Le déficit héréditaire en céruléoplasmine

ARTICLE

Le rôle de la céruléoplasmine dans le métabolisme du fer a été suspecté en 1966 [1]. Il a fallu attendre la description par Miyajima du déficit héréditaire en céruléoplasmine (DHC) en 1987 pour confirmer ce rôle de manière définitive [2]. L'absence de synthèse d'apocéruléoplasmine (nom donné à la protéine avant sa liaison au cuivre) se manifeste par une surcharge en fer de nombreux organes (les noyaux gris centraux, la substance noire, le noyau rouge, le noyau dentelé du cervelet, la rétine, le foie, le pancréas...).

Nous décrirons tout d'abord le métabolisme de la céruléoplasmine, puis nous aborderons la description clinique et paraclinique du déficit héréditaire en céruléoplasmine et nous finirons par les aspects thérapeutiques.

Métabolisme de la céruléoplasmine

Mise en évidence en 1948 pour la première fois au niveau sérique par Holmberg et Laurell, la céruléoplasmine tire son nom de sa couleur bleu ciel, conséquence directe d'une forte teneur en cuivre (caereleus voulant dire bleu en latin) [3]. Du fait de cette caractéristique spectrale, elle est apparentée à deux autres petites protéines bleues retrouvées chez les plantes et les bactéries : la plastocyanine et l'azurine [4]. Glycoprotéine monocaténaire de 1 046 acides aminés et d'une masse relative de 120 085 daltons, elle migre au niveau de la zone des alpha-2-globulines lors d'une électrophorèse en gel d'acétate de cellulose [3-5]. D'un point de vue structural, chaque molécule de céruléoplasmine contient six atomes de cuivre, des sites de liaison aux oligosaccharides de type glucosamine, des motifs de liaison pour le cuivre dans sa partie carboxy-terminale (dit copper binding) d'une longueur de 350 acides aminés retrouvés dans d'autres protéines comme, par exemple, les facteurs de coagulation V et VIII [2, 4, 5].

Le gène codant pour la céruléoplasmine humaine a été localisé sur le bras q du chromosome 3 (3q25). Il s'étend sur une longueur de 36 kilobases et se compose de 19 exons [7-9]. Les hépatocytes sont le principal lieu de synthèse de la céruléoplasmine, qui est aussi produite, dans une moindre mesure, au niveau du plexus choroïde. Des ARN messagers ont été détectés au niveau du poumon, du placenta, des testicules, des macrophages et des lymphocytes [10]. La céruléoplasmine est synthétisée au niveau des microsomes hépatiques, sous forme d'une apoprotéine. Ce n'est qu'une fois chargée de ses 6 atomes de cuivre qu'elle est excrétée dans le torrent circulatoire sous forme d'holoprotéine. Quatre-vingt-dix pour cent de la céruléoplasmine plasmatique (350 à 450 mg/l) circule sous forme d'holoprotéine et contient donc du cuivre [6]. L'absence de cuivre n'altère pas directement la synthèse de la céruléoplasmine, mais elle en augmente son instabilité et donc son turn over plasmatique (entraînant ainsi la diminution de sa demi-vie théorique de 5,5 jours). S'il est bien établi que la céruléoplasmine est une protéine excrétée et donc circulante, des travaux récents ont mis en évidence une forme ancrée dans la membrane des astrocytes [10]. Notons qu'outre le sang, d'autres fluides biologiques comme le liquide céphalorachidien, le lait et le liquide amniotique contiennent des taux détectables de céruléoplasmine [11].

