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Traitement combiné par chirurgie et chimiothérapie locale des carcinoses péritonéales d’origine digestive


Hépato-Gastro. Volume 6, Numéro 6, 429-36, Novembre - Décembre 1999, Mini-revues


Résumé  

Auteur(s) : Dominique Elias, .

Résumé : La survenue d’une carcinose péritonéale (CP) dans l’évolution d’un cancer digestif est synonyme de condamnation à court ou à moyen terme en dépit des progrès constants de la chimiothérapie systémique qui en est le traitement standard. Cependant, les derniers apports en matière de physiopathologie de l’implantation des cellules cancéreuses dans la cavité péritonéale ont permis de développer un nouveau concept thérapeutique alliant l’exérèse chirurgicale quasi complète des lésions macroscopiques à la chimiothérapie intrapéritonéale immédiate pour traiter la dissémination microscopique résiduelle. Ce type de traitement a d’ores et déjà permis de guérir plusieurs patients. Dans cette mini-revue, nous rappelons les mécanismes de dissémination, puis d’implantation des cellules tumorales sur le péritoine et en zone dépéritonisée. Les bases rationnelles de la chimiothérapie intrapéritonéale postopératoire immédiate (CIPPI) sont rapportées. La technique et les résultats de ce nouveau concept thérapeutique sont exposés. L’adjonction d’une hyperthermie à 42-43 °C augmente expérimentalement l’effet de la chimiothérapie locale et se dénomme chimio-hyperthermie intrapéritonéale (CHIP). Sa mise en œuvre est complexe en termes de qualité dès que l’on exige une homogénéité thermique et une diffusion spatiale parfaites dans toute la cavité péritonéale ; nous décrivons la meilleure des sept modalités techniques de CHIP que nous avons testées. Les pseudo-myxomes péritonéaux représentent une entité particulière. Ils sont presque toujours d’origine appendiculaire et regroupent plusieurs formes de maladies dont les pronostics sont différents. Les formes les moins agressives sur le plan histologique bénéficient grandement d’un traitement par exérèse + CHIP.

Mots-clés : carcinose péritonéale, cancer digestif, chimiothérapie, chirurgie, hyperthermie.

Illustrations

ARTICLE

Les carcinoses péritonéales (CP) se définissent par l'atteinte du péritoine par une tumeur d'origine extrapéritonéale. Elles correspondent à une dissémination déjà réelle (à un stade évolué) ou potentielle (à un stade débutant) à la totalité de la cavité péritonéale. À ce titre, il s'agit d'une extension loco-régionale du processus tumoral. Elle s'accompagne souvent, mais pas obligatoirement, d'une diffusion lymphatique et/ou métastatique à distance. Porter le diagnostic de CP d'origine digestive est classiquement synonyme d'une condamnation à court ou à moyen terme. Les progrès réalisés au cours des dix dernières années sur le plan physiopathologique se sont logiquement poursuivis par la mise au point d'une nouvelle approche thérapeutique associant chirurgie et chimiothérapie intrapéritonéale. Ce nouveau traitement a déjà permis de guérir quelques cas de CP et fait actuellement l'objet de plusieurs études destinées à préciser ses modalités, ses indications et ses résultats initiaux. Le but de cette mini-revue est de faire une brève actualisation de ce type de traitement.

Physiopathologie de l'implantation tumorale sur le péritoine

Les mécanismes d'implantation des cellules tumorales sur le péritoine (dont la surface totale est égale à la surface corporelle) sont de trois ordres :

1) Un essaimage par contiguïté. L'atteinte de la séreuse, puis son dépassement par la tumeur aboutit à une exfoliation de cellules cancéreuses dans la cavité péritonéale où elles sont susceptibles de s'implanter. Il est probable que la quantité de cellules exfoliées importe, puisque le risque de CP ne devient réellement important que lorsque 20 cm2 de séreuse sont envahis par le cancer, et qu'une cytologie péritonéale positive au moment de l'exérèse de la tumeur primitive n'entraîne pas automatiquement le développement d'une CP. Deux phénomènes mécaniques majorent ce risque : évidemment la perforation spontanée d'une tumeur, mais aussi un état occlusif (avec un risque presque comparable). La « qualité » de ces cellules importe aussi, notamment leurs molécules d'adhésion.

