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Cancer et déficit primitif de l’immunité humorale


Bulletin du Cancer. Volume 84, Numéro 8, 813-21, Août 1997, Synthèses


Résumé   Summary  

Auteur(s) : Thierry Zenone, Gérard Souillet, .

Résumé : La survenue de cancers chez des patients atteints de déficits primitifs de l’immunité humorale (agammaglobulinémie liée à l’X, déficit immunitaire commun variable, déficit en IgA) est plus qu’une simple coïncidence. Une augmentation du risque pour les lymphomes non hodgkiniens et les adénocarcinomes gastriques est bien documentée, notamment dans le cas du déficit immunitaire commun variable. Une revue de la littérature est présentée avec analyse des cas cliniques, des études prospectives et rétrospectives publiées sur ce sujet et des données issues du registre international des cancers associés aux déficits immunitaires.

Mots-clés : déficit immunitaire, lymphome, cancer gastrique.

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ARTICLE

La survenue d'un cancer chez un patient présentant un déficit immunitaire (tout déficit confondu) est 100 fois plus fréquente que dans la population générale. Cette association cancer-déficit immunitaire primitif est particulièrement évidente pour les déficits de l'immunité cellulaire comme l'ataxie-télangiectasie et le syndrome de Wiskott-Aldrich (avec une fréquence de cancers dans les deux cas de l'ordre de 12 %) [1]. Les déficits des cellules phagocytaires ou du complément ne semblent pas concernés par cette prédisposition aux cancers. Par contre, une augmentation de la fréquence des cancers chez les patients atteints de déficits primitifs de l'immunité humorale est également constatée.

Les déficits primitifs de l'immunité humorale

Les déficits primitifs de l'immunité humorale constituent un groupe hétérogène de déficits touchant les différents isotypes d'immunoglobulines (Ig). La forme la plus pure est représentée par l'agammaglobulinémie liée à l'X ou maladie de Bruton [2] dont le diagnostic est généralement porté pendant la petite enfance. Le déficit immunitaire commun variable (DICV) est beaucoup plus hétérogène dans sa présentation clinique et est souvent de révélation tardive. Le déficit en IgA est de loin le plus fréquent mais il reste le plus souvent asymptomatique. Il peut s'associer à un déficit en sous-classes d'Ig (IgG2 et IgG4 notamment) ou à un défaut de production des anticorps (Ac) dirigés contre certains antigènes (Ag) polysaccharidiques [3]. Les manifestations cliniques révélatrices les plus habituelles de ces déficits sont représentées par les infections bactériennes à pyogènes atteignant les voies aériennes supérieures avec pour conséquence principale le développement de bronchectasies [2, 4]. Les manifestations auto-immunes et les complications digestives (entéropathies, hépatites, atteinte des voies biliaires) sont également fréquentes. Le traitement, en l'état actuel des connaissances, est avant tout basé sur l'apport des Ig humaines normales par voie intraveineuse à visée substitutive. Les découvertes physiopathologiques récentes (rôle de certaines cytokines comme l'interleukine (IL) 2 dans le DICV, clonage du gène Btk dans la maladie de Bruton, rôle du ligand du CD40 dans le syndrome hyper-IgM lié à l'X) pourraient néanmoins avoir des applications thérapeutiques dans un avenir plus ou moins proche (thérapie génique, utilisation thérapeutique des cytokines, allogreffe de moelle osseuse, etc.).

Prédisposition aux cancers au cours des déficits primitifs de l'immunité humorale

La première association cancer-déficit primitif de l'immunité humorale a été décrite en 1963 à propos de deux enfants atteints de maladie de Bruton [5]. La prévalence des cancers varie suivant le type de déficit immunitaire [6] ; le DICV semble le premier concerné [7]. La revue de la littérature effectuée par Gatti et Good [6] pour les publications antérieures à 1970 retrouvait 5 cancers associés à une maladie de Bruton (prévalence estimée à 5 %), 20 cancers associés à un DICV (prévalence estimée à 10 %). Un seul cas de cancer associé à un déficit sélectif en IgA était répertorié dans cette revue (cancer gastrique) [6]. Du fait de la fréquence de ces déficits sélectifs en IgA (1/500 environ), une association fortuite ne peut être exclue [8]. Aucune étude n'a d'ailleurs démontré de manière formelle une incidence supérieure des cancers en cas de déficit isolé en IgA. De même, les données concernant la maladie de Bruton sont souvent discordantes.