Limiter la fonction biologique de la céruléoplasmine au seul transport du cuivre serait très réducteur. Certes, 95 % du cuivre dirigé du foie vers les organes utilisateurs est transporté par la céruléoplasmine, mais cette dernière a d'autres rôles biologiques importants [12]. Le premier d'entre eux est son implication (et donc celle du cuivre) dans le métabolisme du fer. Historiquement, cette relation a été démontrée à la fin des années 1960 [13, 14]. Aujourd'hui, les travaux concernant Fet3, l'homologue de la céruléoplasmine chez Saccharomyces cerevisae, renforcent cette première constatation [7, 15, 16]. En effet, la céruléoplasmine (comme F et 3) appartient à la famille des oxydases cuivre-dépendantes comme le sont aussi l'ascorbate oxydase ou les lactases. Du fait de cette capacité de réduction et d'échange de quatre électrons en une seule étape réactionnelle d'oxydo-réduction, la céruléoplasmine peut oxyder le fer ferreux (Fe II) (intracellulaire, stocké au niveau de la ferritine) en fer ferrique (Fe III). Cette étape est d'ailleurs indispensable à la liaison du fer ferrique à la transferrine puis à son excrétion [8, 17]. L'existence d'une surcharge tissulaire en fer dans le DHC confirme que la céruléoplasmine joue un rôle dans l'excrétion cellulaire du fer [7, 18-20]. Du fait de cette propriété, la céruléoplasmine est aussi dénommée ferroxydase I, iron (II) : oxygène oxydoréductase ou EC 1.16.3.1. Son activité oxydase s'étend à d'autres substrats comme certains neuromédiateurs (adrénaline, noradrénaline, sérotonine), des diamines, des amines aromatiques ou des diphénols [21]. Notons enfin que cette activité ferroxydase est la base du dosage spectrophotométrique classique de la céruléoplasmine. En effet, dans un mélange réactionnel contenant du Fer (II) et de l'apotransferrine, la quantité de Fe(III)-transferrine produite est directement proportionnelle à la quantité de céruléoplasmine présente dans le milieu [21]. Actuellement, des dosages basés sur des méthodes immunologiques (western-blot, immuno-électrophorèse, immunodiffusion radiale et immunoturbidimétrie) sont aussi disponibles.

La céruléoplasmine est aussi impliquée dans la synthèse du collagène, l'angiogenèse, les mécanismes de coagulation et l'inactivation de la myéloperoxydase [22]. Enfin, elle fait partie des protéines de l'inflammation [23].

Physiopathologie

Les porcs ayant un déficit en cuivre ont une anémie hyposidérémique et une surcharge tissulaire en fer [1]. Ragan et al. [14] ont montré que l'injection intraveineuse de ferroxidase entraînait une augmentation de la sidérémie. L'apport de cuivre [13] entraînait une augmentation du fer qui était toujours précédée par une élévation de la céruléoplasmine. Le fer augmente dans le sérum quand la céruléoplasminémie atteint 1 % de la valeur normale. En utilisant les isotopes, Fe⁵⁹ et Cu⁶⁴, Miyajima et al. [2] ont montré que la demi-vie du cuivre était normale et que le fer s'accumulait dans le foie, la rate et le cerveau chez les patients ayant un DHC. Ces données confirment le rôle essentiel de la céruléoplasmine dans le métabolisme du fer.

L'accumulation de fer dans le système nerveux central est un trait fortement spécifique du DHC héréditaire, puisqu'il n'est partagé qu'avec la maladie de Hallevorden-Spatz. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer la dégénérescence du système nerveux central dans cette affection [24] :

­ les cellules gliales accumulent des quantités inappropriées de fer II, engendrant une diminution des facteurs de croissance produits par les cellules gliales, essentiels à la survie des neurones environnants ;

­ la mort neuronale pourrait résulter d'un manque de fer, non délivré par les cellules gliales incapables de relarguer le fer III lié à la transferrine ;

­ l'absence de l'activité ferroxidase de la céruléoplasmine pourrait expliquer la formation excessive de radicaux libres produits par la réaction des ions ferreux sur le peroxyde d'hydrogène et donc la dégénérescence de certains tissus comme cela a été suggéré pour d'autres pathologies du système nerveux central (maladies de Parkinson et d'Alzheimer, ischémies cérébrales ou sclérose latérale amyotrophique) [25].

Manifestations cliniques

La prévalence de cette maladie n'est pas connue. Le premier cas a été rapporté en 1987 par Miyajima [2]. Cette affection est due à des anomalies du gène de la céruléoplasmine situé sur le chromosome 3. Elle est transmise suivant un mode autosomal récessif. Elle est donc favorisée par la consanguinité. Huit familles porteuses de cette affection ont été rapportées dans la littérature. Cinq des 8 couples étaient consanguins [8, 9, 26-28]. Les circonstances de découverte seront décrites à partir des 8 probants et l'ensemble des manifestations cliniques à partir des 17 patients rapportés dans la littérature (les 8 probants et les 9 membres de leur famille qui étaient dans tous les cas des frères et/ou des sœurs).

Circonstances de découverte

L'âge des probants au moment du diagnostic était de 54,5 ± 4,6 ans (extrêmes 45-59 ans). Le sex ratio des probants était de 1, soit 4 hommes et 4 femmes. Tous les patients (8/8) avaient des manifestations neuropsychiques au moment du diagnostic (tableau 1). Un diabète et/ou une rétinite pigmentaire étaient présents au moment du diagnostic 7 fois sur 8. Seul le patient de Servan et al. était indemne de rétinite et de diabète.