2) Un essaimage « iatrogénique » peut être secondaire à la ponction-biopsie d'une tumeur (d'où la règle pour les tumeurs hépatiques de passer à travers le parenchyme sain avant d'atteindre la tumeur, ce qui diminue très fortement les risques d'essaimage, et la règle pour les tumeurs pancréatiques de ne biopsier par voie transcutanée que les tumeurs très avancées). Il peut être dû à une erreur du chirurgien qui ouvre la tumeur lors de sa manipulation ou qui s'en approche trop près durant sa dissection. Dans quelques cas où la tumeur est très volumineuse et mal située (enclavée dans le petit bassin), sa fragmentation est nécessaire pour réaliser son exérèse. En fait, il s'agit le plus souvent d'un essaimage à partir des cellules tumorales circulant dans les veines et les lymphatiques sectionnés lors de l'exérèse de la tumeur, qui « tombent » dans le champ opératoire. Ce risque est d'autant plus élevé que l'on se trouve plus près de la tumeur. Des cellules ont été retrouvées présentes, vivaces et pathogènes dans le sang aspiré dans le champ opératoire, chez 93 % des patients [1]. Ce mécanisme explique comment une tumeur débutante, comme un cancer colique de stade A de Dukes, peut donner une CP.

3) Un essaimage par voie systémique est plus rare. Le péritoine peut être le siège du développement d'une métastase au même titre que tout autre organe à partir du moment où une cellule tumorale circulante, arrivée par un pore du péritoine, possède une agressivité suffisante et rencontre l'organe cible qui lui convient en matière d'environnement. Il se produit également pour de nombreux cancers non digestifs à un stade avancé de leur évolution (sein, bronches, mélanomes, etc.).

L'implantation tumorale intrapéritonéale se fait avec un « rendement » bien supérieur à celui des cellules tumorales circulant dans la grande circulation [2]. Pour une même lignée de cellules malignes à fort potentiel métastatique, il faut 1 000 fois plus de cellules injectées par voie veineuse qu'en intrapéritonéal pour induire une implantation tumorale. Les étapes nécessaires à une implantation par voie péritonéale sont bien moins nombreuses et complexes que celles requises pour une implantation tumorale à partir de la grande circulation. Dans ce dernier cas, seules les lignées tumorales agressives, à haut grade de malignité, sont capables de s'implanter, alors que, dans le péritoine, des tumeurs peu agressives, comme les pseudo-myxomes de bas grade de malignité, sont capables de s'implanter et de proliférer. Enfin, les mécanismes biomoléculaires d'implantation tumorale sont différents sur une surface péritonéale saine (dans ce cas, l'implantation se fait par l'intermédiaire des récepteurs CD44 présents à la surface des cellules tumorales, qui rentrent en contact avec des résidus glycolysés des membranes cellulaires mésothéliales), et sur une zone opératoire cruentée dépourvue de péritoine (dans ce cas, les cellules tumorales se fixent en quelques minutes et de manière très forte par le biais des intégrines présentes sur leur membrane, sur des séquences tripeptides RGD de la matrice extracellulaire) [3]. Cette différence est fondamentale dans la mise au point de produits (différents) capables d'inhiber ces implantations.

Le péritoine possédant une circulation des fluides particulière, qui se fait vers les coupoles diaphragmatiques, celles-ci sont précocement touchées par la carcinose. Il en est de même pour le cul-de-sac de Douglas en raison de sa position déclive. En fait, le plus souvent, le premier organe touché est le grand épiploon qui a un rôle « d'éponge » de la cavité péritonéale, et qui est principalement atteint au niveau des milky-spots, lieu de résorption des fluides et d'implantation des cellules tumorales. La paroi du grêle n'est touchée que tardivement (mais non le mésentère), sans doute en raison de sa mobilité.

Diagnostic et bilan d'extension

Environ deux tiers de l'ensemble des CP sont d'origine digestive et un tiers d'origine non digestive (plus de la moitié de ces dernières étant d'origine ovarienne). Parmi les CP d'origine digestive, 50 à 60 % sont d'origine colorectale, 20 % d'origine pancréatique, 20 % d'origine gastrique, et le reste (10 %) d'origines diverses (vésicule, grêle, sarcome, anus) [4, 5].