Des renseignements plus précis sur la fréquence des cancers au cours de ces déficits sont donnés par les différentes études de cohorte publiées dans la littérature. Dans l'étude publiée en 1969 et étudiant 176 hypogammaglobulinémies primitives en Grande-Bretagne, 8 cancers étaient répertoriés (prévalence de 4,5 %), 6 étant des hémopathies lymphoïdes [9]. Dans la série de 46 DICV d'Hermans et al. [10], 7 patients présentaient un cancer (prévalence de 15 %). Dans l'étude de 103 DICV de Cunningham-Rundles [11], 15 (14,6 %) ont développé un ou plusieurs cancers sur une période de suivi de 13 ans avec une prédominance de lymphomes malins non hodgkiniens (LNH) (9 patients). Si l'on compare les résultats de cette étude à la fréquence attendue dans la population générale ajustée sur l'âge, le risque de cancer est multiplié par 8 chez l'homme et 13 chez la femme. Après exclusion des deux localisations cutanées, le taux de cancer dans cette étude est de 13 % ; ce qui est comparable aux autres séries de la littérature : 6 % pour Kinlen et al. [12] et 16 % pour Hermans et al. [10]. Dans ces 2 dernières études, ce sont les adénocarcinomes gastriques qui prédominent.

En fait, beaucoup de ces études sont critiquables sur le plan méthodologique car il existe de nombreux biais : étude rétrospective dans certains cas, absence de comparaison à la fréquence estimée dans une population de référence, déclaration des cas basée sur une notification volontaire et non un recueil exhaustif et systématique. L'étude de Kinlen et al. [12] est probablement la plus fiable sur le plan méthodologique. Elle étudie 316 déficits de l'immunité humorale (dont 220 DICV et 55 Bruton) avec un suivi épidémiologique de 3 608 patients-années. Cette étude reprend les 176 hypogammaglobulinémies de la série du Medical Research Council précédemment publiée en 1969 [9]. La fréquence des cancers, tous sites confondus, est d'environ 6 %, le risque de cancer est multiplié par 5. L'incidence des LNH est 23 fois supérieure à celle de la population générale ; le risque de cancer gastrique 50 fois supérieur (tableau I). La mortalité par cancer est également augmentée (tableau II).

La série anglaise plus récemment publiée [4] comprend, parmi 240 DICV suivis, 9 hémopathies malignes et 6 tumeurs solides dont 3 adénocarcinomes gastriques. Il n'y avait dans cette série aucune affection maligne parmi les 44 maladies de Bruton étudiées. Une série espagnole [13] comprenant 159 déficits primitifs de l'immunité humorale rapporte 4 cancers (prévalence de 2,5 %) : 2 DICV avec une maladie de Hodgkin et un adénocarcinome des voies biliaires, 1 déficit en IgA-IgG2 avec un lymphome de Burkitt, 1 déficit en IgG2 avec un lymphome T.

Une autre source de renseignement concernant les relations entre cancer et déficit immunitaire est fournie par les données du registre international. L'idée d'un registre international des cancers associés aux déficits immunitaires primitifs date du début des années 70. L'Immunodeficiency Cancer Registry a été mis en place en 1973 à l'université du Minnesota à l'initiative de Good [7]. Il ne permet cependant pas de déterminer la fréquence exacte des cancers parmi les différents déficits puisque le dénominateur est inconnu. En 1991, date de la dernière mise à jour du registre international, 500 cas d'association déficit immunitaire primitif-cancer étaient répertoriés (tableau III) [7]. Tout déficit confondu, 70 % des cancers répertoriés dans ce registre sont des hémopathies malignes, alors que ces dernières ne représentent que 3 à 4 % des cancers dans la population générale. Les LNH représentent la moitié de tous les cancers (252/500, 50,4 %) [7]. L'existence d'un continuum évolutif entre ces LNH et les lymphoproliférations polyclonales non malignes est souvent évoquée. Ces dernières restent les lymphoproliférations les plus fréquentes au cours du DICV [14] ; le diagnostic différentiel entre ces différents états est souvent difficile.

Les lymphoproliférations non malignes

Les lymphoproliférations non malignes au cours des déficits immunitaires humoraux se traduisent par l'existence d'une splénomégalie parfois associée à des adénopathies et à une hépatomégalie [10]. Ainsi, une splénomégalie ou des adénopathies sont retrouvées chez 30 % des DICV [4]. Elles sont plus rarement décrites au cours du déficit en IgA avec déficit en sous-classes d'IgG ; nous en avons rapporté récemment un cas [15]. Elles ne concernent pas l'agammaglobulinémie congénitale où il existe classiquement une hypoplasie du tissu lymphoïde normal. L'atteinte intestinale correspond à l'hyperplasie nodulaire intestinale. L'atteinte du parenchyme pulmonaire reste plus rare, de même que l'infiltration des amygdales, des reins, de la moelle osseuse, du nasopharynx ou des glandes salivaires. Ce regroupement des lymphoproliférations rencontrées essentiellement au cours du DICV (lymphadénopathie, hépatosplénomégalie, hyperplasie nodulaire intestinale, pneumonie interstitielle lymphoïde) dans le concept d'hyperplasie lymphoïde non maligne a été proposé par Church et al. en 1981 [16].