Manifestations neurologiques

Le tableau neurologique associait un syndrome extrapyramidal et un syndrome cérébelleux. Les descriptions cliniques dans les différentes observations étaient assez pauvres.

a) Le syndrome extrapyramidal était caractérisé par la présence de dyskinésies bucco-faciales et par des mouvements choréo-athétosiques. Il n'a jamais été rapporté de tremblement de repos ni d'akinésie. Une roue dentée était signalée une seule fois [2]. Les dyskinésies bucco-faciales étaient présentes chez 9 patients sur 17 [6, 18, 26, 28]. Il s'agissait soit d'un blépharospasme (contraction spasmodique de l'orbiculaire des paupières) [2], soit de grimaces [2, 28], soit de dyskinésies buccales [18, 26, 28]. Les mouvements choréo-athétosiques [28, 29] ont été rapportés 2 fois. Les mouvements choréiques sont des mouvements involontaires, brusques, brefs et rapides pouvant entraîner des mouvements de grande amplitude. Les mouvements athétosiques sont des mouvements involontaires, exécutés avec lenteur et évoquant des tentacules de poulpe, incessants, de petite amplitude et prédominant aux extrémités. Les mouvements choréo-athétosiques sont exagérés par les mouvements volontaires, les émotions et cessent au cours du sommeil [30].

b) Le syndrome cérébelleux [31] se manifestait par une ataxie cérébelleuse [8, 9, 18, 28, 29] et par une dysarthrie. Il est aussi fréquent que les dyskinésies bucco-faciales. L'ataxie cérébelleuse se manifeste par des troubles de la statique et de la marche qui ne s'exagèrent pas à l'occlusion des yeux. Il en est de même des troubles affectant l'exécution des mouvements volontaires qui conservent leur direction intentionnelle mais sont décomposés (asynergie), dépassent leur but (hypermétrie), débutent et se terminent avec retard (dyschronométrie) ; les mouvements alternatifs rapides ne peuvent être exécutés (adiadococinésie). La dysarthrie [8, 9, 28, 29] est la conséquence de l'incoordination des muscles de la phonation avec une parole prenant un aspect scandé et explosif. Elle était présente chez 4 patients.

Démence sous-corticale

Elle associe [32] :

1) Un déficit des capacités intellectuelles affirmé par les tests psychométriques. Il est fréquent puisqu'il était présent chez 11 patients [8, 9, 18, 27-29].

2) Des troubles de la mémoire [18, 27, 28] avec des souvenirs souvent imprécis surtout pour les faits récents. Les faits anciens sont, au début, relativement conservés. Le trouble prédomine sur la fixation des souvenirs. Dans les cas évolués, on peut observer un déficit de l'évocation des souvenirs anciens.

3) Une désorientation temporo-spatiale [27], des troubles psychotiques sous forme d'hallucinations visuelles terrifiantes [18], une confusion [27], un syndrome dépressif [26], un ralentissement psychomoteur [18, 27], des troubles du caractère (agressivité, violence verbale) [18, 28] et des troubles du comportement [18] sont plus rarement présents. Il n'existait pas de troubles des fonctions cognitives (absence d'aphasie, d'apraxie, d'agnosie).

Diabète

Il s'agit le plus souvent de la première manifestation clinique de la maladie. Il apparaît en moyenne à l'âge de 42 ans (extrêmes 23 à 57 ans) et évolue habituellement vers l'insulinodépendance après une période de 3 ou 4 années durant lesquelles les antidiabétiques oraux sont efficaces. Quatorze des 17 patients ont développé un diabète. Les trois membres de la famille décrite par Servan et al. (le probant et ses deux frères) n'avaient jamais eu de trouble du métabolisme glucidique. Le diabète précède en moyenne de 12 années (extrêmes 0 à 33 ans) les manifestations neurologiques et neuropsychiques [8, 28]. Il peut également être diagnostiqué plusieurs années après les manifestations neurologiques [33].