Sur le plan clinique, le premier signe de la CP est un épaississement dur et nodulaire fréquemment douloureux du cul-de-sac de Douglas. Il s'agit d'un signe tardif, de même que ceux que l'on peut déceler sur l'imagerie. En effet, l'imagerie, principalement l'échographie et la tomodensitométrie, sont incapables de déceler une carcinose débutante même modérée, sauf si elle s'accompagne d'une réaction ascitique, qui n'est qu'un signe indirect et non spécifique. À un stade plus avancé, il faut savoir rechercher à l'imagerie un « grignotage » de la capsule du dôme du foie et la présence de micronodules dans l'espace hépato-rénal, qui sont des signes de début. De fait, très souvent, ces examens méconnaissent des nodules de CP de plusieurs centimètres de diamètre. Les échoendoscopies rectales ou gastro-duodénales peuvent visualiser des nodules de CP ou des petits épanchements d'ascite évocateurs du diagnostic, indétectables par la clinique. Cependant, l'échoendoscopie rectale n'a pas fait la preuve à ce jour de son efficacité pour dépister ou affirmer une CP. Le PET-scan a encore été peu étudié dans ce contexte. Il permet de diagnostiquer une CP d'importance moyenne sur la présence de petits foyers de fixation épars dans l'abdomen. Cet examen est surtout utile en cas d'augmentation inexpliquée d'un marqueur sérique. Les CP débutantes ne peuvent cependant pas être détectées par cet examen, comme nous l'avons constaté à plusieurs reprises.

Les marqueurs tumoraux ne sont que des appoints au diagnostic de CP. L'augmentation du Ca.125 peut se voir dans tout type de CP. Il n'est fréquemment élevé que dans les cancers de l'ovaire. Cependant, il n'a rien de spécifique et peut être augmenté dans les épanchements péritonéaux inflammatoires et les cirrhoses.

L'unique certitude repose sur une cytologie ou une histologie. La cytologie d'un liquide d'ascite ou d'un lavage péritonéal a un rendement compris entre 50 % et 70 %, variable en fonction du type de la tumeur primitive (en d'autres termes, les faux-négatifs ne sont pas rares). Une ponction-biopsie, plus sûre, peut être réalisée sur un nodule perçu cliniquement ou sous guidage échographique ou scanographique. La cœlioscopie n'a que de très rares indications dans ce domaine. Inutile devant une CP évoluée car souvent évidente, elle est dangereuse en cas de CP débutante en raison de son risque majeur d'essaimage sur les trous de trocart et de son risque de majoration de la CP. Par ailleurs, l'expérience nous a montré que ce n'était pas un moyen fiable d'apprécier avec précision l'étendue de la CP. En fait, il n'est pas rare qu'une CP minime ou modérée soit une découverte opératoire fortuite lors d'une intervention réalisée pour retirer la tumeur primitive (bien souvent occlusive), une récidive locale ou une métastase hépatique, ou lors d'une cure d'éventration ou de hernie, une cholécystectomie pour lithiase ou une appendicectomie.

En résumé, le diagnostic d'une CP étendue se fait simplement lors de l'examen clinique. À l'opposé, celui d'une CP débutante (qui peut bénéficier éventuellement d'un traitement curateur) est très difficile et nous manquons cruellement de moyens pour en faire le diagnostic. Le recours à une laparotomie « diagnostique » ne semble licite que si l'on peut en faire également une laparotomie « thérapeutique », ce qui n'est plus impossible comme nous allons le voir. L'idéal serait peut-être de commencer par une laparoscopie « diagnostique », en ne positionnant les trocarts que sur la ligne médiane, ce qui permetrait la résection des orifices de trocart en cas de poursuite par une laparotomie « thérapeutique ».

L'importance pronostique de l'étendue de la CP est primordiale, car seules les CP minimes ou modérées bénéficient vraisemblablement d'un traitement combiné loco-régional. Par ailleurs, la CP doit être isolée si l'on envisage un traitement loco-régional qui ne traite par définition que la cavité péritonéale (sauf peut-être si elle est minime et de découverte fortuite lors d'une laparotomie réalisée pour réséquer des métastases hépatiques d'origine colorectale). Échographie, TDM et, dans un proche avenir, PET-scan permettent d'éliminer des métastases viscérales associées.

Pronostic et traitement habituel

Il est habituel de penser que la présence d'une CP est synonyme de décès à court ou à moyen terme, après une durée médiane de survie de 6 mois [4]. Cette notion classique repose sur les séries publiées il y a une quinzaine d'années et qui étudiaient des CP diagnostiquées souvent tardivement sur la seule clinique et à une époque où la chimiothérapie était moins performante. On notait cependant déjà l'importance de l'origine sur la survie médiane : 0,7 mois en cas d'adénocarcinome du pancréas, 1 mois en cas d'adénocarcinome
gastrique et 6 mois en cas d'adénocarcinome colorectal [4]. Une série récente [6] a analysé le devenir de 61 patients chez qui la CP a été une découverte fortuite peropératoire. La mortalité opératoire de 26 % et la survie moyenne a été de 9 mois si l'on incluait cette mortalité opératoire et de 13 mois dans le cas contraire. L'étiologie influait fortement sur la survie moyenne : 15,2 mois pour le côlon-rectum, 5,1 mois pour l'estomac, 2,1 mois pour le pancréas (et 12 mois pour les ovaires). Actuellement, grâce aux progrès de la chimiothérapie d'une part et de nouvelles approches thérapeutiques combinées d'autre part, les résultats se sont améliorés, et il est même possible de parler de guérison dans quelques situations bien précises.

