tolérance dans ce modèle est observée en présence d'un répertoire lymphocytaire normal mais aussi biaisé chez des souris doubles transgéniques dont 70 % des lymphocytes T expriment un récepteur T transgénique spécifique de la protéine virale. L'infection par voie systémique des souris transgéniques adultes par le virus de la chorioméningite lymphocytaire ou un virus vaccinia recombinant exprimant la protéine virale induit un diabète ou une maladie démyélinisante, selon le tissu sur lequel est ciblée l'expression de la protéine virale. La rupture de la tolérance tient à la présentation de la protéine virale après infection systémique par des cellules présentant l'antigène « professionnelles » (macrophages, cellules dendritiques...) (figure 5). Ces données rejoignent celles d'autres modèles indiquant que la seule expression de molécules de classe II par un tissu non lymphoïde ne crée pas une situation de rupture de la tolérance périphérique [30, 31]. Dans le modèle des souris infectées par le virus de la chorioméningite lymphocytaire, la coexpression par double transgenèse sur les cellules insulinosécrétrices de la protéine virale et d'une molécule de coactivation des lymphocytes (B7.1) conduit à un diabète spontané en absence d'infection par le virus.

En démontrant que l'introduction d'agents infectieux partageant un antigène avec certains tissus est susceptible de rompre la tolérance immunitaire vis-à-vis de l'antigène commun, en l'occurence l'auto-antigène, ce modèle illustre une hypothèse ancienne où l'auto-immunité est induite par introduction d'antigènes étrangers exprimant un épitope croisé avec un antigène du soi (mimétisme moléculaire) (tableau 4). Cette hypothèse a initialement été développée pour expliquer l'activation de lymphocytes B reconnaissant un déterminant antigénique commun entre un agent pathogène et un auto-antigène. L'introduction dans l'organisme de l'agent pathogène conduit à la présentation de déterminants étrangers reconnus par les lymphocytes T auxiliaires et à l'activation secondaire des lymphocytes autoréactifs. L'auto-immunité cardiaque secondaire à certaines infections streptococciques ou par des trypanosomes pourrait relever d'un tel mécanisme.

L'importance de la présentation de l'antigène dans la rupture de tolérance vis-à-vis du soi explique vraisemblablement les modèles d'auto-immunités historiques inaugurés par l'induction, chez le lapin, d'une thyroïdite allergique expérimentale par Rose et Witebski en 1956. Dans ces modèles, étendus depuis à de nombreux tissus, l'immunisation contre un extrait d'organe autologue, un auto-antigène purifié ou un peptide de cet auto-antigène en adjuvant complet de Freund suffit à déclencher l'auto-immunisation. La première modification observée est une augmentation du nombre des cellules présentant l'antigène et de l'expression, par ces cellules, d'antigènes de classe II du complexe majeur d'histocompatibilité au sein de l'organe cible de la réaction auto-immune, à distance du site d'immunisation [32].

Dans plusieurs maladies auto-immunes spécifiques d'organe, la réaction immunitaire pathologique est dirigée contre des antigènes dont l'expression n'est pas limitée au tissu au sein duquel sont observées des lésions, indiquant probablement que la reconnaissance d'un tissu par les effecteurs immunitaires suppose non seulement l'expression mais aussi la présentation des auto-antigènes au système immunitaire.

Rôle des lymphocytes B

Un rôle direct des lymphocytes B dans la rupture de la tolérance a été démontré dans un modèle expérimental d'immunisation contre le cytochrome c murin (donc un auto-antigène) chez la souris. Une telle immunisation n'induit aucune activation lymphocytaire (les souris sont tolérantes). L'immunisation contre le cytochrome c humain induit la production d'anticorps, y compris contre des déterminants antigéniques communs avec le cytochrome c murin, mais aucune activation de lymphocytes T spécifiques d'épitopes du cytochrome c murin. L'immunisation contre un mélange du cytochrome c murin et d'un peptide cryptique de cet auto-antigène induit, en revanche, l'activation de lymphocytes B et T spécifiques. La rupture de la tolérance peut, en fait, être induite chez les souris immunisées contre le seul cytochrome c murin par transfert des lymphocytes B d'animaux immunisés avec le cytochrome c murin (figure 6) [33]. La place des lymphocytes B dans ce modèle, qui a depuis été étendu à d'autres auto-antigènes (Ro), est expliqué par le rôle particulier des lymphocytes B dans la présentation de l'antigène (capacité de présenter avec une grande efficacité de faibles concentrations de l'antigène dont ils sont spécifiques) [33].