Rétinite pigmentaire

Onze des 17 patients en étaient porteurs. Habituellement, la rétinite est totalement asymptomatique. Seul le patient de Yamaguchi [34] était symptomatique et avait une hespéranopie (gène à la vision nocturne). Il s'agit de la seule observation détaillée. Son acuité visuelle et sa pression oculaire étaient normales ainsi que l'examen à la lampe à fente qui ne montrait pas d'anomalie cornéenne. Il existait un rétrécissement concentrique progressif bilatéral du champ visuel (périmètre de Goldmann). La vision des couleurs était normale. Le fond d'œil montrait une décoloration jaunâtre bilatérale du fundus. Le pôle postérieur était jaunâtre et homogène. La papille et les vaisseaux rétiniens étaient normaux. De nombreux dépôts jaunâtres étaient visibles à la moyenne périphérie du fond d'œil avec une atrophie de l'épithélium pigmentaire de la rétine. L'angiographie en fluorescence [35, 36] montrait, à la phase précoce, des vaisseaux rétiniens trop visibles et un masquage de la fluorescence choroïdienne (par les dépôts jaunâtres vus au fond d'œil) au niveau du pôle postérieur. Des effets fenêtres (hypofluorescences) en carte de géographie étaient notés à la moyenne périphérie. À la phase tardive, on observait une fuite très faible de la fluorescence au niveau du pôle postérieur (hyperfluorescence), un effet fenêtre (visualisation excessive de la fluorescence choroïdienne liée à l'atrophie de l'épithélium pigmentaire) et un masquage de la fluorescence en carte de géographie (hypofluorescence). L'électrorétinogramme après stimulation simple par la lumière blanche montrait une baisse de l'amplitude des ondes a (déflexion négative due à l'hyperpolarisation des photorécepteurs) et b (déflexion positive qui suit l'onde a et qui correspond à la dépolarisation des cellules de Müller) [37]. L'électro-oculogramme (variation du potentiel cornéorétinien lors des stimulations de longue durée) [37] montrait un potentiel de repos bas et une diminution de la réponse à la lumière.

Autres atteintes

Une galactorrhée était signalée dans l'observation princeps de Miyajima [2].

Manifestations biologiques

Le tableau biologique est assez stéréotypé. Il associe des anomalies du métabolisme du fer, du cuivre et du glucose.

Le plus souvent, il existe une anémie microcytaire mais l'hémoglobine peut être normale [18, 28]. Le taux de fer est constamment bas. Le taux de fer sérique était en moyenne de 30 ± 12 mug/dl avec des extrêmes allant de 16 à 66 mug/dl. Chez tous les patients sauf un, les valeurs étaient inférieures à 43 mug/dl. Chez une patiente [18], elle était à 66 pour une normale comprise entre 67 et 168 mug/dl. Le coefficient de saturation de la transferrine [2, 8, 26-28] était toujours bas avec des valeurs comprises entre 8 % et 13 %. La taux de ferritine était constamment élevé avec des valeurs comprises entre 2N et 14,5 N, soit entre 201 et 3 200 ng/ml. Les valeurs les plus basses étaient évidemment retrouvées chez les femmes.

La cuprémie était également constamment basse avec une valeur moyenne de 6,3 (extrêmes : 0 [indosable] à 13) et une limite inférieure de la normale à 70 mug/dl. La cuprurie des 24 heures a été dosée dans 4 familles uniquement [2, 26-28]. Une fois, elle était élevée [2], 4 fois elle était normale [26, 27] et 2 fois elle était basse [28]. La céruléoplasmine était soit indosable, soit très basse. Elle était mesurable chez un patient de Miyajima [2] et le patient d'Okamoto [8]. Sa valeur était respectivement de 0,008 et 0,01 g/l. Au cours du suivi [33], la céruloplasmine est devenue indosable chez le patient de Miyajima [2].

Comme nous l'avons signalé plus haut, un diabète était présent au cours de l'évolution chez 16 des 17 patients.

L'insuline à jeun et postprandiale a été dosée chez respectivement 4 et 3 patients, elle était constamment basse [2, 27]. Une baisse du peptide C et de l'insuline après injection de glucagon était notée dans une observation [2]. Une protéinorrachie a été recherchée 2 fois [2, 18] et était à chaque fois élevée. Plusieurs signes négatifs sont importants à signaler : les enzymes hépatiques et la fonction hépatique (taux de prothrombine et de bilirubine) étaient toujours normales.

Manifestations radiologiques

Le scanner cérébral mettait en évidence une hyperdensité des noyaux gris centraux (putamen, globus pallidus et noyau caudé), du thalamus et des noyaux dentelés du cervelet [2, 8, 18, 26, 27]. Le scanner hépatique montrait une hyperdensité avec des densités comprises entre 94 et 102 unités Hounsfield [2, 28].