Il n'est donc plus possible de faire l'amalgame des CP d'origines diverses, puisque le premier facteur pronostique est l'origine. De cette origine, dépendent en effet deux facteurs importants : une histoire naturelle et une chimiosensibilité spécifiques. Les modes d'extension de la maladie, notamment les localisations extrapéritonéales associées, dépendent de l'histoire naturelle de la tumeur considérée. Le deuxième facteur pronostique est l'étendue de la CP, et tous les stades peuvent se rencontrer, du micronodule unique découvert fortuitement lors d'une laparotomie, à l'énorme masse tumorale qui englobe la totalité des viscères. Enfin, le troisième facteur pronostique est représenté par l'âge et l'existence de déficits physiologiques, qui peuvent être des obstacles rédhibitoires à la mise en route de thérapeutiques agressives.

La chimiothérapie systémique représente le standard actuel du traitement de fond des CP. Il s'agit d'un traitement qui est donné dans une optique palliative dans l'immense majorité des cas. La stérilisation momentanée d'une CP d'origine digestive par une chimiothérapie systémique est possible, mais rare. La stérilisation définitive n'a jamais été clairement documentée à ce jour, sauf en cas de tumeurs non digestives, principalement ovariennes.

Les traitements locaux par voie intrapéritonéale

Il s'agit encore actuellement d'options et non de standards thérapeutiques, même si des résultats préliminaires de plus en plus nombreux permettent de parler de guérison pour des cas sélectionnés.

* La chimiothérapie intrapéritonéale seule ou utilisée de manière retardée (c'est-à-dire quelques heures) après une exérèse chirurgicale même complète n'a pas prouvé son efficacité à ce jour, en dehors de quelques rares études principalement consacrées aux cancers de l'ovaire et dans lesquelles son intérêt reste modeste. Les raisons en sont que : 1) s'il persiste des reliquats tumoraux macroscopiques, ils ne sont pas atteints par le bain de chimiothérapie, dont les drogues pénètrent sur moins de 2 mm de profondeur ; 2) le dialysat, ne diffuse pas de manière homogène à l'ensemble de la cavité péritonéale, d'une part en raison des adhérences postopératoires, d'autre part en raison de la limitation de son volume pour des problèmes de confort.

* La chimiothérapie intrapéritonéale postopératoire immédiate (CIPPI), après exérèse complète de la CP, repose sur un concept très différent. Ce concept thérapeutique a été développé et mis en application par P. Sugarbaker [7] à partir des principes physiopathologiques suivants : à la suite d'une exérèse tumorale complète (maladie macroscopique), l'implantation des cellules tumorales résiduelles (maladie microscopique) se fait de manière préférentielle dans les sites de cicatrisation. Cette implantation est le résultat d'une affinité très forte des cellules tumorales pour la matrice extracellullaire des zones dépéritonisées et elle se fait en quelques minutes [8]. Elle est ensuite très vite protégée par le gel de fibrine qui recouvre les zones opératoires, gel dans lequel affluent les facteurs de croissance nécessaires au processus normal de cicatrisation, mais qui favorisent également la croissance tumorale. Ce gel de fibrine est aussi responsable des adhérences viscérales importantes qui surviennent au décours immédiat de tout geste opératoire. Ces adhérences réalisent un micro-environnement favorable à la croissance des cellules tumorales et surtout un sanctuaire pharmacologique où ne peut parvenir ni une chimiothérapie intraveineuse (il n'y a pas encore de néovascularisation tumorale), ni une chimiothérapie intrapéritonéale classique (c'est-à-dire retardée par rapport à l'acte chirurgical) en raison des adhérences. De ces constatations, découle le concept d'associer une résection chirurgicale complète de la maladie péritonéale macroscopique, à une CIPPI destinée à traiter la maladie microscopique résiduelle. Cette thérapeutique associe donc une chirurgie (parfois agressive), une chimiothérapie locale (qui permet d'utiliser de très fortes concentrations) et une chronologie spécifique (chimiothérapie postopératoire immédiate).