Rôle de l'organe cible

Les mécanismes de rupture de tolérance précédemment envisagés procèdent directement du système immunitaire ou de la présentation de l'antigène aux lymphocytes périphériques. Un dernier partenaire, l'organe cible, peut également jouer un rôle, soit par l'expression de néoantigènes vis-à-vis desquels le système immunitaire n'est pas tolérant, soit parce que des anomalies fonctionnelles modifient ses interactions avec le système immunitaire. Le rôle de néoantigènes dans la rupture de tolérance vis-à-vis d'un tissu est illustré par le modèle historique de transgenèse ciblant l'expression de l'antigène T du virus SV40 sur les cellules insulinosécrétrices du pancréas. Alors que les lignées de souris qui expriment tôt, au cours de l'ontogenèse, l'antigène T sont tolérantes vis-à-vis du transgène, les souris exprimant après l'âge de 10 semaines le transgène, alors reconnu comme un néoantigène, développent une insulite massive et des titres élevés d'anticorps anti-antigène T [34].

Dans d'autres modèles, des anomalies de fonctionnement de l'organe cible semblent précéder le développement de l'auto-immunité. Dans la thyroïdite du poulet obèse, un modèle de thyroïdite, un dysfonctionnement précoce de la thyroïde (augmentation de la captation thyroïdienne d'iode radioactif) précéde la thyroïdite. Dans le diabète de la souris NOD, une hyperinsulinémie parodoxale indique un hyperfonctionnement précoce des cellules insulinosécrétrices avant même l'infiltration lymphocytaire des îlots de Langerhans [35]. Dans les deux modèles, la présence des cellules thyroïdiennes et insulinosécrétrices est nécessaire à l'activation du système immunitaire vis-à-vis, respectivement, de la thyroïde et des îlots [36, 37]. La multiplicité des auto-antigènes cibles de la plupart des réactions auto-immunes ainsi que leur concentration fréquente dans des organites subcellulaires bien définis soulignent d'ailleurs bien que la cellule cible, et non un auto-antigène unique, doit être prise en compte. De même, le freinage fonctionnel de la thyroïde ou des îlots par des antithyroïdiens de synthèse ou l'injection d'insuline a un effet préventif sur le développement de l'auto-immunité [38, 39]. Un gène de susceptibilité majeur au diabète identifié en 5' du gène de l'insuline chez l'homme semble d'ailleurs impliqué dans la régulation de l'expression de ce gène [40].

Étiologie des maladies auto-immunes humaines

Dans la majorité des situations d'auto-immunité humaine, les mécanismes de déclenchement de l'auto-immunité demeurent inaccessibles. Dans certains exemples pourtant, une étiologie est retrouvée, variable selon les cas et répondant au schéma physiopathologique précédemment avancé sur la base des modèles expérimentaux (figure 7).

Les anomalies du répertoire lymphocytaire responsables de manifestations auto-immunes au cours des syndromes lymphoprolifératifs B ou de déficits immunitaires secondaires à des mutations de Fas [41] ont été précédemment mentionnées. Une augmentation de la forme circulante de Fas est observée au cours du lupus. Une mutation de Fas ligand a été récemment rapportée chez un malade lupique [42]. D'autres anomalies génétiques semblent contribuer au développement de maladies auto-immunes systémiques, en particulier les déficits génétiques en protéines du complément. Un lupus et, parfois, d'autres manifestations d'auto-immunité (glomérulonéphrites, polyarthrite, dermatomyosite) sont rapportés dans les déficits en C1q, C1r, C1s, C4, C2 ou au cours de déficits en CR1 et C1inh [43].

Certaines formes d'auto-immunité d'origine iatrogène mettent en jeu une dysrégulation du système immunitaire : D-pénicillamine (pemphigus, hypoglycémies auto-immunes, myasthénie, lupus...), anticorps monoclonaux anti-TNF (manifestations lupiques), interféron alpha (maladies thyroïdiennes auto-immunes...), chlorure de mercure, sels d'or... Il en est de même dans la maladie chronique du greffon contre l'hôte (atteinte cutanée sclérodermiforme, cirrhose biliaire, syndrome de Sjögren...) [19].

Des modifications de la présentation de l'antigène sont vraisemblablement impliquées dans les syndromes paranéoplasiques auto-immuns, en particulier neurologiques ou cutanés, où différents types d'auto-anticorps ont été mis en évidence (voir les autres articles de ce numéro). Une situation comparable est représentée par la grossesse au cours de laquelle des pemphigoïdes bulleuses auto-immunes sont observées [44]. Dans toutes ces situations, l'expression d'un auto-antigène par un tissu inhabituel (tumeur, placenta) est rapportée. Dans certaines réactions auto-immunes déclenchée par des médicaments, la liaison du médicament à des protéines de la cellule cible semble également induire leur présentation au système immunitaire [45, 46]. L'activation de réactions auto-immunes par des organismes étrangers (mimétisme moléculaire) a été précédemment évoquée.