Bien que ces lésions puissent ressembler histologiquement à des proliférations malignes, elles sont en général polyclonales, d'évolution spontanée favorable et peuvent être secondaires à une infection virale chronique (rôle du virus Epstein-Barr (EBV) ?) [1]. La répétition et la chronicité des infections (avec stimulations antigéniques répétées) pourraient être responsables de l'hyperplasie lymphoïde. L'émergence d'une population lymphocytaire monoclonale à partir de la prolifération polyclonale pourrait aboutir au développement d'un véritable LNH (syndrome lymphoprolifératif réactionnel « prémalin » ?). Toutefois, les mécanismes intervenant dans la transition d'une prolifération polyclonale vers une prolifération monoclonale ne sont pas élucidés et les liens exacts entre ces lymphoproliférations bénignes et les LNH restent inconnus. Certaines de ces lymphoproliférations au cours du DICV sont regroupées dans le concept de B-cell lymphoproliferative disorder (BLPD) [7, 17] par analogie avec ce qui a été décrit pour les lymphoproliférations polymorphes poly-, oligo- ou monoclonales associées à l'EBV après allogreffe [18].

Constatant que les patients atteints de DICV étaient souvent suspectés de lymphome devant un syndrome tumoral ganglionnaire alors que, dans leur expérience, le diagnostic histologique était plus fréquemment celui d'hyperplasie lymphoïde floride atypique non maligne, Sander et al. [14] ont rééxaminé les lymphoproliférations de 17 DICV (de 1957 à 1991 au National Institute of Health de Bethesda) utilisant l'histopathologie classique, l'immunohistochimie, l'analyse du réarrangement des gènes pour caractériser ces lymphoproliférations sur le plan immunophénotypique et immunogénotypique. L'hybridation in situ était utilisée dans certains cas pour la mise en évidence d'EBV [14]. Les auteurs distinguent au sein de ces lymphoproliférations 2 grands types d'hyperplasie lymphoïde :

­ hyperplasie lymphoïde atypique (diagnostiquée sur 8 échantillons provenant de 5 patients). L'infiltration lymphocytaire désorganise l'architecture ganglionnaire, les follicules lymphoïdes hyperplasiques sont majoritairement constitués de grandes cellules non clivées avec nombreuses mitoses et le problème du diagnostic différentiel avec les lymphomes malins à grandes cellules se pose. On retrouve même parfois des cellules immunoblastiques dans la zone paracorticale pouvant ressembler à des cellules de Reed-Sternberg ;

­ hyperplasie lymphoïde réactionnelle (diagnostiquée sur 14 échantillons provenant de 10 patients). L'architecture ganglionnaire est préservée avec hyperplasie folliculaire prédominante et hyperactivité des centres germinatifs et parfois hyperplasie paracorticale, mais les follicules contiennent peu de grandes cellules avec moins de mitoses que précédemment et la zone paracorticale peu d'immunoblastes.

Les études immunohistochimiques dans ces 2 situations montraient des lymphocytes B polyclonaux dans les follicules. Les lymphocytes T étaient majoritairement CD4+. Les analyses en Southern blot de 7 échantillons montraient dans tous les cas que les gènes pour la chaîne lourde des Ig et pour la chaîne beta du récepteur T étaient en configuration germinale. Les techniques immunohistochimiques et les études de clonalité des récepteurs T et B pour l'Ag semblent donc utiles dans cette étude pour la distinction entre hyperplasie lymphoïde et LNH [14]. On verra un peu plus loin qu'il faut probablement nuancer cela avec l'étude de Laszewski et al. [19]. L'ADN d'EBV n'était pas retrouvé par la technique de Southern blot [14]. Par hybridation in situ, en revanche, sur 4 hyperplasies lymphoïdes atypiques étudiées, l'ARN d'EBV était retrouvé dans un cas (immunoblastes du paracortex ?) et dans les 3 hyperplasies réactionnelles étudiées on retrouvait l'ARN d'EBV (toutefois, les cas étudiés en hybridation in situ ne l'avaient pas été en Southern blot). Dans tous ces cas, les cellules EBV+ exprimaient principalement L23 (CD20) et Leu22 (CD43) compatibles avec leur origine B [19]. Aucun des patients atteints d'hyperplasie lymphoïde non maligne dans cette série n'a secondairement évolué vers un LNH. Trois patients ont reçu une chimiothérapie du fait d'un diagnostic initial de LNH, révisé à l'occasion de cette relecture en hyperplasie lymphoïde atypique. Les autres cas de cette série correspondent soit à un véritable LNH (2 cas sur 17), soit à une granulomatose (3 cas isolés et dans 3 autres cas associés à une hyperplasie lymphoïde réactionnelle).