* La chimio-hyperthermie intrapéritonéale (CHIP) repose sur le même concept, tout en ajoutant les avantages et les inconvénients de l'hyperthermie [9]. Son avantage est de potentialiser l'action de la chimiothérapie intrapéritonéale : 1) en augmentant la pénétration intratissulaire des produits (en réduisant fortement la pression interstitielle intratumorale), 2) en augmentant la pénétration intracellulaire des drogues, 3) en agissant par une cytotoxicité qui lui est propre (de manière très schématique, les tissus sains bien organisés se défendent mieux contre une hyperthermie que les tissus anarchiques qui forment les tumeurs malignes). La température intrapéritonéale doit être aussi proche que possible de 43 °C, température maximale tolérable sans risque majeur de perforation du grêle. Chaque degré perdu se solde par une efficacité deux fois moindre, d'où l'importance d'obtenir une bonne homogénéité thermique dans toute la cavité péritonéale. Les inconvénients de la CHIP sont de nécessiter une technologie complexe, d'obtenir une homogénéité thermique et une diffusion spatiale parfaite et, enfin, sa toxicité propre. CHIP et CIPPI peuvent être associées. Compte tenu de la multitude de protocoles de CIPPI et de CHIP possibles, et du petit nombre testé à ce jour, il n'y a actuellement pas de standard reconnu.

Traitements et résultats en fonction de la tumeur primitive

Les carcinoses d'origine colorectale

Le traitement standard est représenté par la chimiothérapie systémique. Cependant, en cas de CP modérée ou minime, même diffuse, et à condition que l'état général soit bon, et qu'il n'y ait pas de métastases décelables, il est possible de proposer au patient une laparotomie dans le but de faire l'exérèse complète des lésions macroscopiques (si cela est possible), suivie d'un traitement immédiat de la maladie résiduelle microscopique soit par CIPPI, soit par CHIP, soit même par l'addition des deux. Il s'agit d'un traitement parfois lourd qui demande de 5 à 10 heures d'intervention, entrepris seulement après s'être assuré que la totalité des lésions est résécable et après avoir évalué les conséquences des divers sacrifices viscéraux en termes de qualité de vie future. La mortalité opératoire est comprise entre 3 et 6 %,
la morbidité entre 30 et 60 %, avec une durée moyenne d'hospitalisation d'un mois. Les suites sont toujours émaillées d'une reprise tardive du transit (10 jours en moyenne) et d'un syndrome inflammatoire important et prolongé [10, 11]. En fait, la lourdeur des suites opératoires est directement en rapport avec l'étendue des exérèses viscérales et des péritonectomies : dans notre première expérience, les suites ont été simples lorsque la CP était minime (30 % des cas) [11]. Les chiffres de mortalité et morbidité postopératoires seraient donc très bas si l'on ne traitait que des CP minimes.

La CIPPI la plus utilisée consiste en un dialysat (1 l/m2) instillé dans le péritoine dès la fin de l'intervention de mitomycine (10 mg/m2), laissée en place 12 à 24 h, suivie de 5FU (800 mg/m2) pendant les 4 jours suivants [10]. La CHIP la plus utilisée consiste, soit en mitomycine seule (10 mg/m2), soit en mitomycine et cisplatine (15 mg/m2), chauffés à 42-43 °C de manière plus ou moins homogène selon les équipes.

Les résultats en termes de survie du traitement combiné chirurgie + CIPPI sont de 30 % à 3 ans sur les 75 cas cumulés de deux séries [10, 11] et seraient voisins de 20 % à 5 ans. Les résultats de Sugarbaker portant sur 51 cancers colorectaux indiquent une survie de 32 % à 3 ans [10]. Personnellement, nous avons mené une étude prospective de phase II chez 54 patients porteurs de CP d'origines diverses (dont 32 d'origine colorectale), traités par exérèse complète + CIPPI entre janvier 1993 et avril 1996 [11]. La CP était importante, cliniquement évidente, mais isolée (sans métastases associées) 29 fois ; elle était d'importance modérée, découverte fortuitement au décours d'une intervention réalisée pour récidive (le plus souvent pour métastases hépatiques) 25 fois. L'intervention chirurgicale a duré en moyenne 7 heures 21 minutes, a comporté des péritonectomies étendues, l'exérèse d'organes envahis (en moyenne 4), avec plusieurs anastomoses viscérales. Il y a eu 3 décès postopératoires (5,5 %) et une morbidité importante de 61 % dont 35 % de complications intra-abdominales nécessitant des réinterventions chez 13 % des patients. Ces complications étaient directement corrélées à l'importance du geste chirurgical (p < 0,001). La survie à deux ans a été de 50 % et était directement corrélée à l'importance de la CP (p < 0,01). La récidive de la CP n'était que de 30 % à deux ans, ce qui montrait l'efficacité de cette approche sur la CP. Il apparaissait cependant : 1) qu'il s'agissait d'un traitement lourd pour les patients et pour les soignants, 2) que les résultats immédiats et tardifs étaient mauvais en cas de CP étendue, 3) que sa légitimité ne serait affirmée que par une étude randomisée (actuellement en cours), seul moyen d'éviter les biais de sélection, 4) que l'efficacité de la CIPPI était améliorable (notamment par l'adjonction d'une hyperthermie). L'avantage de la CIPPI était qu'une fois son efficacité prouvée, elle serait exportable facilement.