CONCLUSION

Les modèles expérimentaux et des observations privilégiées chez l'homme contribuent à autant de pistes étiologiques dans les maladies auto-immunes. Les syndromes paranéoplasiques en sont une illustration. Dans les maladies auto-immunes communes (l'essentiel des 6 à 7 % de la prévalence observée dans la population générale), la multiplicité vraisemblable des gènes impliqués soulignent bien que doit être prise en compte la conjonction de multiples facteurs intéressant aussi bien la régulation des réponses immunitaires, l'interférence avec des agents de l'environnement que les organes avec lesquels le système immunitaire a pour fonction d'interagir. C'est de la compréhension de leur part respective qu'il faut attendre des stratégies thérapeutiques dont l'objectif doit être, aujourd'hui, de rétablir la tolérance immunitaire, loin des schémas thérapeutiques classiques fondés sur les immunosuppresseurs dont le prix des effets secondaires ne peut que limiter, dans l'avenir, l'utilisation.

REFERENCES

1. Sinha A.A., Lopez M.T McDevitt H.O. 1990. Autoimmune diseases : the failure of self tolerance. Science 248 : 1380-1388.

2. Wilkin T.J. 1990. Receptor autoimmunity in endocrine disorders. N Engl J Med 323 : 1318-1324.

3. Boitard C., Carnaud C. 1997. Lessons from animal models regarding pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. In : Leslie R.D.G. ed. Frontiers of hormone research. Bâle : Karger, 109-130.

4. Olee T., et al. 1991. Molecular basis of an autoantibody-associated restriction fragment lenght polymorphism that confers susceptibility to autoimmune diseases. J Clin Invest 88 : 193-203.

5. Wucherpfennig K.W., Strominger J.L. 1995. Selective binding of self peptides to disease-associated major histocompatibility complex (MHC) molecules : a mechanism for MHC-linked susceptibility to human autoimmune diseases. J Exp Med 181 : 1597-1601.

6. Homo-Delarche F., Boitard C. 1996. Autoimmune diabetes : the role of the islets of Langerhans. Immunol Today 17 : 456-460.

7. Goverman J., et al. 1993. Transgenic mice that express a myelin basic protein-specific T cell receptor develop spontaneous auto-immunity. Cell 72 : 551-560.

8. Katz J.D., et al. 1993. Following a diabetogenic T cell from genesis through pathogenesis. Cell 74 : 1089-1100.

9. Seligman M., Brouet J.C. 1973. Antibody activity of human myeloma globulins. Semin Hematol 10 : 163-177.

10. Tanchot C., Lemmonier F.A., Pérarneau B., Freitas A.A., Rocha B. 1997. Differential requirements for survival and proliferation of CD8 and memory T cells. Science 276 : 2057-2062.

11. Heath W.R.et al.1992.Autoimmune diabetes as a consequence of locally produced interleukin-2. Nature 359 : 547-549.

12. Boitard C., et al. 1989. T cell-mediated inhibition of the transfer of autoimmune diabetes in NOD mice. J Exp Med 169 : 1669-1680.

13. Sun D., et al. 1988. Suppression of experimentally induced autoimmune encephalomyelitis by cytolytic T-T cell interactions. Nature 332 : 843-845.

14. Greiner D.L., et al. 1987. Depletion of RT6-1+T lymphocytes induces diabetes in resistant biobreeding/Worcester (BB/W) rats. J Exp Med 166 : 461-465.

15. Gleeson P.A., Toh B.H., Van Driel I.R. 1996. Organ-specific autoimmunity induced by lymphopenia. Immunol Rev 149 : 97-125.

16. Sarvetnick N., et al. 1990. Loss of pancreatic islet tolerance induced by beta-cell expression of interferon-gamma. Nature 346 : 844-847.

17. Lo D. 1996. Transgenic and knock out models of auto-immunity : building a better disease ? Clin Immunol Immunopathol 79 : 96-104.

18. Scott B.et al 1994. A role for non-MHC genetic polymorphism in susceptibility to spontaneous auto-immunity. Immunity 1 : 73-82.

19. Goldman M., Druet P., Gleichmann E. 1991. TH2 cells in systemic autoimmunity : insights from allogeneic diseases and chemically-induced autoimmunity. Immunol Today 12 : 223-227.

20. Romagnani S.1996.TH1 and TH2 in human diseases.Clin Immunol Immunopathol 80 : 225-235.

21. Shoenfeld Y.Mozes E.1990. Pathogenic idiotypes of autoantibodies in autoimmunity : lessons from new experimental models of SLE. FASEB J 4 : 2646-2651.

22. Wassermann N.H., et al. 1982. Anti-idiotypic route to anti-acetylcholine receptor antibodies and experimental myasthenia gravis. Proc Natl Acad Sci USA 79 : 4810-4814.