L'hyperplasie lymphoïde nodulaire intestinale se rencontre surtout au cours du DICV mais également au cours des déficits sélectifs en IgA ; elle ne semble pas avoir été décrite au cours de la maladie de Bruton. Cette hyperplasie nodulaire intestinale peut-elle évoluer vers un lymphome intestinal primitif chez ces patients immunodéficients ? On retrouve 8 observations évocatrices d'une telle filiation dans la littérature [16, 20-27]. Laszewski et al. [19] ont mis en évidence une population clonale lymphoïde au niveau d'une hyperplasie nodulaire intestinale chez une femme atteinte de DICV. Cette patiente suivie pendant 50 mois n'a pas présenté d'évolution lymphomateuse. Pour les auteurs, cela confirme la difficulté à interpréter chez les sujets immunodéficients l'existence d'un événement clonal comme synonyme de malignité [19]. Les 8 observations de LNH après hyperplasie nodulaire intestinale n'ont pas fait l'objet d'étude immunogénotypique, le génome d'EBV n'a pas non plus été recherché. Le problème des lymphomes intestinaux primitifs est complexe et les relations possibles entre hyperplasie nodulaire intestinale, lymphome malin de bas grade de type Malt (mucosa associated lymphoid tissue), maladie immunoproliférative de l'intestin (immunoproliferative small intestinal disease (IPSID)) sont loin d'être complètement éclaircies. Il est probable que certaines hyperplasies nodulaires lymphoïdes intestinales anciennement décrites seraient aujourd'hui classées comme des lymphomes de bas grade de type Malt. On peut également retrouver dans la littérature des cas de LNH compliquant des hyperplasies nodulaires intestinales en dehors de déficits immunitaires, notamment si l'atteinte est diffuse et chez l'adulte.

L'infiltrat lymphocytaire au cours des déficits immunitaires primitifs humoraux peut toucher le poumon : l'atteinte des structures lymphoïdes de l'interstitium définit la pneumonie lymphoïde interstitielle (lymphocytic interstitial pneumonia (LIP)), l'atteinte du Malt sous forme d'agrégats lymphoïdes définit la bronchiolite folliculaire. Comme pour l'hyperplasie nodulaire intestinale ou pour l'hyperplasie lymphoïde ganglionnaire au cours des déficits immunitaires, la question peut se poser d'une éventuelle relation ou d'une évolution vers des LNH. Cette situation a été décrite en dehors d'immunodéficit où la LIP se compliquerait secondairement ou se transformerait en LNH pulmonaire ou extrathoracique. Récemment, a été rapporté le cas d'une femme atteinte de DICV avec LIP évoluant 4 ans plus tard vers un LNH de bas grade (lymphocytique) avec atteinte pleurale [28]. La conférence de consensus anglaise [29] cite les lymphomes pulmonaires dans les complications respiratoires des déficits primitifs de l'immunité humorale. Parmi les patients suivis dans le Département d'immunologie de l'Oxford Radcliffe Hospital par Chapel, 3 ont présenté au cours des 5 dernières années un lymphome intrathoracique et dans le même temps 2 avaient une hyperplasie lymphoïde non maligne répondant aux corticoïdes [Chapel, communication personnelle]. Au sein des proliférations pulmonaires lymphocytaires, certains considèrent qu'il existe un continuum entre la LIP, les « pseudo-lymphomes » et les proliférations lymphomateuses malignes. La tendance actuelle est de reclasser les classiques « pseudo-lymphomes » avec hyperplasie folliculaire nodulaire, notamment des centres germinatifs, parmi les lymphomes du MALT ou, tout du moins, de considérer les pseudo-lymphomes pulmonaires (hyperplasies lymphoïdes nodulaires localisées) et certaines LIP (diffusion bilatérale à l'interstitium) comme des lymphomes de bas grade lymphocytiques ou lympho-plasmocytaires d'évolution lente, bénigne, peu agressive. Là encore, les techniques immunohistochimiques et de biologie moléculaire sont particulièrement utiles dans ce démembrement. Certaines observations pourraient ainsi s'interpréter non pas comme l'évolution d'une LIP vers un lymphome immunoblastique mais comme la transition d'un lymphome de bas grade vers un lymphome de haut grade.

Les lymphomes malins non hodgkiniens

Les LNH restent la principale complication néoplasique des déficits primitifs de l'immunité humorale [7, 30]. Dans le registre international actualisé en 1991, les LNH représentent 46 % des cancers au cours du DICV (55/120) (tableau IV) [7]. La plupart des auteurs insistent sur certaines caractéristiques des lymphomes associés au DICV [7, 14] : présentation clinique atypique avec atteinte extraganglionnaire prédominante, malignité intermédiaire ou élevée selon la classification internationale (Working Formulation : WF), phénotype B prédominant, relation ou filiation avec l'hyperplasie lymphoïde non maligne, rôle possible de l'EBV, pronostic plus défavorable (moindre réponse aux traitements conventionnels, plus fort risque de complications infectieuses, etc.). Ces différentes caractéristiques sont, en fait, également appliquables aux LNH des déficits primitifs de l'immunité cellulaire. Dans le registre international, un quart des LNH associés au DICV sont d'emblée disséminés. Les 2 localisations primitives les plus fréquentes sont l'appareil digestif (13 %) et les ganglions (13 %). Deux cas étaient initialement localisés exclusivement dans la rate, un seul cas atteignait le système nerveux central [7]. Dans la majorité des cas, la prolifération lymphomateuse intéresse la lignée B [7, 18, 22, 23, 31]. Les observations de lymphomes T associés à un déficit primitif de l'immunité humorale sont rares : 3 lymphomes T sans autre précision sont décrits dans l'étude de Frizzera et al. [18] associés à une maladie de Bruton et 2 déficits en IgA. Seule la série anglaise semble retrouver une prédominance de lymphome T [4].