Concernant les résultats de l'exérèse + CHIP, Sugarbaker a rapporté en 1998 une survie de 41 % à 3 ans pour les 45 patients traités [12], ce qui semble être une amélioration par rapport aux cas traités par CIPPI.

Les carcinoses d'origine gastrique

Le traitement standard est représenté par la chimiothérapie systémique.

Le traitement local par exérèse complète des lésions macroscopiques et CIPPI a donné des résultats plus modestes qu'en cas de carcinose d'origine colique. En revanche, l'exérèse + CHIP a permis à une équipe japonaise d'obtenir 17 % de survie à 5 ans chez 43 patients avec plus de 5 ans de recul et de rapporter exactement 11 % de guérison pour la totalité des patients et 17 % lorsque l'exérèse de la CP a été complète [13]. Ici plus qu'ailleurs, il nous semble que l'approche thérapeutique locale ne doit être proposée qu'aux CP débutantes et que la CHIP doit être préférée à la CIPPI.

Amélioration et standardisation des procédures techniques

De même que d'autres équipes, nous utilisons la CIPPI depuis plusieurs années, principalement en raison de la simplicité de sa réalisation technique, et nous poursuivons actuellement une étude randomisée comparant chirurgie + CIPPI à chirurgie + chimiothérapie systémique. Pourtant, trois raisons nous amènent progressivement à abandonner la CIPPI au bénéfice de la CHIP : 1) la plus importante, de loin, est la constatation, en utilisant des colorants vitaux mélangés au liquide de perfusion péritonéal, qu'elle n'atteignait pas la totalité des surfaces péritonéales à traiter [14] ; 2) sur le plan expérimental, il est clairement démonté que l'hyperthermie potentialise fortement les effets de la chimiothérapie, et il est donc très probable qu'elle permettra d'améliorer les résultats de la simple CIPPI ; 3) il nous semble, après avoir traité 130 patients par CIPPI ou CHIP, qu'il y a plus de complications anastomotiques en cas de CIPPI, où les sutures « baignent » pendant 5 jours de suite dans un liquide toxique.

Cependant, la CHIP nécessite une technologie complexe et pose des problèmes ardus d'homogénéité thermique et de standardisation, comme nous l'avons montré récemment [14]. Nous avons mené, de 1993 à 1998, une étude prospective de phase I-II dont le but était de mettre au point une procédure de CHIP qui soit efficace en termes d'homogénéité thermique et de diffusion spatiale, reproductible d'un patient à un autre (donc standardisable et exportable), tout en appréciant sa tolérance et son efficacité carcinologique. Sept procédures de CHIP, réalisées en circuit fermé avec réinstillation et réchauffage continus du liquide de perfusion intrapéritonéale (figure 1), ont successivement été testées chez 32 patients (qui ont reçu un total de 35 CHIP). Chaque procédure était utilisée chez au moins 4 patients avant d'être modifiée en raison d'un problème de qualité technologique ou de tolérance. Cinq d'entre elles ont été suivies d'une chimiothérapie intrapéritonéale postopératoire immédiate (CIPPI) pendant 4 jours. L'homogénéité thermique était appréciée par 6 thermocouples situés à l'intérieur de la cavité abdominale. La diffusion spatiale a été appréciée chez les derniers malades en ajoutant du bleu de méthylène dans le liquide de CHIP. L'étendue précise de la CP a été mesurée, région par région, et rapportée sous forme d'un score (allant de 1 à 39). Le recul moyen est de 23,85 mois après la CHIP.

Sur le plan technologique, nous avons progressivement mis en évidence que les procédures « à ventre fermé » n'étaient pas satisfaisantes : l'homogénéité thermique a été impossible à obtenir lorsque la paroi abdominale était totalement fermée, et à peu près satisfaisante (gradient de 3 °C, de 41 à 44 °C) lorsque seule la peau était fermée. Surtout, ces procédures « à ventre fermé » ne permettaient pas de traiter la totalité des surfaces à risque. L'utilisation d'un expandeur de cavité péritonéale (sorte de moule qui rehausse artificiellement les berges de l'incision médiane) réalisait une technique « à ventre ouvert » garante d'une homogénéité thermique parfaite puisqu'il est alors possible de brasser le liquide manuellement. Cependant, elle ne permettait pas de traiter les berges pariétales et occasionnait des fuites liquidiennes non mesurables. La technique « à ventre ouvert », peau en traction vers le haut (figure 2), est finalement apparue la meilleure (homogénéité thermique parfaite de 42 °C à 43 °C et coloration en bleu de la totalité des surfaces à traiter). La multiplicité des procédures utilisées a gêné l'analyse des résultats postopératoires autres que techniques.