23. Sultan Y., et al. 1984. Anti-idiotypic suppression of autoantibodies to factor VIII (antihaemophilic factor) by high dose intravenous gammaglobulin. Lancet ii : 765-768.

24. Conrad B., et al. 1994. Evidence for superantigen involvement in insulin-dependent diabetes mellitus aetiology. Nature 371 : 351-355.

25. Leung D.Y., et al. 1995. Evidence for a streptococcal superantigen-driven process in acute guttate psoriasis. J Clin Invest 96 : 2106-2112.

26. Lanzavecchia A.1995 How can cryptic epitopes trigger autoimmunity.J Exp Med 18: 1945-1948.

27. Ohashi P.S., et al. 1991. Ablation of « tolerance » and induction of diabetes by virus infection in viral antigen transgenic mice. Cell 65 : 305-317.

28. Oldstone M.B., Nerenberg M., Southern P., Price J., Lewicki H. 1991. Virus infection triggers insulin-dependent diabetes mellitus in a transgenic model : role of anti-self (virus) immune response. Cell 65 : 319-331.

29. Von Herrath M.G., Evans C.F., Horwitz M.S., Oldston M.B.A. 1996. Using transgenic mouse models to dissect the pathogenesis of virus-induced autoimmune disorders of the islets of Langerhans and the central nervous system. Immunol Rev 152 : 111-141.

30. Bohme J., Schuhbaur B., Kanagawa O., Benoist C., Mathis D. 1990. MHC-linked protection from diabetes dissociated from clonal deletion of T cells. Science 249 : 293-295.

31. Markman J., Lo D., Naji A., Palmiter R.D., Brinster R.L., Heber-Katz E. 1988. Antigen-presenting fonction of class II MHC expressing pancreatic beta cells. Nature 336 : 476-479.

32. Smith S.C., Allen P.M. 1992. Expression of myosin-class II major histocompatibility complexes in the normal myocardium occurs before induction of autoimmune myocarditis. Proc Natl Acad Sci USA 89 : 9131-9135.

33. Mamula M.J. 1995. Lupus autoimmunity : from peptides to particles. Immunol Rev 144 : 301-314.

34. Adams T.E., Alpert S., Hanahan D. 1987. Non-tolerance and autoantibodies to a transgenic self antigen expressed in pancreatic beta cells. Nature 325 : 223-228.

35. Amrani A., et al. 1996. Interleukin-1 effect on glycemia in the non-obese diabetic mouse at the prediabetic stage. J Endocrinol 148 : 139-148.

36. Larger E., Becourt C., Bach J.F., Boitard C. 1995. Pancreatic islet beta cells drive T cell-immune responses in the nonobese diabetic mouse model. J Exp Med 181 : 1635-1642.

37. Pontes de Carvalho L.C., Templeman J., Wick G., Roitt I.M. 1982. The role of self-antigen in the development of autoimmunity in obese strain chickens with spontaneous autoallergic thyroiditis. J Exp Med 155 : 1255-1266.

38. Brown T.R., et al. 1991. Uptake and metabolism of iodine is crucial for the development of thyroiditis in obese strain chickens. J Clin Invest 88 :
106-111.

39. Atkinson M.A., Maclaren N.K., Luchetta R. 1990. Insulitis and diabetes in NOD mice are reduced by prophylactic insulin therapy. Diabetes 39 : 933-937.

40. Kennedy G.C., German M.S., Rutter W.J. 1995. The minisatellite in the diabetes susceptibility locus IDDM2 regulates insulin transcription. Nature Genet 9 : 293-298.

41. Rieut-Laucat F., et al. 1995. Mutations in Fas-associated with human lymphoproliferative syndrome and autoimmunity. Science 268 : 1759-1762.

42. Wu J., Wilson J., Xiang L., Schur P.H., Mountz J.D. 1996. Fas ligand mutation in a patient with systemic lupus erythematosus and lymphoproliferative disease. J Clin Invest 98 : 1107-1113.

43. Colten H.R., Rosen F.S. 1992. Complement deficiencies. Ann Rev Immunol 10 : 809-834.

44. Claudy A. 1996. Pemphigoïde gestationis. Médecine thérapeutique 2 : 211-215.

45. Beaune P., Dansette P.M., Mansuy D., Kiffel L. 1987. Human anti-endoplasmic reticulum autoantibodies appearing in a drug-induced hepatitis are directed against a liver p-450 that hydroxylates the drug. Proc Natl Acad Sci USA 84 : 551-555.

46. Burlingame R.W., Rubin R.L. 1991. Drug-induced anti-histone autoantibodies display two pattern of reactivity with substructures of chromatin. J Clin Invest 88 : 680-690.