L'association lymphadénopathie angio-immunoblastique (LAI) et déficit en IgA a été rapportée dans quelques cas [8]. Ces observations sont anciennes et il est difficile de conclure sur d'une part la réalité de la LAI ou sur un éventuel lymphome T et d'autre part le caractère primitif ou secondaire du déficit en IgA. D'une manière générale, les lymphoproliférations B sont différentes de celles de la population générale réalisant un spectre morphologique allant de l'hyperplasie lymphoïde polymorphe jusqu'aux proliférations lymphomateuses monomorphes [18] et un spectre immunologique allant de la polyclonalité et oligoclonalité jusqu'à la monoclonalité [32]. Dans le cas du DICV, les LNH, notamment de localisation intestinale, sont souvent précédés ou associés à une hyperplasie folliculaire lymphoïde polyclonale [20]. Une relation avec la maladie immunoproliférative de l'intestin grêle (IPSID) est également envisagée par certains auteurs [7].

Cunningham-Rundles et al. [22] ont étudié en détail les 10 cas de DICV compliqués de LNH suivis au Mount Sinai Medical Center et au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de New York (parmi 117 DICV suivis depuis 1973). Il s'agissait de 10 patients (1 homme et 9 femmes) ; l'âge moyen au moment du diagnostic de LNH était de 55 ans et le LNH survenait entre 2 et 15 ans après le diagnostic de DICV. Dans 7 cas, la présentation était extraganglionnaire. La classification histologique selon la WF fait apparaître : 9 diffus et 1 folliculaire ; 5 à grandes cellules, 4 mixtes et 1 à petites cellules. Dans 2 cas, une gammapathie monoclonale à IgM était présente dans le sang périphérique. Deux patients ont bénéficié d'une étude cytogénétique. Le premier présentait un lymphome folliculaire, il n'y avait pas de translocation (14;18) ; l'hyperexpression du gène bcl-2 n'a pas été étudiée. Le second (lymphome diffus à grandes cellules) avait une translocation (9;14).

Deux LNH associés à des DICV sont répertoriés dans la série de Sander et al. [14]. Le premier cas est celui d'un homme de 47 ans (DICV diagnostiqué 5 ans plus tôt) avec une masse épidurale qui se révèle être un lymphome diffus mixte. Il faut noter que cette observation avait précédemment été publiée en 1982 [33] comme étant un stade IV devant des anomalies de la biopsie hépatique qui se sont révélées secondairement être en relation avec une hépatite virale. Le patient est décédé 9 ans après le diagnostic de lymphome sans lésion maligne à l'autopsie. Le second cas est un homme de 38 ans avec un lymphome de type grandes cellules immunoblastiques. Dans cette observation, l'hybridation in situ a montré la présence de l'ARN d'EBV dans les cellules malignes. Berney et al. [34] ont récemment rapporté un lymphome folliculaire à grandes cellules compliquant un DICV avec mise en évidence au niveau des cellules ganglionnaires par PCR de l'ADN de l'EBV. De même, la biologie moléculaire a permis la mise en évidence de l'EBV avec anomalies clonales dans un lymphome malin immunoblastique à grandes cellules compliquant un DICV [35].