Sur le plan des suites opératoires, il y a eu (après 35 CHIP) 3 décès (8,6 %) et une complication (aussi minime soit-elle) est survenue chez 27 patients (77 %). Les complications intra-abdominales étaient significativement liées (p = 0,02) au score de l'étendue de la CP. Sur le plan carcinologique, 60 % des malades sont vivants et un sur deux n'a pas présenté de récidive de la CP à 2 ans. La survie était significativement corrélée (p = 0,004) à l'étendue de la CP (score inférieur ou supérieur à 15) et à l'absence de localisation extrapéritonéale (p = 0,01). Une procédure efficace et reproductible de CHIP a donc été définie : elle est réalisée après exérèse macroscopiquement complète de la CP, à ventre ouvert, peau en traction vers le haut, et au moyen d'un circuit fermé avec pompes et échangeurs thermiques. Les anastomoses digestives sont réalisées après la CHIP, ce qui permet de traiter au préalable les tranches de section. La CIPPI post-CHIP a été abandonnée, car elle ne traite pas la totalité des surfaces à risque. Les malades avec CP étendue et ceux qui ont des localisations extrapéritonéales ne semblaient pas tirer bénéfice de cette approche thérapeutique. Des progrès restent à faire sur le plan chimiothérapique et les indications doivent encore être affinées.

Dans cette optique, et puisque l'étendue de la CP est apparue comme un facteur pronostique primordial, le fait de parler de CP majeure, modéré ou minime, apparaissait comme peu précis et susceptible de laisser la place à une appréciation subjective de la part des chirurgiens. L'étendue précise de la CP doit être mesurée, région par région, et rapportée sous forme d'un score ou index tel qu'il a été proposé par Sugarbaker [15]. Ce score est calculé en notant de 0 à 3 chacune des 13 régions illustrées dans la figure 3 ; il peut donc aller de 1 à 39. La note 0 correspond à l'absence de toute lésion macroscopique de CP, 1 à des lésions ne dépassant pas 5 mm, 2 à des lésions allant de 5 mm à 5 cm, et 3 à des lésions dépassant les 5 cm. Dans l'étude que nous avons menée sur la CHIP [14], il y avait une différence pronostique importante (p = 0,0004) lorsque ce score était inférieur à 15 et lorsqu'il lui était supérieur. Pour chaque CP, en fonction de son origine, doit exister un seuil au-delà duquel CHIP ou CIPPI ne donnent pas de bons résultats. Au stade actuel de nos connaissances, ce seuil n'est pas encore précisable. Il est vraisemblable qu'il soit compris entre 20 et 25 pour les CP d'origine colorectale, et puisse varier en fonction du degré de différenciation de la CP, de sa composante mucineuse et de l'existence de localisations extrapéritonéales associées. Ce score lésionnel précis permettra également de comparer entre elles les différentes séries publiées.

Une entité particulière : les pseudo-myxomes
ou maladies gélatineuses du péritoine

Diagnostic différentiel
et définition

Avant de définir cette entité, rappelons que les adénocarcinomes mucineux du côlon, du rectum, de l'appendice, de l'estomac et, plus rarement, du pancréas peuvent donner un tableau clinique et morphologique proche de celui des pseudo-myxomes, mais que leur pronostic est bien plus sombre. Une production importante de mucine mélangée à la tumeur infiltrante, au sein de la cavité péritonéale, donne de manière aléatoire dans la cavité des accumulations de gélatine souvent assez dure qui peuvent en imposer pour un pseudo-myxome (qui est bien moins fréquent). Ces CP mucineuses sont infiltrantes, ne respectent habituellement pas la paroi propre du grêle, sont à haut grade de malignité sur le plan histologique, avec très souvent des cellules en bague à chaton. Bon nombre de ces carcinoses issues d'adénocarcinomes mucineux avec production importante de gélatine sont considérées à tort comme des maladies gélatineuses ou doivent être considérées comme pseudo-myxomes de grade 3 comme nous le verrons ci-dessous. À l'opposé, les cellules malignes du pseudo-myxome « classique » sont dépourvues à leur surface de molécules d'adhésion et ne s'attachent pas activement aux parois digestives. La tumeur progresse par une production de mucus et une exfoliation de cellules tumorales au sein de ce mucus. Elle réalise une distribution particulière qui suit en quelque sorte la physiologie du péritoine, se fixant et s'accumulant initialement sur le grand épiploon (et donnant le « gâteau » tumoral épiploïque), sur les coupoles et dans le pelvis, et respectant longtemps les parois propres du grêle. En réalité, la définition d'un pseudo-myxome demeure floue et doit être standardisée.