L'IRM cérébrale [2, 8, 9, 18, 26-29] montrait une hypo-intensité en T1 et T2 des noyaux gris centraux, du thalamus, du noyau rouge, de la substance noire et des noyaux dentelés du cervelet. L'IRM hépatique notait une hypo-intensité en T1 et T2 [2, 27, 28].

Anatomopathologie

Dix patients ont eu une histologie hépatique [2, 8, 18, 26-29]. Les résultats sont là encore assez homogènes. La surcharge en fer intéressait uniquement les hépatocytes dans certaines observations. Ailleurs, elle était hépatocytaire et küpfférienne. Il n'y avait pas de surcharge en cuivre à la coloration par la rhodanine ou au Shikata. L'architecture était conservée et il n'existait ni fibrose ni cirrhose. Le fer hépatique était toujours élevé [2, 27, 28] avec des valeurs comprises entre 1,3 et 15 N. Le cuivre hépatique était normal chez 2 patients [27] et élevé chez 4 [2, 28].

Deux patients ont eu une autopsie [28, 38], qui a permis de préciser l'atteinte des autres organes, en particulier du pancréas et du système nerveux central.

Au niveau du pancréas, on note là encore d'importants dépôts de fer. La surcharge en fer intéressait surtout le pancréas exocrine. L'étude immuno-histochimique a permis de montrer une diminution des cellules à insuline, sans diminution du glucagon et de la somatostatine, dans les îlots de Langerhans. Dans ces îlots, les dépôts de fer étaient minimes ou inexistants. De plus, on ne notait ni nécrose ni fibrose à leur niveau. Ces données suggèrent que la surcharge en fer n'est pas responsable du diabète. Pour expliquer ces discordances, les auteurs proposaient deux hypothèses :

­ une plus grande sensibilité des cellules pancréatiques aux radicaux libres ; cette hypothèse ne permet pas d'expliquer la persistance de la production de glucagon et de somatostatine ;

­ un rôle de la céruléoplasmine dans le maintien du pool de cellules des îlots de Langerhans.

La répartition de la surcharge en fer au niveau du système nerveux central était superposable à celle observée en IRM. La surcharge atteignait son maximum au niveau du putamen, du noyau caudé et du noyau dentelé du cervelet. En microscopie optique, elle intéressait aussi bien les neurones que les cellules gliales (oligodendrocytes et astrocytes). Au niveau des noyaux gris centraux, on notait une perte neuronale et une astrocytose réactionnelle. Au niveau du cervelet, il existait une diminution des cellules de Purkinje. En microscopie électronique, des grains de fer de 0,5 à 2 mum étaient notés dans les lysosomes des macrophages, des cellules gliales et des neurones.

Enfin, des dépôts moins importants étaient observés au niveau du cœur, du rein, de la rate, de la thyroïde, de la rétine, de l'hypophyse et de la moelle osseuse.

Diagnostic

Diagnostic positif

Dans sa forme typique, le DHC associe des dyskinésies bucco-faciales, une ataxie cérébelleuse, un déficit intellectuel, une rétinite pigmentaire, une céruléoplasmine très basse ou indosable, une hyperferritinémie et un diabète. Aucun de ces signes pris séparément n'est spécifique. Toute la difficulté est de penser à cette affection rare et de demander le dosage de la céruléoplasmine. En fait, cette maladie doit être systématiquement évoquée devant : des mouvements anormaux et/ou une démence sous-corticale, une rétinite pigmentaire, un diabète ID ou NID associé à des signes neurologiques, une hyperferritinémie avec un fer sérique bas ou normal et une CRP normale, une anémie microcytaire à ferritine élevée et CRP normale, une hypo-intensité T1 et T2 des noyaux gris centraux à l'IRM.

Si la céruléoplasmine est très basse (< 0,01 g/l), voire indosable, une recherche de la mutation génétique doit être demandée et une enquête familiale réalisée.

Plusieurs anomalies génétiques ont été rapportées dans la littérature. Toutes ces anomalies génétiques étaient responsables de l'apparition d'un codon stop et de la synthèse d'une protéine tronquée dépourvue d'une partie plus ou moins importante de l'extrémité C terminale (tableau 2).