Si les LNH au cours des déficits de l'immunité cellulaire semblent présenter un pronostic péjoratif (fréquence des localisations extraganglionnaires ; LNH agressifs d'évolution explosive et de réponse médiocre à la chimiothérapie) [1], il semble plus difficile de conclure en ce qui concerne les déficits de l'immunité humorale au regard des données de la littérature [36]. Le bilan d'extension doit être réalisé dans les mêmes conditions que pour les sujets immunocompétents ; le stade est un facteur pronostique ; le pronostic est bon pour les stades I et II dans la série de Cunningham-Rundles et al. [22]. Il n'y a pas de traitement standard à proposer aux patients immunodéficients. Chaque cas doit être considéré individuellement. L'augmentation du risque infectieux ne doit pas faire renoncer à un traitement agressif [37]. Les taux de réponse à la chimiothérapie ou à la radiothérapie semblent en fait comparables aux autres cas [33]. La prise en charge de ces patients doit être rigoureuse pendant la période de chimiothérapie ; notamment en ce qui concerne le traitement substitutif dont la posologie doit être optimale, ajustée sur des contrôles réguliers du taux résiduel d'IgG. Une chimiothérapie agressive ne doit être proposée qu'aux LNH progressifs avec caractère monoclonal. Devant une prolifération lymphoïde ganglionnaire ou extraganglionnaire avec infiltrats lymphoïdes atypiques dont le caractère monoclonal est loin d'être certain, il faut savoir se donner du temps (watch and see). Un certain nombre d'enseignements peuvent être tirés de l'étude des lymphoproliférations B survenant après allogreffe. Ces lymphoproliférations B associées à l'EBV en situation d'immunosuppression semblent peu sensibles à la chimiothérapie et à la radiothérapie [7, 17]. Plusieurs équipes ont rapporté l'efficacité, essentiellement dans les proliférations poly- ou oligoclonales, de l'aciclovir à forte dose, de la diminution de l'immunosuppression postgreffe, d'Ac monoclonaux anti-cellules B, d'interféron-alpha avec Ig à hautes doses. À l'inverse, les lymphoproliférations B monoclonales après allogreffe sont généralement d'évolution fatale même si l'efficacité des cellules T CD3+ de donneur pour traiter les lymphoproliférations EBV+ monoclonales après allogreffe de moelle osseuse a été récemment rapportée. Le traitement de telles lymphoproliférations dans le cadre du DICV reste incertain. L'équipe de l'Université du Minnesota [17] a proposé un traitement associant interféron-alpha à faible dose et Ig à haute dose. Le mécanisme d'action est incertain (effet antiviral, modulation des réponses immunitaires de l'hôte, effet antiprolifératif sur les cellules B infectées par EBV) [7, 17].

La maladie de Hodgkin

Le registre international fait état de 43 cas de maladie de Hodgkin associée à des déficits immunitaires primitifs [7] dont 23 concernent les déficits prédominant sur l'immunité cellulaire. L'ataxie-télangiectasie est particulièrement concernée avec un âge de début précoce et une prédominance du sous-type déplétion lymphocytaire [18]. Dix-neuf cas concernent les déficits primitifs de l'immunité humorale. Huit cas d'association DICV-maladie de Hodgkin sont répertoriés dans le registre international [7]. On retrouve 9 autres observations dans la littérature [3, 37]. Fesus et al. [38] rapportent une maladie de Hodgkin (sous-type scléronodulaire) de présentation inhabituelle extralymphatique avec atteinte cutanée, médullaire et osseuse chez un patient de 34 ans atteint de DICV d'évolution fatale rapide malgré la chimiothérapie. Espanol et al. [13] rapportent une maladie de Hodgkin à l'âge de 18 ans chez une femme atteinte de DICV diagnostiqué à l'âge de 15 ans. Christopoulos et al. [37] ont plus récemment rapporté une maladie de Hodgkin avec envahissement médullaire chez un homme de 61 ans présentant un DICV depuis 17 ans. L'aspect histopathologique et l'étude immunophénotypique dans cette observation récente permettaient d'exclure le diagnostic de LNH. Nous avons rapporté, pour notre part, 2 cas de maladie de Hodgkin compliquant des déficits en IgA associés à des déficits en sous-classes d'IgG [3, 31]. Il est néanmoins difficile de conclure sur une augmentation du risque de maladie de Hodgkin au cours de ces déficits en l'absence d'étude épidémiologique.

Les tumeurs solides

Parmi les tumeurs solides, ce sont surtout les adénocarcinomes gastriques qui prédominent. La première étude consacrée à ce sujet est celle d'Hermans et Huizenga [39] qui rapporte 3 adénocarcinomes gastriques parmi 39 DICV (7,7 %). Dans une seconde publication datant de 1976 [10], 7 cancers sont rapportés chez 46 DICV dont 4 sont des cancers gastriques. D'autres études ont démontré une telle association (tableau V). Au registre international, 19 adénocarcinomes associés à un DICV sont répertoriés (16 % des cancers) [7]. Le déficit sélectif en IgA semble également prédisposer au cancer gastrique. Les adénocarcinomes gastriques sont certainement moins fréquents au cours de la maladie de Bruton que du DICV [40]. Lavilla et al. [40] en ont rapporté récemment une observation à l'âge de 23 ans au cours d'une maladie de Bruton diagnostiquée à l'âge de 2 ans avec gastrite chronique atrophique. On en retrouve également une observation chez un sujet de 25 ans atteint de maladie de Bruton dans la série de Kinlen et al. [12]. Ces cancers gastriques au cours du DICV ou de la maladie de Bruton ne semblent pas avoir un pronostic aussi péjoratif que chez le sujet immunocompétent, malgré l'extension locorégionale [12, 40].