À la suite du travail multicentrique issu du John Hopkins Hospital [16], puis de la synthèse de Sugarbaker [10], il est possible d'affirmer qu'ils proviennent presque toujours de l'appendice, de même qu'un bon nombre des tumeurs
« border line » de l'ovaire (qui sont en fait d'origine appendiculaire). Surtout, il est possible et souhaitable de les classer sur le plan histologique, en plusieurs grades selon l'abondance de la mucine extracellulaire, le nombre de cellules tumorales au sein de la gélatine, leur caractère « flottant » ou « implanté », leurs atypies nucléaires et leur activité mitotique. Schématiquement, le grade 1 ou « adénomucinose péritonéale » (60 % des cas) comporte des cellules tumorales bien différenciées, flottantes et peu nombreuses au sein de la gélatine. Le grade 3 (30 % des cas) est en fait un classique adénocarcinome mucineux d'origine appendiculaire, très proche des CP d'origine colique dans sa variété mucineuse et au pronostic aussi sombre. Le grade 2 (10 % des cas) correspond aux stades intermédiaires qui ne sont classables ni en grade 1 ni en grade 2, avec des flaques de mucus bordées par de l'épithélium tumoral pluristratifié et contenant des atypies cytonucléaires. Comme nous allons le voir, les pseudomyxomes de grade 1 à 2 tirent un bénéfice de la CHIP.

Pronostic et traitement

Le traitement habituel du pseudomyxome consiste à opérer et réopérer à la demande ces patients, dès que l'inconfort lié au volume de la maladie le nécessite au début, puis en raison des phénomènes occlusifs par la suite. La chirurgie consiste alors à vider autant que possible la gélatine, à réséquer l'énorme gâteau épiploïque et ensuite à réséquer les zones de sténose. La série de la Mayo Clinic [17] montre que, contrairement à la notion classique de maladie lentement évolutive, les pseudo-myxomes ainsi traités ont une médiane de survie voisine de 2 ans, et que seuls 10 % sont vivants à 5 ans. L'adjonction d'une chimiothérapie systémique ou régionale (intrapéritonéales classiques) à ces chirurgies répétées améliore significativement la survie à 5 ans qui atteint alors 75 % avec une survie médiane de 75 mois [17, 18]. Les meilleurs résultats sont ceux de Sugarbaker qui, en appliquant son concept d'exérèse maximale suivie de CIPPI, affiche 99 % de survie à 3 ans pour les cas qui ont pu être réséqués en totalité et définis strictement comme des pseudo-myxomes de grade I [10]. Le score péritonéal n'est pas à prendre en compte pour les pseudo-myxomes, souvent très étendus mais dont l'exérèse suivie de CHIP donne des résultats remarquables. Les résultats de Sugarbaker, ainsi que nos propres résultats, nous amènent à penser que ce traitement doit être maintenant considéré comme le gold standard des pseudomyxomes de grades 1 et 2.

La meilleure solution, lorsqu'un chirurgien ouvre un abdomen et découvre une maladie péritonéale à composante gélatineuse, et à la condition que le patient soit relativement jeune et en bon état général, semble être de se limiter à biopsier largement et à refermer le patient, dans l'optique de lui proposer ultérieurement une chirurgie large de réduction tumorale maximale et si possible complète, suivie de CIPPI ou de CHIP en centre spécialisé.

CONCLUSION

Bien que cela ne soit pas encore formellement démontré, il est quasiment sûr qu'un certain nombre de CP peuvent être traitées dans une optique curative par un traitement associant exérèse complète et chimiothérapie intrapéritonéale immédiate. Il s'agit principalement des CP d'origine colorectale, sans atteinte extrapéritonéale, et d'étendue limitée (score lésionnel péritonéal inférieur à 20-25), ainsi que des pseudo-myxomes de grade 1 ou 2, qui touchent des patients dont l'état physiologique est encore bon. Sur le plan technologique, il apparaît que la CHIP est supérieure à la CIPPI, et qu'elle doit être réalisée à ventre ouvert, peau en traction. Des progrès doivent encore être faits pour identifier les associations chimiothérapiques et les liquides de perfusion péritonéale les plus efficaces. *

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