Diagnostic différentiel

L'association d'une hyperferritinémie et d'un fer sérique bas ou normal doit en premier lieu faire évoquer un syndrome inflammatoire ou une cytolyse (hépatopathie, hémolyse, myolyse). Si la protéine C réactive, les réticulocytes, les créatinines phosphokinases et les transaminases sont normales, l'hépatosidérose dysmétabolique [41] peut se discuter. Cette affection est caractérisée par une surcharge hépatique en fer modérée et la présence d'un ou plusieurs éléments du syndrome polymétabolique : indice de masse corporelle (P/T²) supérieur à 25, dyslipidémie, diabète non insulinodépendant, HTA et hyperuricémie. Si toutes ces étiologies ont été éliminées, il semble raisonnable de doser la céruléoplasmine, surtout s'il existe un diabète et/ou des manifestations neurologiques et/ou une surcharge hépatique en fer.

Devant une hypocéruléoplasminémie, plusieurs diagnostics peuvent se discuter. Le syndrome de Menkès avant l'âge de 5 ans [42] et la maladie de Wilson chez l'adolescent et l'adulte jeune (tableau 3) [43]. Malgré la diminution de la concentration de la céruléoplasmine au cours de la maladie de Wilson, on ne note pas de surcharge hépatique en fer. La quantité de céruléoplasmine au cours de cette affection serait suffisante pour assurer l'oxydation du fer ferreux en fer ferrique et sa sortie de l'hépatocyte. La présence d'un anneau de Kayser-Fleisher et la surcharge hépatique en cuivre sont des arguments en faveur de la maladie de Wilson. La surcharge du foie et des noyaux gris centraux en fer sont des arguments en faveur du DHC. Les hétérozygotes pour le DHC et la maladie de Wilson sont toujours asymptomatiques. Les patients hétérozygotes pour le DHC ont une céruléoplasmine qui est toujours supérieure à 0,10 g/l [2, 8, 18, 27, 28].

En présence d'une surcharge hépatique en fer, toute la difficulté est d'évoquer le déficit héréditaire en céruloplasmine (DHC). En effet, le tableau clinicobiologique est très différent (tableau 3) de celui de l'hémochromatose. L'existence de signes neurologiques et/ou l'hyposidérémie et/ou la mauvaise tolérance aux saignées doivent faire évoquer le diagnostic de DHC.

Devant une surcharge en fer des noyaux gris centraux, il faut évoquer le DHC mais aussi le syndrome d'Hallevorden-Spatz [44]. Le diagnostic repose sur la présence de critères obligatoires : début avant l'âge de 20 ans, une évolution progressive, un syndrome extrapyramidal (dystonie et/ou rigidité et/ou mouvements choréoathétosiques) et d'au moins deux des critères suivants : spasticité et/ou signe de Babinski, déficit intellectuel progressif, rétinite pigmentaire et/ou atrophie optique, comitialité, antécédents familiaux compatibles avec une transmission autosomale récessive, hypodensité des noyaux gris centraux à l'IRM et en particulier de la substance noire, histiocytes bleus dans la moelle osseuse et/ou lymphocytes anormaux.

La ferritine et la céruléoplasmine sont normales dans ce syndrome.

Traitement

Aucun traitement n'a fait la preuve de son efficacité. En 1997, Miyajima [45] a évalué l'efficacité de la déféroxamine (Desféral^®) chez un de ses patients de 61 ans. Il était porteur de la triade clinique. La déféroxamine a été administrée à la dose de 500 mg IV dans 100 cc de sérum physiologique en 1 h, 2 fois par semaine pendant 10 mois. Le traitement a été efficace sur le blépharospasme, les grimaces et la rigidité. Il n'a eu aucun effet sur la voix et la spasticité. À l'IRM, il a été observé une augmentation du signal en T2 dans le striatum et le thalamus. Le fer urinaire, le fer sérique (17 à 39) et l'hémoglobine augmentaient (9 à 10,9). La ferritine (2 850 à 970) et le fer hépatique diminuaient (2,1 à 1,4 mg/g de foie sec). Bien que les résultats de ce traitement sont modestes à court terme, il est nécessaire d'évaluer son efficacité après plusieurs années de traitement. La céruléoplasmine ne traverse pas la barrière hématoencéphalique et n'est pas efficace dans le traitement de cette maladie.

Évolution

Elle se fait inexorablement vers l'aggravation. Le tableau se complète et associe la triade : manifestations neurologiques, diabète et rétinite. Sur le plan neurologique, le déficit intellectuel s'aggrave ainsi que les syndromes extrapyramidal et cérébelleux. Le patient devient grabataire. Le diabète devient insulinodépendant et la rétinite s'aggrave sans retentir sur l'activité visuelle. Deux décès ont été observés : un patient est décédé brutalement à 59 ans [22] et l'autre est mort à 60 ans d'une bronchopneumonie [28].

CONCLUSION

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