Récemment, Van der Meer et al. [41] ont rapporté 3 patients atteints de maladie de Bruton compliquée d'adénocarcinome colorectal à des âges précoces (26 ans, 29 ans et 36 ans). Deux de ces patients sont décédés de ce cancer. S'agit-il d'une simple coïncidence ? Une publication japonaise précédente rapporte également l'observation d'un jeune homme de 22 ans présentant une maladie de Bruton compliquée d'adénocarcinomes colorectaux multiples [42]. Dans l'étude de Kinlen et al. [12], on retrouve également 2 cas de cancers coliques au cours de maladies de Bruton. Les 3 cas rapportés par Van der Meer et al. [41] sont issus d'une cohorte hollandaise de 52 maladies de Bruton (d'où une fréquence de 3/52 et une mortalité de 2/52). Si l'on compare à l'incidence et à la mortalité attendues pour ce type de cancer dans la population générale, cela fait un risque 30 fois supérieur pour l'incidence et 59 fois pour la mortalité [41]. On voit à l'heure actuelle la première génération de maladie de Bruton atteindre l'âge adulte, cela peut expliquer pourquoi une augmentation d'incidence des cancers colorectaux n'avait pas été notée jusqu'à présent. Une telle association avec le DICV ne semble pas évidente.

En ce qui concerne les autres types de tumeurs, certaines publications rapportent des cas isolés et il est donc difficile de tirer des conclusions (coïncidence, prédisposition ?). Il existe dans l'étude de Kinlen et al. [12] une augmentation significative du risque de cancer du col utérin au cours des hypogammaglobulinémies primitives (tumeurs viro-induites, rôle des papillomavirus ?).

Distinction entre cancer secondaire au déficit immunitaire et déficit immunitaire secondaireau cancer

Il faut souligner que les hémopathies malignes sont elles-mêmes inductrices de déficits immunitaires cellulaires ou humoraux. Il faut donc bien distinguer la situation déficit immunitaire induisant un cancer et cancer induisant un déficit immunitaire secondaire [11, 23] qui le plus souvent est réversible après rémission de l'hémopathie mais qui peut être très long à se corriger (jusqu'à 2 ans) [1]. La distinction dans ce cas entre déficits immunitaires primitif et secondaire peut être difficile et nécessiter une longue période d'observation.

La distinction entre déficits primitif et secondaire est également difficile lorsque l'hypogammaglobulinémie accompagne une leucémie à grands lymphocytes granuleux (avec hyperlymphocytose CD8+) [43]. Il est en effet concevable que l'activité T suppressive au cours des hémopathies à cellules T CD8+ induise un déficit lymphocytaire B secondaire pouvant tout à fait mimer un DICV lorsque l'hypogammaglobulinémie précède l'affection maligne. Le même problème peut se poser avec les hémopathies lymphoïdes T induites par l'HTLV-1.

Physiopathologie des cancers au cours des déficits immunitaires

Le fait que les lymphomes sont surtout présents au cours du DICV et beaucoup plus rares dans la maladie de Bruton va contre une simple carence en Ig dans la genèse de ces affections malignes [1]. La conséquence de l'immunodépression pourrait être la libération de virus ubiquitaires à potentiel oncogénique qui échapperaient au contrôle immunologique. Si ce schéma est séduisant, la séquence déficit immunitaire-infection virale-tumeur viro-induite reste toutefois rare [30]. Ces mécanismes ont particulièrement bien été étudiés avec l'EBV au cours des lymphomes survenant en situation d'immunosuppression acquise [32, 44] ou d'après les modèles de souris ayant un déficit immunitaire combiné sévère (souris « SCID »). Toutefois, même au cours de ce dernier déficit, le modèle EBV ne rend pas compte de tous les cas de lymphome décrits dans cette situation. Néanmoins, il demeure acquis que l'EBV est un cofacteur important dans le développement des lymphoproliférations survenant au cours des déficits immunitaires primitifs ou acquis. Le génome d'EBV a été mis en évidence dans les proliférations lymphoïdes malignes des sujets immunodéficients même si cette mise en évidence est grandement dépendante de la technique utilisée pour la détection d'EBV [14]. Le syndrome de Purtilo représente un modèle privilégié d'oncogenèse et de relation déficit immunitaire-virus-lymphomes [1].

Une diminution de l'expression du récepteur de l'IL-2 à l'origine d'un déficit de la fonction des cellules LAK a été mise en évidence au cours du DICV et pourrait donc constituer un facteur prédisposant pour la survenue de cancers chez ces patients [45]. D'autres hypothèses ont encore été formulées comme une susceptibilité chromosomique intrinsèque à certains agents mutagènes au cours du DICV de manière assez comparable à ce que l'on observe au cours de l'ataxie-télangiectasie [46]. Les anomalies de l'immunité cellulaire mises en évidence au cours du DICV pourraient jouer un rôle prépondérant dans la survenue des cancers.

La fréquence des adénocarcinomes gastriques s'explique probablement par l'association à une achlorhydrie gastrique, qu'elle s'intègre ou non dans le cadre d'une véritable maladie de Biermer [12, 47]. Classiquement, on considère que le risque d'adénocarcinome gastrique est multiplié par 10 chez les patients présentant une maladie de Biermer associée à une achlorhydrie gastrique. Or, dans l'étude de Kinlen et al. [12], le risque est multiplié par 50. D'autres facteurs interviennent donc (début plus précoce de l'achlorhydrie ? colonisation bactérienne gastrique ? rôle de certains métabolites présents dans le liquide gastrique ?). Parmi les 4 cancers gastriques associés à un DICV de Hermans et al. [10], un seul présentait une maladie de Biermer avec achlorhydrie, la recherche d'une gastrite atrophique dans les autres cas était négative. D'autres publications font état de cancers gastriques compliquant des DICV sans qu'il y ait une gastrite atrophique associée. Le taux de nitrites dans le liquide gastrique semble plus élevé chez les patients hypogammaglobulinémiques. Webster [48] a évoqué le rôle des antibiotiques (cyclines ?) ou de la déglutition de sécrétions bronchiques contenant Haemophilus influenzae à l'origine de cette hyperproduction de nitrites.

Certains auteurs [49] lient la fréquence de ce cancer non pas à l'achlorhydrie elle-même mais au type d'atrophie gastrique. La sécrétion de gastrine serait normale dans les gastrites des DICV et l'atrophie prédominerait au niveau de l'antre [49]. Si la gastrite atrophique joue un rôle fondamental dans la pathogénie des cancers gastriques associés à ces déficits, on devrait donc retrouver une plus grande fréquence de cancers localisés dans la partie distale de l'estomac [49]. Aucune étude n'a cherché, à notre connaissance, à corréler la topographie du cancer gastrique (antre ?) à l'existence ou non d'un déficit de l'immunité humorale. L'atteinte antrale explique pourquoi ces sujets ont généralement des taux sériques de gastrine normaux, ce qui contraste avec la classique maladie de Biermer où l'antre est épargnée et la gastrinémie élevée [48]. Cette atrophie de la muqueuse gastrique se traduit également au niveau sérique par une faible réponse de la sécrétion de gastrine après stimulation par la bombésine chez les patients atteints de DICV comme l'ont démontré den Hartog et al. [50]. Ces auteurs proposent même que ce test soit utilisé parmi les patients atteints de DICV pour déterminer ceux qui sont à risque de développer un adénocarcinome gastrique [51].

L'étiologie de cette gastrite chronique n'est pas certaine, le rôle de Helicobacter pylori a été évoqué [48]. Cette bactérie est en effet le principal agent étiologique des gastrites superficielles diffuses chroniques (type B). Ces lésions de gastrites superficielles peuvent évoluer après plusieurs années vers une gastrite atrophique, la prévalence de l'infection à H. pylori déclinant lorsque s'installe l'atrophie. Le rôle éventuel de H. pylori dans les anomalies gastriques des déficits de l'immunité humorale est toutefois mis en doute par certaines équipes [50]. On peut néanmoins se poser la question du rôle de l'infection chronique par H. pylori dans le développement de ces cancers gastriques chez ces patients immunodéficients [40]. Les travaux actuels démontrent une association chez le sujet immunocompétent entre H. pylori et, d'une part, des cancers gastriques et d'autre part, des lymphomes B gastriques de type Malt. Toutefois, aucune publication n'a fait état au cours des déficits primitifs de l'immunité humorale de ce type de lymphomes du Malt gastriques.

L'augmentation de fréquence des adénocarcinomes colorectaux au cours de la maladie de Bruton pourrait s'expliquer de différentes manières : rôle d'agents pathogènes aboutissant à une inflammation chronique puis à une dysplasie ? rôle des antibiotiques qui modifient la flore intestinale ? prédisposition génétique associée avec une polyadénomatose [41] ?

On voit donc que de multiples facteurs peuvent intervenir en accord avec la conception du modèle multifactoriel de la transformation néoplasique.

CONCLUSION

Un certain nombre de conséquences pratiques doivent être tirées de cet inventaire des différentes complications néoplasiques des déficits primitifs de l'immunité humorale. Tout d'abord, il paraît raisonnable de proposer un dépistage des cancers gastriques par fibroscopie digestive haute régulière. Cette attitude est préconisée par de nombreuses équipes [40, 47, 50], mais elle ne se fonde pas sur des études prospectives validées. Un dépistage du cancer du col pourrait également être proposé dans cette population selon les mêmes principes que pour l'infection à VIH.

Une surveillance étroite des hyperplasies nodulaires intestinales et des diverses lymphoproliférations considérées comme non malignes paraît être raisonnable chez ces sujets immunodéficients [26, 27].

Le traitement de ces déficits ne peut être que substitutif et repose à l'heure actuelle sur l'utilisation d'Ig humaines normales administrées par voie intraveineuse. Ce traitement a avant tout pour objectif de prévenir les complications infectieuses de ces déficits. Ce traitement peut-il diminuer le risque spontané de complications néoplasiques chez ces patients ? Si certains auteurs le pensent [13], rien ne permet de conclure sur ce plan-là dans l'état actuel des connaissances.

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